Modafiniili

Modafiniili

Modafiniili (Provigil) kehitettiin ensimmäisen kerran 1990-luvun alussa, ja se hyväksyttiin käytettäväksi Yhdysvalloissa vuonna 1998. Siitä lähtien siitä on tullut eniten määrätty lääke liiallisen päiväväsymyksen hoitoon. Armodafiniili (Nuvigil) on modafiniilin pidemmän puoliintumisajan omaava enantiomeeri. Yksi syy modafiniilin menestykseen on se, että sillä ei ole kielteisiä sivuvaikutuksia, jotka ovat yleisiä muille liiallisen uneliaisuuden hoitoon käytettäville lääkkeille. Toisin kuin amfetamiinit, modafiniili ei esimerkiksi aiheuta sympatomimeettisiä vaikutuksia, ei aiheuta unen palautumista ja sen väärinkäytettävyys on vähäistä. Vaikka modafiniilin on osoitettu voivan vaikuttaa mielialaan ihmisillä, sillä ei näytä olevan riippuvuuspotentiaalia naiiveilla henkilöillä. Eläinmalleilla tehtyjen tutkimusten perusteella on esitetty, että modafiniilillä voisi mahdollisesti olla vahvistavia vaikutuksia kokaiinia kokeneisiin henkilöihin. Modafiniilin vahvistavat ja erottelevat ärsykevaikutukset vaativat kuitenkin hyvin suuria annoksia (jopa 256 mg kg-1 vatsansisäisesti rotilla), ja modafiniili oli yli 200 kertaa tehottomampi kuin d-amfetamiini.

Modafiniilista on siis tullut ensilinjan herätystä edistävä lääkitys ja hyödyllinen terapeuttinen vaihtoehto psykostimulanttilääkkeille liiallisessa päiväväsymyksessä. Useissa narkolepsian hoitoon tehdyissä tutkimuksissa modafiniili vähensi päiväaikaista uneliaisuutta vaikuttamatta yöaikaiseen uneliaisuuteen, ja kun sitä testattiin vuorotyön unihäiriön hoidossa, se lisäsi unen viipymisaikaa yövuorojen aikana. Modafiniili on myös hyvin siedetty potilailla, jotka kärsivät uneliaisuudesta muiden tilojen tai sairauksien vuoksi. Selviä haittavaikutuksia ei ole havaittu modafiniilin tavanomaisessa käyttö- ja määräämisalueessa (200 mg vuorokaudessa), minkä vuoksi useat kirjoittajat ovat ehdottaneet potilaiden vaihtamista modafiniiliin psykostimulanteista, kuten metyylifenidaatista, psykostimulantteihin.

On osoitettu, että modafiniili pidensi valveillaoloa useilla eläinlajeilla ilmeisesti ilman siihen liittyvää käyttäytymiseen liittyvää kiihtymystä, eikä sen heräämisvaikutusta seurannut ilmeistä unen palautumista kissoilla. Ihmisillä modafiniili on tehokas ja hyvin siedetty, eikä 40 viikon hoidon aikana ole näyttöä toleranssin kehittymisestä. Modafiniilin on kuitenkin osoitettu lisäävän suorituskykyä ja vireystilaa samalle tasolle kuin kofeiini univajeen aikana, mikä johtaa siihen johtopäätökseen, että modafiniili ei näytä tarjoavan etuja kofeiiniin verrattuna (joka on helpommin saatavilla ja edullisempi) suorituskyvyn ja vireystilan parantamisessa univajeen aikana muuten normaaleilla, terveillä aikuisilla. Lisäksi on näyttöä siitä, että modafiniilihoidon jälkeen on tapahtunut parannuksia toimeenpanotoiminnan eri osa-alueilla. Nämä havainnot voivat liittyä joko lääkkeen erityisiin prokognitiivisiin vaikutuksiin tai olla toissijaisia valppauden paranemiseen.

