Meta-analyysi metronidatsolin ja vankomysiinin käytöstä Clostridium difficile -infektion hoidossa taudin vaikeusasteen mukaan jaoteltuna | The Brazilian Journal of Infectious Diseases

Introduction

Clostridium difficile -infektio (CDI) on yleinen terveydenhuollon toimintaympäristössä kaikkialla kehittyneissä maissa.1 Se voi johtaa vakaviin komplikaatioihin, pidempään sairaalassaoloaikaan ja ylimääräisiin hoitokustannuksiin.2 CDI:n esiintyvyys ja kuolleisuus ovat lisääntyneet huomattavasti Euroopassa, Kanadassa ja Yhdysvalloissa viimeisten 15 vuoden aikana. Kasvu johtui pääasiassa uuden, hypervirulentin BI/NAP1/027-kannan ilmaantumisesta, joka ilmaantui vuonna 2003 Pohjois-Amerikassa ja vuonna 2005 Euroopassa. Yhdysvaltojen eteläosissa sijaitsevista 28 yhdyskuntasairaalasta saadut tiedot viittaavat siihen, että C. difficile oli syrjäyttänyt metisilliinille vastustuskykyisen Staphylococcus aureuksen terveydenhuoltoon liittyvien infektioiden yleisimpänä etiologiana.3 Metronidatsoli ja vankomysiini ovat yleisimmin käytettyjä CDI:n hoitoon käytettäviä antibiootteja, joiden tehoa on aiemmin pidetty samanlaisena.4,5,5 Vuonna 1995 Yhdysvaltojen tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset suosittelivat vankomysiinin käytön vähentämistä sairaaloissa, koska se saattoi osaltaan lisätä vankomysiinille vastustuskykyisen enterokokin (VRE) esiintyvyyttä.6 Siitä lähtien metronidatsolia oli yleisesti käytetty CDI:n ensilinjan hoitona. C. difficilen hypervirulentin kannan (BI/NAP1/027) ilmaantumisen ja yleistymisen myötä infektiot ovat muuttuneet vakavammiksi, ja metronidatsolin ja vankomysiinin vertailua on alettu arvioida uudelleen,7,8 erityisesti silloin, kun niitä käytetään vaikeaa CDI:tä sairastavien potilaiden hoitoon. Zar ym. tekivät ensimmäisen prospektiivisen, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun, yhden keskuksen tutkimuksen, jossa verrattiin metronidatsolia ja vankomysiiniä CDI:n hoidossa. Tulokset osoittivat, että metronidatsoli ja vankomysiini olivat yhtä tehokkaita, mutta vankomysiini oli parempi vaikeaa CDI:tä sairastavilla potilailla.9 Heidän tuloksillaan oli valtava merkitys, ja he tekivät ehdotuksia kliinisten hoitosuositusten päivittämiseksi. Ohjeissa suositeltiin, että metronidatsolia käytettäisiin lievässä tai keskivaikeassa CDI:ssä ja vankomysiiniä vaikeassa CDI:ssä, joka määritettiin oireiden vakavuuden perusteella.10-13 Zarin ym, 22 osallistujaa jätettiin pois analyysistä, ja kaikkien 82 satunnaistetun, vakavaa tautia sairastavan potilaan tiukassa ITT-analyysissä alkuvaiheen paranemisaste ei eronnut merkitsevästi vankomysiinin ja metronidatsolin välillä (79 % vs. 66 %, p=0,22).3,14 Seuraavaksi Le ym. raportoivat suuremman kliinisen hoitovasteen vaikean taudin potilailla vankomysiinillä, mutta vain vähemmistö potilaista oli saanut vankomysiiniä (n=8).15 Hiljattain Johnson ym. raportoivat samankaltaisen kliinisen onnistumisprosentin vaikeaa CDI:tä sairastavilla potilailla potilailla, joita oli hoidettu vankomysiinillä tai metronidatsolilla, mutta kaikkien CDI-potilaiden kohdalla metronidatsoli oli vankomysiiniä huonompi.16 Lisäksi Pepin ym. ehdottivat, että vankomysiinin paremmuuden häviäminen metronidatsoliin nähden osui samaan aikaan NAP1/027:n ilmaantumisen kanssa.17 Sen vuoksi teimme meta-analyysin, jossa potilaat ryhmiteltiin taudin vaikeusasteen mukaan, tutkiaksemme metronidatsolin tehoa vankomysiiniin verrattuna ja selvittääksemme, kumpi aine oli ylivoimainen lievän tai vaikean taudin hoidossa.

