Mikä tekee suun kandidiaasista toistuvan infektion? A Clinical View

Abstract

Kliininen suun Candida-infektio (kandidiaasi) on yksi yleisimmistä suun limakalvoinfektioista, ja sen hoito on yleensä turhauttavaa joko hoidon epäonnistumisen tai uusiutumisen vuoksi. Historiallisesti suun kandidiaasi on leimattu sairaiden sairaudeksi. Suun kandidiaasin epäonnistunut hoito voi johtua joko virheellisestä diagnoosista, taustalla olevien altistavien tekijöiden tunnistamatta jättämisestä (tai korjaamatta jättämisestä) tai epätarkasta sienilääkkeiden määräämisestä. Jos suun kandidiaasia ei hoideta asianmukaisesti, se johtaa sienisolun pysyvyyteen suuontelossa ja siten infektion uusiutumiseen. Suun terveydenhuollon tarjoajan on oltava tietoinen näistä sudenkuopista, jotta suun kandidiaasia voidaan hoitaa onnistuneesti.

1. Johdanto

Oraalinen kandidaalikolonisaatio ja kandidiaasi ovat viime aikoina saaneet lisääntynyttä huomiota sekä terveydenhuollon tarjoajilta että tutkijoilta, erityisesti ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektion ilmaantumisen ja laajakirjoisten antibioottien ja immunosuppressiivisen hoidon laajamittaisen käytön jälkeen . Candida-sukuun kuuluu yli 150 lajia, jotka leviävät laajalti ympäristössä. Tieto siitä, että suurin osa lajeista ei voi elää ihmisen ruumiinlämmössä, selittää sen, miksi suuontelon kolonisoi vain rajallinen määrä Candida-lajeja.

Candida-lajit ovat osa suun vaaratonta kommenssiflooraa noin 2-70 prosentilla väestöstä, mutta ne aiheuttavat infektioita, jos isännän immuuniesteet rikkoutuvat joko paikallisella tai systeemisellä tasolla . Candida albicans on laji, joka on suurimmaksi osaksi vastuussa suun kandidiaasista, joka on ihmisen yleisin sieni-infektio erityisesti lapsilla ja vanhuksilla. Ei ole harvinaista, että suun kandidiini-infektio uusiutuu jonkin ajan kuluttua sienilääkehoidon aloittamisesta, mikä aiheuttaa turhautumista ja pettymystä sekä lääkärille että potilaalle. Eräässä tutkimuksessa arvioitiin, että noin 20 prosentilla suun kandidiaasia sairastavista potilaista infektio uusiutuu, ja noin 30 prosentissa uusintatapauksista toinen isolaatti oli eri kuin ensimmäisen infektiokohtauksen aiheuttanut isolaatti. Tämä herättää kysymyksen siitä, onko ”uusiutuminen” toinen infektio vai johtuuko se ”pysyvistä” Candida-soluista.

Jos pinnallista suun kandidainfektiota ei hoidettu hyvin vaikeassa immunosuppressiossa, potilas voi altistua infektion leviämiselle ruokatorveen tai mahdollisesti tappavalle systeemiselle kandidemialle . Siksi on tärkeää, että suun kandidainfektio diagnosoidaan tarkasti ja hoidetaan asianmukaisesti, jotta vältetään sen uusiutuminen tai systeeminen leviäminen. Tässä artikkelissa käsitellään erilaisia syitä, jotka helpottavat suun kandidiaasin uusiutumista tai hoidon epäonnistumista.

2. Suun Candida-”kuljetus” vs. ”infektio”

Minkä tahansa Candida-lajin pelkkää eristämistä tutkittavan suuontelosta ilman infektion kliinisiä merkkejä ja oireita kuvataan ”Candida-kuljetukseksi”. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että rajallinen määrä Candida-lajeja pystyi kolonisoimaan ihmisen suun (ja muut kehon pinnat, kuten ihon, emättimen ja ruoansulatuskanavan limakalvon). Yleisesti eristettyjä lajeja ovat Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis ja C. krusei sekä vähemmässä määrin C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis ja C. lipolytica . Vain kolme ensimmäistä eristetään yleisesti suun kliinisistä infektioista. Candida albicans on laji, jota tavataan eniten terveyskohteissa ja infektioissa. Candida-suku on erittäin heterogeeninen ryhmä hiivan kaltaisia sieniä, jotka eroavat huomattavasti toisistaan biokemialliselta, morfologiselta ja geneettiseltä koostumukseltaan. Tämä selittää erot niiden kyvyssä saada aikaan infektio . On kuitenkin edelleen epäselvää, miksi vain joistakin yksilöistä tulee ”kantajia” ja miksi niiden pesäkkeiden määrä vaihtelee suuresti huolimatta siitä, että Candida-lajit ovat luonnossa kaikkialle levinneet. Samoin sitä, mikä määrää sen, että tietyt lajit kolonisoivat suuontelon ensisijaisesti, ei ole vielä tarkasti määritetty.