Modafiniilin heräämistä edistävä vaikutusmekanismi on edelleen epäselvä huolimatta lukuisista raporteista sen neurofarmakologisesta vaikutuksesta aivoissa. Modafiniilin välittämän heräämisen edistämisen raportoitiin aluksi olevan seurausta keskushermoston α1-adrenoseptorin stimulaatiosta, mutta myöhemmät tutkimukset yhdistivät sen stimuloivan vaikutuksen unen ja valveen fysiologiseen säätelyyn osallistuvien hypotalamus-kortikaalisten ratojen selektiiviseen aktivointiin. Modafiniili ei ole suora tai epäsuora dopamiinireseptoriagonisti. Varhaisissa raporteissa korostettiin sen vähäistä affiniteettia dopamiinin takaisinottokohteisiin ja vuorovaikutusten puuttumista dopamiinijärjestelmän kanssa. Esimerkiksi osoitettiin, että dopamiini D1/D2-antagonisti haloperidoli ei estänyt modafiniilin herättävää vaikutusta, kun taas se vähensi johdonmukaisesti amfetamiinin aiheuttamaa heräämisen lisääntymistä. Koska α1- ja β-adrenergisten reseptorien antagonistit estivät modafiniilin aiheuttaman kiihottumisen ja koska modafiniili vaikutti locus coeruleuksen noradrenergisten neuronien laukeamiseen, on ehdotettu, että modafiniilin kiihottumisvaikutukset voisivat liittyä lisääntyneeseen noradrenergiseen neurotransmissioon, mahdollisesti sitoutumalla noradrenaliinin transporteriin. On tärkeää, että vaikka amfetamiini ja metyylifenidaatti aktivoivat neuroneja pääasiassa aivokuorella ja striatumissa, modafiniilin aiheuttama herääminen liittyy pääasiassa c-fos-immunoreaktiivisuuteen hypotalamuksen etuosassa, mikä vahvistaa, että modafiniili todennäköisesti saa aikaan heräämisen mekanismeilla, jotka eroavat amfetamiinin ja metyylifenidaatin mekanismeista. Toisessa tutkimuksessa, johon sisältyi c-fos-merkintä modafiniilillä käsitellyillä rotilla, korostui Fos-aktivaatio tuberomammillaarisessa ytimessä ja perifornikaalisen alueen hypokretiini-/oreksiini-neuroneissa (ja vähäisemmässä määrin amygdalan keskeisessä ytimessä, striatumissa ja cingulaarisessa aivokuoressa). Tämä havainto viittaa siihen, että modafiniili saattaa vaikuttaa stimuloivasti aktivoimalla näitä kahta aluetta, jotka osallistuvat normaalin heräämisen edistämiseen. Vaikuttaa kuitenkin vaikealta puolustaa hypoteesia, jonka mukaan modafiniili edistää tehokkaasti valveillaoloa pelkästään hypokretiini-/oreksiinijärjestelmän aktivoinnin kautta, koska narkolepsiapotilailla aivo-selkäydinnesteen (CSF) hypokretiini-1:n ja hypokretiinineuronien määrä vähenee jyrkästi. Merkittävin havainto modafiniilin vaikutusmekanismista saatiin DAT:n knockout-hiirillä. Viime aikoina on todellakin raportoitu, että sekä amfetamiinin kaltaiset yhdisteet että modafiniili tarvitsevat DAT:ää heräämistä edistävien vaikutustensa aikaansaamiseksi. Tämä ratkaiseva havainto herättää kriittisiä kysymyksiä siitä, ettei modafiniilin ja dopamiinijärjestelmän välillä ole vuorovaikutuksia, kuten pitkään on väitetty, ja se viittaa siihen, että modafiniili ei ehkä aiheuta heräämistä mekanismeilla, jotka eroavat merkittävästi amfetamiinin mekanismeista.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että modafiniili on yhä suositumpi heräämistä edistävä lääkitys, jota käytetään narkolepsian hoidossa turvallisuusprofiilinsa vuoksi ja sen vuoksi, ettei ilmeisiä haittavaikutuksia ole raportoitu. Modafiniilin tärkein etu amfetamiinin kaltaisiin stimulantteihin verrattuna on se, että yhdisteellä ei ole riippuvuuspotentiaalia, vaikka yhä useammat todisteet osoittavat, että sen vaikutusmekanismiin aivoissa saattaa liittyä enemmän vuorovaikutusta jonkin dopaminergisen järjestelmän komponentin kanssa kuin viime vuosikymmenen ajan on luultu.