Aineisto ja menetelmätTietolähteet

Systemaattinen kirjallisuushaku tehtiin MEDLINE-kirjallisuudesta Pubmedin kautta (1978-31.10.2014), Embasesta (1978-31.10.2014) ja Cochrane Central Register of Controlled Trials -kirjastosta (Cochrane-kirjasto) asiaankuuluvien tutkimusten tunnistamiseksi. Keskeiset hakusanat olivat ”metronidatsoli ja vankomysiini ja Clostridium difficile”; ”metronidatsoli ja vankomysiini ja pseudomembraaninen koliitti”; ”metronidatsoli ja vankomysiini ja antibioottien aiheuttama ripuli”. Kaikki alun perin tunnistettujen artikkeleiden viitteet, mukaan lukien asiaankuuluvat katsausartikkelit, etsittiin ja tarkistettiin käsin. Tieteellisissä konferensseissa esitettyjä tiivistelmiä, jotka eivät olleet käytettävissämme, ei etsitty.

Tutkimusten valinta

Kaksi arvioijaa (X.ZH.D ja N.B.) etsi itsenäisesti artikkelit ja tutki asiaankuuluvat tutkimukset lisäarviointia varten. Tutkimus katsottiin kelpoiseksi, jos se oli RCT tai prospektiivinen kohorttitutkimus, jos siinä oli mukana aikuispotilaita, joilla oli CDI, mukaan lukien lievä ja/tai vaikea tauti; jos siinä tutkittiin metronidatsolin ja vankomysiinin turvallisuutta tai tehoa; jos siinä raportoitiin kliinistä ja mikrobiologista parantumista, kuolleisuutta ja haittavaikutuksia koskevia erityistietoja. Mukaan otettiin sokkoutetut tai sokkouttamattomat tutkimukset sekä satunnaistetut tai satunnaistamattomat tutkimukset. Farmakokineettisiin tai farmakodynaamisiin muuttujiin perustuvat kokeelliset tutkimukset suljettiin pois. Kliiniset tutkimukset, jotka sisälsivät lääkkeiden yhdistelmähoitoa, jätettiin myös pois.

Kvalitatiivinen arviointi

Meta-analyysiin sisällytettyjen RCT:iden ja kohorttitutkimusten metodologisen laadun arvioinnin suoritti itsenäisesti kaksi arvioijaa (X.ZH.D ja N.B.) Downsin ja Blackin kehittämän tarkistuslistan mukaisesti.18 Tällä välineellä arvioitiin sekä satunnaistettuja että satunnaistamattomia tutkimuksia, ja sen avulla saatiin sekä tutkimuksen laatua kuvaava kokonaispistemäärä että raportoinnin laatua, ulkoista validiteettia, sisäistä validiteettia (harha, sekoittuminen) ja tehoa kuvaava pistemäärä. Laadukkaat tutkimukset saivat vähintään 15 pistettä, kun taas heikkolaatuiset tutkimukset saivat enintään 14 pistettä.

Tietojen poiminta

Kaksi arvioijaa poimi itsenäisesti tiedot kustakin tutkimuksesta ennalta suunnitellulla tarkastelulomakkeella. Jos kahden arvioijan välillä oli erimielisyyttä, kolmas arvioija poimi tiedot, kunnes päästiin yhteisymmärrykseen. Kustakin tutkimuksesta poimitut tiedot olivat: (i) julkaisuvuosi, ii) potilasjoukko, iii) potilaiden lukumäärä, iv) käytetyt mikrobilääkkeet ja annokset, v) kliiniset ja mikrobiologiset tulokset ja vi) kokonaiskuolleisuus. Käytimme ITT-analyysiä, joka määriteltiin siten, että se sisälsi kaikki satunnaisesti määrätyt potilaat.