Kandidaalien tarttuminen suun limakalvoon on jo pitkään tunnustettu olennaiseksi vaiheeksi kolonisaatio- ja infektioprosessissa. Tämä adheesioprosessi on monimutkainen ja monitekijäinen. Se, että sekä Candida että epiteelisolujen pinta ovat negatiivisesti varautuneita, tarkoittaa, että niiden adheesiota hidastavat repulsiiviset voimat. On kuitenkin muitakin vetovoimia, kuten Lifshitz-van der Waalsin voimat, hydrofobiset vuorovaikutukset ja Brownin liikkeen voimat. Näiden epäspesifisten voimien summa ratkaisee, syntyykö sieni- ja epiteelisolujen välille alkuperäinen epäspesifinen adheesio. Kun torjuntavoimat on voitettu, sienisolujen tarttuminen epiteelisoluihin tapahtuu sienisolujen pinnalla olevien spesifisten ”adheesioiden” ja epiteelisolujen pinnalla olevien ”ligandien” välillä. Candida-solujen tarttumiskyky on kuitenkin yleensä konsentraatio- ja laji-/kanta-riippuvainen. Lisäksi jotkin ympäristötekijät, kuten sylki ja vuorovaikutus muun mikrobiflooran kanssa, voivat vaikuttaa tähän adheesioon . Näiden tekijöiden vaihtelu yksilöiden välillä voi osittain määrittää, kenestä tulee Candida-kantaja. Kun Candida on kiinnittynyt suun limakalvoille, kolonisaatio ja kasvu ovat välttämättömiä, jotta organismi pysyy pinnalla. Tämän jälkeen kliininen infektio ilmenee, kun immuunijärjestelmän eheys rikkoutuu joko paikallisella tai systeemisellä tasolla, mikä muodostaa riskitekijöitä (altistavia tekijöitä) suun kandidiaasille. Vaikka C. albicans on suurimman osan suun kandidiaasista aiheuttava organismi, C. krusei voi aiheuttaa infektion vakavasti immuunipuutteisilla potilailla ja C. glabrata sädehoitoa saavilla potilailla. Uusia lajeja, kuten C. dubliniensis ja C. inconspicua, on havaittu HIV-infektoituneilla potilailla.

Kliinisessä käytännössä kaksi testiä on olennaisia suun kandidiaasin diagnosoimiseksi. Vauriosta saatu suun pyyhkäisynäyte viljellään yleensä selektiivisellä väliaineella, esimerkiksi Sabouraud’s agarilla, ja sitä inkuboidaan aerobisesti noin 48 tuntia. Tähän yhdistetään suun preparaattitutkimus ja suora mikroskopointi pikavärjäyksen jälkeen. Candida-lajit värjäytyvät huonosti hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksellä; siksi käytetään värjäystä periodihappo-Schiffin (PAS), Gridleyn värjäyksellä tai Gomori-metenamiinihopean (GMS) värjäyksellä . Kliinisesti on yleisesti hyväksytty, että suun kandidiaasiin viittaavien kliinisten oireiden ja positiivisten pyyhkäisy- ja preparaattitutkimustulosten yhdistelmä vahvistaa kliinisen kandidainfektion.