analysoidut tulokset

Tässä meta-analyysissä käytettiin lopputulosmittareina alkuperäistä kliinistä paranemista, pysyvää paranemista, mikrobiologista paranemista, uusiutumista ja kokonaiskuolleisuutta. Käytimme yksittäisissä tutkimuksissa ilmoitettuja kliinisen paranemisen ja uusiutumisen määritelmiä ja kirjasimme tutkimusten väliset erot. Tuloksia analysoitiin myös seuraavien populaatioiden perusteella: (i) kaikki potilaat, mukaan lukien lievä ja vaikea CDI; (ii) potilaat, joilla oli lievä CDI; (iii) potilaat, joilla oli vaikea CDI; ja (iv) potilaat, joilla oli pseudomembranoottinen koliitti (PMC).

Aineiston analyysi ja tilastolliset menetelmät

Tilastolliset analyysit tehtiin Review Manager -ohjelmalla, versio 5.2 (Cochrane Collaboration). Tutkimusten välistä heterogeenisuutta arvioitiin χ2-heterogeenisuustestillä (p

0,05 määriteltiin merkitseväksi heterogeenisyydeksi) ja epäjohdonmukaisuuden I2-mittarilla. Tulosten yhdistetyt riskisuhteet (RR) ja 95 prosentin luottamusvälit (CI) laskettiin kiinteän vaikutuksen mallilla (FEM), jos mukana olleiden tutkimusten välillä ei ollut tilastollisesti merkittävää heterogeenisuutta. Muussa tapauksessa käytettiin satunnaisvaikutusmallia (REM). Alaryhmäanalyysit tehtiin taudin vaikeusasteen perusteella.TuloksetValitut kliiniset tutkimukset

Virtakaaviossa (kuva 1) esitetään tähän meta-analyysiin sisällytettyjen tutkimusten yksityiskohtainen seulonta- ja valintaprosessi. Kirjallisuushaun perusteella löydettiin 2945 tiivistelmää. Saimme 47 täydellistä artikkelia yksityiskohtaista arviointia varten. Poissuljetuista 41 tutkimuksesta kolme artikkelia suljettiin pois, koska ne olivat osia tähän meta-analyysiin jo sisällytetyistä RCT-tutkimuksista, yksi tutkimus suljettiin pois, koska se oli farmakokineettinen tutkimus,19 muut tutkimukset suljettiin pois erilaisten tutkimusasetelmien, kuten kontrollin puuttumisen, yhdistelmän muiden antibioottien kanssa,20,21 erilaisten lopputulosten22 tai erilaisen potilastyypin23 vuoksi. Näin ollen tähän meta-analyysiin otettiin lopulta mukaan kuusi tutkimusta: kaksi kohorttitutkimusta15,24 ja neljä RCT-tutkimusta.4,5,9,16

Kuvio 1. Lääkehoito.

Virtauskaavio mukaan otetuista tutkimuksista.

(0.19MB).

Tutkimusten ominaispiirteet

Taulukossa 1 on esitetty analysoitujen tutkimusten tärkeimmät ominaisuudet. Mukaan otetut tutkimukset olivat laadultaan korkeatasoisia (kahden RCT-tutkimuksen pistemäärä oli 23, kahden 20 ja kahden kohorttitutkimuksen 17). Kaksi RCT-tutkimusta oli toteutettu käyttäen satunnaistettua, kaksoissokkoa ja lumekontrollia,9,16 kun taas kahdessa muussa käytettiin vain satunnaistamista.4,5 Kolme tutkimusta oli toteutettu Yhdysvalloissa,4,9,15 kaksi tutkimusta oli toteutettu Itävallassa,5,24 kun taas yksi tutkimus, johon sisältyi kaksi RCT-tutkimusta, oli toteutettu Yhdysvalloissa ja yksi Euroopassa.16 CDI:n määritelmä, kliininen alkuvaiheen paraneminen ja uusiutuminen on esitetty täydentävässä taulukossa 1. CDI:n määritelmään sisältyi poikkeuksetta C. difficile -toksiinin, mikro-organismien tai PMC:n testi yhdistettynä ripuliin. Ripulin määritelmät kuitenkin vaihtelivat hieman, mutta useimmissa tutkimuksissa ripulilla tarkoitettiin epämuodostunutta ulostetta vähintään kolme kertaa 24 tunnin aikana.5,9,15,16 Alkuvaiheen kliinistä paranemista ja uusiutumista koskevat tulokset raportoitiin kaikissa tutkimuksissa, joiden määritelmät poikkesivat hieman toisistaan. Esimerkiksi viidessä tutkimuksessa4,5,9,15,16 kliininen paraneminen katsottiin alkuvaiheessa tapahtuneeksi, jos ripuli hävisi 6-8 hoitopäivän kuluessa, kun taas Zar9 ja Wenisch5 katsoivat, että C. difficile -toksiinin tai C-reaktiivisen proteiinin mittauksen tulos oli negatiivinen. Useimmissa tutkimuksissa uusiutumisen katsottiin tapahtuneen, kun oireet ilmaantuivat uudelleen ja/tai mikrobiologiset positiiviset testitulokset vahvistuivat 21-30 päivän seurannassa oireiden alkuvaiheen häviämisen jälkeen.4,5,9,15,16 Jatkuva parantuminen määriteltiin kliiniseksi parantumiseksi, kun seurannan aikana ei ilmennyt uusiutumista, ja se laskettiin alkuvaiheen kliinisenä parantumisena vähennettynä uusiutumisilla. Wenischin24 raportoimaa paranemista pidettiin kestävänä paranemisena. Johnsonin ym. tutkimuksessa keskivaikeaa CDI:tä sairastavia potilaita pidettiin vaikeana tautina, kun taas Wenischin ym. tutkimuksessa mukana olleita potilaita pidettiin lievänä tautina Zarin9 tutkimuksissa ja ohjeissa käytetyn CDI:n vaikeusasteen arvioinnin perusteella11. Lisäksi Wenisch ym. eivät ilmoittaneet kaikkien ryhmien seitsemän keskeyttäneen potilaan hoidonjakoa,5 Johnson ym. ilmoittivat, että analyysi sisälsi kaikki satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään yhden antibioottiannoksen ja joilla oli jokin annoksen jälkeinen arviointi,16 mikä on voinut vaikuttaa ITT-tuloksiin.

Tähän artikkeliin liittyvä lisätaulukko löytyy verkkoversiossa osoitteesta http://dx.doi.org/10.1016/j.bjid.2015.03.006.

Kliininen alkuverryttely

Kuva 2.

Meta-analyysi metronidatsolia ja vankomysiiniä vertailevista kliinisten alkuhoitojen määristä kaiken CDI:n, lievän CDI:n, vaikean CDI:n ja PMC:n osalta.

(0.75MB).

Avio 3.

Meta-analyysi metronidatsolia ja vankomysiiniä vertailevista kliinisen alkuvaiheen paranemis- ja pysyvän paranemisen määristä kaikkien yhdysvaltalaisten ja eurooppalaisten CDI-potilaiden osalta.

(0.78MB).

Kestävä parantuminen Uusiutumisaste Mikrobiologinen parantuminen

Kahdessa asiaankuuluvassa RCT:ssä annettiin mikrobiologiset parantumisasteet, jotka määriteltiin negatiivisiksi tuloksiksi hoidon jälkeisessä seurantakokeessa tehdyissä ulosteviljelyssä ja sytotoksiinimäärityksessä C. difficile -bakteerin varalta kliinisesti oireettomilla hoidetuilla potilailla4,5. Mikrobiologisen parantumisen osalta metronidatsolihoito oli yhtä tehokas kuin vankomysiinihoito (161 potilasta, FEM, RR=0,88, 95 % CI=0,64-1,21, p=0,43, kuvio 6).

Kuvio 6. Mikrobiologinen parantuminen.

Meta-analyysi kokonaiskuolleisuusluvusta, jossa verrataan metronidatsolia vankomysiiniin CDI:n hoidossa.

(0.21MB).