3. Suun kandidiaasin uusiutumiseen tai uusiutumiseen liittyvät tekijät

3.1. Suun kandidiaasin uusiutumiseen tai uusiutumiseen liittyvät tekijät

3.1. Suun kandidiaasin uusiutuminen. Epäonnistuminen altistavan tekijän (tekijöiden) tunnistamisessa

Vaikutuksettoman kommenssiaalisen Candidan siirtyminen patogeeniseksi organismiksi voi liittyä organismin virulenssiominaisuuksiin, kuten C. albicansissa ilmeneviin ominaisuuksiin . On kuitenkin yleisesti hyväksytty, että isäntätekijöillä (taulukko 1) on suurempi kriittinen merkitys tautitilan kehittymisessä. Historiallisesti tämän huomasi antiikin kreikkalainen lääkäri Hippokrate (460-370 eKr.), joka kuvasi suun kandidiaasin ”sairaiden sairaudeksi”.”

Eräässä tutkimuksessa on osoitettu, että noin 30 % lääkäreistä myönsi määräävänsä hoitohenkilökunnan pyynnöstä nystatiinia imeväisikäisten suun kandidoosiin tutkimatta potilaan suuonteloa tai tunnistamatta riskitekijöitä . Edellyttäen, että alkuperäinen kliininen diagnoosi oli oikea, riskitekijöiden huomiotta jättäminen voi johtaa infektion uusiutumiseen. Tältä osin Gibson ym. raportoivat 10 potilasta, jotka kärsivät uusiutuvasta tai toistuvasta suun kandidiaasista ja joilla diabetes mellitusta ei ollut diagnosoitu.

Krooninen hyperplastinen kandidiaasi esiintyy tyypillisesti homogeenisena tai pilkullisena valkoisena leesiona, joka on tavallisesti poskiontelon limakalvolla tai kielen sivureunalla. Sillä on vahva yhteys tupakointiin muiden tunnettujen riskitekijöiden lisäksi. Täydellinen paraneminen näyttää riippuvan tupakoinnin lopettamisesta muiden hoitotoimenpiteiden lisäksi.

Joillakin potilailla voi olla samanaikaisesti useampi kuin yksi altistava tekijä. Siksi suukandidiaasiaa sairastavan potilaan harjoittelussa on otettava huomioon altistavien tekijöiden kokonaisuus. Yleinen hoitovirhe on, että kun altistava tekijä on tunnistettu, hoitava hammaslääkäri ei ehkä seuraa muita tekijöitä, mikä voi johtaa epätyydyttävään hoitoon ja infektion pysyvyyteen. Joitakin altistavia tekijöitä ei kuitenkaan vieläkään pystytä hallitsemaan, esimerkiksi HIV-infektiota, pahanlaatuisia kasvaimia ja immunosuppressiivisten aineiden jatkuvaa käyttöä, kuten elinsiirron saaneilla tai autoimmuunisairauksista kärsivillä potilailla. Suun kandidiaasin hoito näissä tilanteissa edellyttää systeemisten sienilääkkeiden (flukonatsoli tai klotrimatsoli) käyttöä, jota seuraa profylaktinen sienilääkehoito .

3.2. Väärä diagnoosi

Oraalinen kandidiaasi saattaa jäädä huomaamatta. Atrofinen punoittava kieli, johon liittyy kipua ja polttavaa tunnetta (atrofinen glossitis), voi olla hematiini- tai ravitsemuksellisen puutteen, kuten B12-vitamiinin, foolihapon tai raudan puutteen ilmenemismuoto , ja sitä voidaan joskus hoitaa sellaisenaan. Näillä oireilla on myös suuri todennäköisyys olla kandidan aiheuttama vaurio (eli akuutti punoittava kandidiaasi) . Tällöin täydellistä paranemista ei odoteta ilman sienilääkehoidon aloittamista puutostilan hoidon lisäksi.

Toisaalta joitakin suun leesioita, jotka on virheellisesti diagnosoitu suun kandidiaasiksi, ei onnistuta hoitamaan sienilääkkeillä. Kiat-Amnuay ja Bouquot raportoivat tapauksesta, jossa rintaruokitulla imeväisikäisellä oli suun kitkakeratoosi (imetyskeratoosi), joka diagnosoitiin virheellisesti sammasrokoksi ja joka näin ollen ei reagoinut toistuvaan sienilääkehoitoon. Kirjoittajien kokemuksen mukaan jotkut hammaslääkärit määräävät suun kautta otettavia sienilääkkeitä muiden kuin kandidaasivaurioiden, kuten maantieteellisen kielen tai toistuvan aftoottisen stomatiitin, hoitoon.