Keskustelua

CDI:n esiintyvyys lisääntyy jatkuvasti koko maailmassa, mikä voi aiheuttaa merkittävää sairastuvuus- ja kuolleisuusriskiä terveydenhuoltojärjestelmässä.25 Vaikeaa CDI:tä sairastavien potilaiden raportoidut kuolleisuusluvut vaihtelevat 9-25 %:n välillä; yli puolet näistä kuolemantapauksista liittyy CDI:hen.14,26 On erityisen tärkeää hoitaa vaikeaa CDI:tä sairastavia potilaita käyttämällä asianmukaista mikrobilääkehoitoa.

Tässä meta-analyysissä havaitsimme, että vankomysiini oli metronidatsolia parempi CDI-potilaiden alkuvaiheen kliinisen paranemisen ja pysyvän paranemisen suhteen. Mikrobiologiset paranemisprosentit olivat metronidatsolihoidossa numeerisesti pienemmät kuin vankomysiinihoidossa, vaikka ero ei ollutkaan merkittävä. Vuonna 2011 julkaistun kannanoton kirjoittajat totesivat yhdistetyssä analyysissään, että metronidatsolin ja vankomysiinin, yleisimmin käytettyjen lääkkeiden, kliinisen alkuvaiheen paranemisprosentti oli sama.27,28 Tämä epäjohdonmukaisuus johtui pääasiassa siitä, että kuhunkin järjestelmälliseen katsaukseen sisältyi erilaisia tutkimuksia. Tähän meta-analyysiin otettiin mukaan kolme muuta tutkimusta.15,16,24 Kun tietoja analysoitiin CDI:n vakavuuden mukaan, vankomysiini- tai metronidatsolihoito ei eronnut toisistaan lievää tautia sairastavilla potilailla. Vakavaa CDI:tä sairastavilla potilailla vankomysiinin kliinisen paranemisen ja pysyvän paranemisen osuus oli kuitenkin merkittävästi suurempi kuin metronidatsoliryhmässä. Emme löytäneet riittävää näyttöä siitä, että vankomysiini ja metronidatsoli olisivat yhtä tehokkaita PMC-potilailla, koska arvioitujen potilaiden määrä oli pieni. PMC:tä on käytetty vakavan taudin merkkinä.12 Kun vakavan CDI:n potilaat sisälsivät PMC-potilaita, metronidatsoli- ja vankomysiinihoidon välillä ei havaittu merkittävää eroa. Vaikka tilastollista eroa ei havaittu, vankomysiiniryhmässä havaittiin voimakas taipumus korkeampaan kliiniseen alkuvaiheen paranemisprosenttiin ja pysyvään paranemisprosenttiin, kun taas lievää CDI:tä sairastavilla potilailla se oli sama. Vaikeaa CDI:tä sairastavilla potilailla vankomysiini oli siis parempi kuin metronidatsoli. Venugopal ym. osoittivat, että vaikeaa CDI:tä sairastavat potilaat olivat alttiimpia siirtymään vankomysiiniin, mikä viittaa siihen, että nämä potilaat vastasivat huonosti metronidatsoliin.29 Nämä tulokset vahvistuivat tässä meta-analyysissä. Hoitotulokset metronidatsolilla olivat huonot, koska verenkierto paksusuolessa on saattanut heikentyä vaikeaa tautia sairastavilla potilailla, jolloin metronidatsolin siirtyminen luumeniin on ollut vähäisempää.30,31 Lisäksi fidoksomisiini hyväksyttiin hiljattain CDI:n hoitoon, ja sitä voidaan käyttää toissijaisena lääkkeenä, jos vankomysiini tai metronidatsoli ei tehonnut, koska fidoksomisiini pysyi edelleen havaittavissa ulostenäytteissä, jotka kerättiin jopa viiden vuorokauden kuluttua kerta-annoksen ottamisesta.32 Meta-analyysitutkimuksessa fidaksomisiini osoitti samanlaista kliinistä paranemisastetta kuin vankomysiini ja vähensi merkittävästi uusiutumisastetta sekä vaikean että ei-vaikean CDI:n potilailla.33 Sen vuoksi vaikean CDI:n alkuhoidossa suun kautta otettava vankomysiini on ensilinjan lääke; Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää suun kautta annettavaa fidaksomisiinia.

Vankomysiinin ja metronidatsolin uusiutumisasteet olivat yleisesti ottaen yhteneväiset aiempien tietojen kanssa, eikä merkittävää eroa havaittu.27,28 Vankomysiiniin liittyi kuitenkin alhaisemmat uusiutumisasteet kuin metronidatsoliin sekä kaikilla CDI:tä sairastavilla potilailla että niillä, joilla oli vaikea CDI. Tutkimuksemme mukaan kaikkien CDI-potilaiden kokonaiskuolleisuus ei eronnut merkittävästi vankomysiinin ja metronidatsolin välillä. Kaikkien CDI-potilaiden kokonaiskuolleisuus oli 100/1166 (8,5 %), mikä on alhaisempi kuin eurooppalainen tutkimus, jonka mukaan kaikkien CDI-potilaiden kuolleisuus oli 101/455 (22 %) kolmen kuukauden kuluttua.1

Tämän meta-analyysin tuloksia on tarkasteltava mahdollisten rajoitusten yhteydessä. Ensinnäkin C. difficilen epidemiologia on muuttunut nopeasti, ja näissä maissa esiintyy suuri osa vakavista ja toistuvista tapauksista kuin aiemmin on raportoitu.1 Tämä saattaa johtaa tutkimuspopulaatioiden eroihin. Toiseksi viime vuosikymmenen aikana on kehitetty uusia CDI-diagnoosimenetelmiä. Herkempien ja nopeampien testien käyttö CDI-diagnoosissa on ratkaisevan tärkeää potilaiden kliinisen hoidon kannalta. Vaikka diagnostiset kriteerit eivät joissakin tapauksissa olleet yhtä tiukat, hoitovasteet eivät eronneet merkittävästi yhden lääkehoidon sisällä tai lääkkeiden välillä.4 Kolmanneksi, koska tähän meta-analyysiin on otettu mukaan suhteellisen pieni määrä tutkimuksia, erityisesti RCT-tutkimuksia, arvioiden tarkkuus on saattanut heikentyä. Neljänneksi neljässä tutkimuksessa tutkijoita ei oltu sokkoutettu hoidon kohdentamiselle, mikä on saattanut aiheuttaa harhaa raportoituihin vaikuttavuuden tuloksiin. Viidenneksi, useimmissa mukana olleissa tutkimuksissa ei varmistettu, että kaikki mukana olleiden potilaiden ripulitapaukset johtuivat C. difficilestä, koska niissä ei suljettu pois muiden patogeenien esiintymistä ulosteessa ripulin syynä.4,5 Kuudenneksi, vakavuuspistemäärää ei ole vieläkään validoitu ja tieteellisesti tarpeeksi pätevä, ja sitä on parannettava paitsi tulevien tutkimusten vakioimiseksi myös käytettäväksi kliinisessä käytännössäkin.27,34 Siksi nykyiset tulokset on vielä vahvistettava.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että nykyisen meta-analyysin rajoituksista huolimatta nämä analyysit osoittavat, että vankomysiini tarjoaa merkittäviä etuja CDI:n hoidossa verrattuna metronidatsoliin. Potilaat sietivät näitä kahta lääkettä hyvin, ja uusiutumisasteet olivat samankaltaisia. Lievää CDI:tä sairastavilla potilailla metronidatsolihoito oli kliinisesti yhtä tehokasta kuin vankomysiinihoito; vaikeaa CDI:tä sairastavilla potilailla vankomysiini oli tehokkaampi kuin metronidatsoli. Tämä ero tehossa oli ilmeisin vaikean CDI:n alaryhmässä, ja se tuki viimeaikaisia suosituksia vankomysiinin käyttämisestä ensilinjan hoitona vaikean CDI:n hoidossa.

Erityiset eturistiriidat

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.

Rahoitus

Tutkimusta ovat tukeneet Kansallisen tiede- ja teknologia-alan erityishankkeet uuden lääkkeen kehittämiseksi (n:o 2012ZX09303004) ja Pekingin kunnallinen luonnontieteiden säätiö (n:o 7132168).