3.3. Sienilääkkeet. Candida-solujen epätäydellinen hävittäminen

Syyllisen Candidan täydellinen hävittäminen paitsi leesiosta myös infektioreservaariosta on olennainen osa hoitoa. Esimerkiksi Candida-assosioituneessa angulaarisessa cheilitiksessä taudinaiheuttajien lähde on yleisesti suun sisäpuoli . Siten sienen hävittäminen kliinisestä leesiosta käyttämällä paikallisia sienilääkkeitä vain suun kulmiin on riittämätöntä hoitoa.

On osoitettu, että Candidaan liittyvässä hammasproteesien stomatiitissa proteesin sovituspinta muodostaa infektioreservoarin, jossa hiivasolut ovat jääneet kiinni proteesipohjan tai proteesin sidosmateriaalien epätasaisuuksiin . Siksi hiivan poistaminen tulehtuneelta suulakihalkion limakalvolta desinfioimatta proteesia johtaa infektion uusiutumiseen. Tältä osin olisi otettava huomioon ruokavalio ja muut hammasproteesiin liittyvät tekijät, kuten hyvä hammasproteesihygienia ja pidättäytyminen hammasproteesien päivä- ja yökäytöstä . Jos potilasta ei valisteta hammasproteesien hygieniasta ja käyttämisestä ja jos hammasproteesien asianmukaista istuvuutta ei ylläpidetä, stomatiitti uusiutuu, kun sienilääkehoito lopetetaan.

3.4. Riittämätön potilasohjaus sienilääkehoidosta

Nystatiini ja amfoterisiini B, polyeenisienilääkkeet, jotka kehitettiin ensimmäisen kerran 1950-luvun lopulla, ovat edelleen suun kandidiaasin hoidon peruspilareita. Niitä esitetään erilaisina valmisteina, kuten pastilleina, pastilleina, suspensioina, trokeina, peräpuikkoina ja päällystettyinä tabletteina. Lääkkeen käyttöä koskevan potilasohjeistuksen puute voi johtaa suboptimaalisiin tuloksiin. Esimerkiksi nystatiini ja amfoterisiini B eivät imeydy ruoansulatuskanavasta, jos ne otetaan suun kautta, mutta ne vaikuttavat paikallisesti. Tablettien tai pastillien nieleminen sen sijaan, että niitä imeskeltäisiin tai liuotettaisiin suussa, on tehotonta suun kandidiaasin hoidossa.

Topikaalisia sienilääkkeitä on käytettävä säännöllisesti ja pitkään, jotta varmistetaan sienen täydellinen häviäminen ja taudin paraneminen. On yleisesti kliinisesti hyväksytty sääntö, että potilaan on käytettävä nystatiinia tai paikallisesti käytettävää amfoterisiini B:tä kaksinkertainen aika, joka tarvitaan infektion kliinisten oireiden häviämiseen. Nystatiinin ja amfoterisiini B:n makuintoleranssin ja suhteellisen pitkän hoitojakson vuoksi potilaan sitoutuminen paikallisiin sienilääkkeisiin voi vaarantua. Jos potilasta ei ohjeisteta hoidon kestosta, se voi johtaa hoidon ennenaikaiseen lopettamiseen ja infektion uusiutumiseen.

3.5. Hoito on lopetettava ennenaikaisesti. Candida-biokalvo

Candida esiintyy suuontelossa kahdessa eri muodossa, kelluvina planktonisoluina (blastoporeina, blastokonidioina) ja/tai järjestäytyneenä biofilminä. Biofilmi määritellään rakenteelliseksi mikrobiyhteisöksi, joka on kiinnittynyt pintaan ja jota ympäröi itse tuotettu solunulkoinen matriisi . Biofilmit kiinnittyvät elävään kudokseen, kuten limakalvopintoihin, tai abioottisiin pintoihin, kuten implantoituihin lääkinnällisiin laitteisiin, verisuonensisäisiin katetreihin ja suuproteeseihin. Yleisesti ottaen C. albicansin abioottisten pintojen biofilmit liittyvät lisääntyneeseen lääkeresistenssiin verrattuna planktonisiin soluihin . Kliinisesti käytettyjen sienilääkkeiden, kuten amfoterisiini B:n ja flukonatsolin, alhaisempi myrkyllisyys biofilmisoluille johtuu lääkkeiden adsorptiosta solunulkoiseen matriisiin ja ”persister”-solujen muodostumisesta. Kaksi solunulkoisen matriisin komponenttia, nimittäin β-glukaani ja solunulkoinen DNA, edistävät biofilmin resistenssiä useille sienilääkkeille . Ruokailutottumukset voivat vaikuttaa biofilmien sienien vastustuskykyyn sienilääkkeille, sillä sokereille altistuneilla akryylipinnoilla olevilla biofilmeillä todettiin korkeampi Candida-määrä, fosfolipaasiaktiivisuus ja lisääntynyt solunulkoisen matriisin ulkopuolisen aineen tuotanto (metabolinen aktiivisuus) . In vivo ja ex vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että planktoniset Candida-solut ovat eri tavoin herkkiä sienilääkkeille kuin biofilmissä olevat solut. Vaikka C. albicans on yleensä herkkä kaikille yleisesti käytetyille sienilääkkeille in vitro -testeissä, sen biofilmimuoto on erittäin vastustuskykyinen useimmille sienilääkkeille.

Suosituksena on, että atsolilääkkeitä tulisi välttää potilailla, jotka kärsivät toistuvista suun kautta tulevista hiivasieni-infektioista, koska riskinä on vastustuskykyisten kantojen valikoituminen ja rikastuminen biofilmissä. Päinvastoin, lipidimuotoisilla amfoterisiineillä ja ekinokandiineilla on ainutlaatuista aktiivisuutta kypsiä biofilmejä vastaan .

Orofaryngeaalisen kandidiaasin biofilmi on monimutkaisempi kuin biofilmit abioottisilla pinnoilla. Ensin mainitun solunulkoinen matriisikerros sisältää bakteeriflooraa ja isännän komponentteja, kuten neutrofiilejä ja keratiinia irtoavista epiteelisoluista. Lisäksi solunulkoista matriisikerrosta on runsaasti soluissa biofilmin tyvipäässä lähellä limakalvokudosta ja soluissa, jotka tunkeutuvat limakalvon alapuoliseen osastoon; siksi pitkäaikainen sienilääkehoito on välttämätöntä.

3.6. Candida-resistenssi sienilääkkeille

Ei-albicans-lajien, erityisesti C. glabrata- ja C. parapsilosis -lajien, aiheuttamien kandidataasien viimeaikainen lisääntyminen johtuu pääasiassa resistenssin kehittymisestä sienilääkkeiden laajamittaisen käytön seurauksena ennaltaehkäisyssä ja hoidossa . Tällaista hankittua resistenssiä on raportoitu C. albicans -kannoissa, jotka ovat aiheuttaneet suun infektioita HIV-positiivisilla potilailla, joille on annettu toistuvaa atsolihoitoa. Jotkin sienet, kuten C. Krusei ja C. glabrata, ovat kuitenkin geneettisesti resistenttejä flukonatsolille , joten nykyaikaisempia atsoleja, kuten itrakonatsolia, käytetään nykyään näiden lajien infektioissa. Echinocandin-luokan sienilääkkeet ovat viime aikoina nousseet esiin vaihtoehtona polyeneille ja atsoleille . Siksi aiheuttavan Candida-lajin tarkka tunnistaminen viljelyllä ja herkkyystesteillä on tärkeää sienilääkehoidon asianmukaisen valinnan kannalta.

4. Johtopäätökset

Suositun hoidon onnistuminen edellyttää perusteellisen anamneesin hankkimista ja asianmukaisen harjoittelun suorittamista suun kandidiaasitapauksissa. Hoitavan hammaslääkärin tulisi olla perehtynyt sienilääkkeiden toimintaan ja käyttöaiheisiin sekä annoksiin. Tiettyjä altistavia tekijöitä on vaikeampi, ellei mahdotonta, poistaa, mikä edellyttää profylaktista sienilääkehoitoa. Lisäksi potilaan valistaminen sienilääkehoidon käytöstä on myös olennaista.

Tiedonanto

Azmi M. G. Darwazeh on professori Jordanian tiedeyliopiston & teknologiayliopiston & hammaslääketieteellisen tiedekunnan suulääketieteen & kirurgian osastolla. Tamer A. Darwazeh on leukakirurgi.

Interressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitaa.