Mechanisms by Which Dehydration May Lead to Chronic Kidney Disease

Abstract

Dehydraation, tilan, jolle on ominaista liiallinen kehon veden menetys, tiedetään hyvin liittyvän akuuttiin munuaisten toimintahäiriöön; sitä on kuitenkin suurelta osin pidetty palautuvana eikä siihen ole liittynyt pitkäaikaisia vaikutuksia munuaisiin. Keski-Amerikassa on viime aikoina puhjennut kroonisen munuaissairauden epidemia, jossa tärkein riskitekijä näyttää olevan toistuva kuumuuteen liittyvä nestehukka. Tämä on johtanut tutkimuksiin, joissa selvitetään, voiko toistuva kuivuminen johtaa pysyviin munuaisvaurioihin. On tunnistettu kolme tärkeää mahdollista mekanismia, joihin kuuluvat vasopressiinin vaikutukset munuaisiin, aldoosireduktaasi-fruktokinaasireitin aktivoituminen ja kroonisen hyperurikemian vaikutukset. Näiden reittien löytäminen on johtanut myös siihen, että on tunnustettu, että lievä nestehukka voi olla riskitekijä kaikentyyppisten kroonisten munuaissairauksien etenemisessä. Lisäksi on jonkin verran näyttöä siitä, että nesteytyksen lisääminen, erityisesti veden avulla, voi itse asiassa ehkäistä CKD:tä. Näin ollen on kehittymässä kokonaan uusi tutkimusalue, joka keskittyy veden ja osmolaarisuuden rooliin ja niiden vaikutukseen munuaisten toimintaan ja terveyteen.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Dehydraatiolla viitataan klassisesti liialliseen kehon veden menetykseen esimerkiksi ripulin, hikoilun tai virtsan menettämisen kaltaisten tilojen kautta, mutta maallikoiden keskuudessa dehydraatiolla voidaan viitata myös sekä veden että suolan menettämiseen, mikä johtaa hypovolemiseen tilaan . Dehydraatiolla on useita vaikutuksia munuaisiin, mikä johtaa virtsan konsentraatioon johtuen vasopressiinin aktivoitumisesta, joka tapahtuu seerumin osmolaarisuuden nousun seurauksena kehon veden menetyksestä johtuen. Klassisesti nestehukka johtaa ”pre-renaaliseen tilaan”, johon liittyy munuaissisäinen vasokonstriktio, mutta jossa glomerulussuodatusnopeus (GFR) pysyy suhteellisen samana. Jos tilavuusvaje on vakava, GFR laskee, mutta sen on ajateltu olevan täysin palautuva nesteytyksen avulla, ellei iskeeminen johda akuuttiin munuaisvaurioon (AKI). AKI:n uskotaan kuitenkin olevan suurelta osin palautuva. Näin ollen nestehukkaa ei ole perinteisesti pidetty kroonisen munuaissairauden (CKD) riskitekijänä.

Viime vuosina on kyseenalaistettu käsitys, jonka mukaan kuivuminen ei aiheuta CKD:tä. Tämä on korostunut viimeaikaisissa tutkimuksissa, joissa on tutkittu salaperäistä CKD:n muotoa, joka on ollut epidemia Keski-Amerikassa . Tautia, joka on nimetty mesoamerikkalaiseksi nefropatiaksi, on havaittu huomattavan usein miespuolisilla maataloustyöntekijöillä Tyynenmeren rannikolla, erityisesti Nicaraguassa ja El Salvadorissa. Tauti eroaa muista CKD:n tärkeimmistä syistä, kuten korkeasta verenpaineesta ja diabeteksesta. Useimmat potilaat ovat tottuneet työskentelemään useita tunteja sokeriruokopelloilla erittäin kuumissa olosuhteissa, ja nestehukka on yleistä tässä ryhmässä. Munuaisbiopsiat osoittavat kroonista tubulointerstitiaalista tautia, johon liittyy usein merkkejä glomerulaarisesta iskemiasta . Vaikka taudin etiologia on edelleen tuntematon, suosituin hypoteesi on, että se voi liittyä toistuvaan tilavuuden vähenemiseen ja nestehukkaan . On myös ehdotettu, että dehydraatiolla ja tilavuuden vähenemisellä on merkittävä rooli torjunta-aineiden, maatalouskemikaalien, raskasmetallien tai muiden mahdollisten altisteiden aiheuttamien munuaisvaurioiden riskin lisääntymisessä, jota vielä tutkitaan .

Ryhmämme ja muut tahot ovat pyrkineet selvittämään kolmea pääasiallista mahdollista mekanismia, joiden avulla dehydraatio ja tilavuuden väheneminen voivat aiheuttaa CKD:tä (kuva 1). Ensinnäkin on yhä enemmän näyttöä siitä, että vasopressiinin kohoamisella voi olla merkitystä CKD:n aiheuttamisessa tai pahentamisessa . Vasopressiini lisääntyy tilavuuden vähenemisen yhteydessä hyperosmolariteetin vaikutuksesta, joka stimuloi vasopressiinin vapautumista aivolisäkkeen takaosasta. Vasopressiini on koholla myös CKD:tä sairastavilla koe-eläimillä. Kun lisääntyneitä vesimääriä annetaan, vasopressiinitasoja voidaan hillitä ja munuaisvaurion etenemistä hidastaa. Näin vasopressiini on noussut todennäköiseksi munuaisvaurion välittäjäksi .

Toisekseen tiedetään, että hyperosmolariteetti voi aktivoida erilaisia reittejä, mukaan lukien vasopressiinin, keskussympaattisen sympaattisen hermoston ja aldoosireduktaasireitin stimulointi. Ryhmämme osoitti hiljattain laboratoriorotilla, että dehydraatioon liittyvä hyperosmolariteetti voi aktivoida aldoosireduktaasireitin munuaiskuoressa, mikä johtaa sorbitolin muodostumiseen, joka voidaan sitten muuntaa fruktoosiksi . Syntynyt endogeeninen fruktoosi voidaan sitten metaboloida fruktokinaasilla, joka on proksimaalisessa tubuluksessa oleva entsyymi . Fruktoosi metaboloituu fruktoosi-1-fosfaatiksi, mutta prosessissa tapahtuu merkittävää solunsisäistä ATP:n kulutusta, mikä johtaa solunsisäisen fosfaatin ehtymiseen, AMP-deaminaasin aktivoitumiseen ja virtsahapon, oksidatiivisen stressin ja kemokiinien tuotantoon . Paikallinen oksidatiivinen stressi johtaa tubulaariseen vaurioon ja stimuloi fibroosia . Eläimille, jotka altistuivat toistuvasti lämpö- ja vesirajoituksille, kehittyi krooninen munuaissairaus, mutta tätä ei havaittu hiirillä, joilta puuttui geneettisesti fruktokinaasi . Siten aldoosireduktaasi-fruktokinaasireitin aktivoituminen on toinen mekanismi, jonka avulla toistuva kuivuminen voi johtaa CKD:hen.

Kolmanneksi, lämpöön liittyvä kuivuminen voi johtaa hyperurikemiaan, joka johtuu sekä lisääntyneestä tuotannosta (joka liittyy rasittavasta rasituksesta johtuvaan matala-asteiseen, subkliiniseen rabdomyolyysiin) että vähentyneestä uraatin erittymisestä, joka liittyy munuaisten verisuonten supistumiseen . Hyperurikemia on yleistä mesoamerikkalaista nefropatiaa sairastavilla henkilöillä. Hyperurikemia on puolestaan tunnustettu sekä akuutin että kroonisen munuaisvaurion riskitekijäksi . Mekanismiin voi liittyä virtsahapon aiheuttama vaskuliopatia, johon liittyy glomerulaarisen hypertension kehittyminen , sekä suorat tubulaariset vaikutukset, jotka johtavat epiteelin ja mesenkyymin väliseen siirtymään .

Mesoamerikkalaista nefropatiaa koskevat tutkimukset ovat herättäneet uutta kiinnostusta dehydraation rooliin mahdollisena CKD:n aiheuttajana. Viime aikoina on raportoitu muista maista, kuten Brasiliasta, Sri Lankasta ja Australiasta, potilaita, jotka kärsivät tiloista, jotka näyttävät muistuttavan mesoamerikkalaista nefropatiaa . Näin ollen on mahdollista, että toistuva nestehukka voi olla yleinen CKD:n syy, joka on tunnustettu vasta viime päivinä.

Lisäksi provosoivat epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että nesteen saannin lisääminen voi hidastaa CKD:n etenemistä. Eräät epidemiologiset tutkimukset viittaavat nimittäin siihen, että 3 litran virtsaneritys päivässä antaa merkittävän munuaissuojan verrattuna henkilöihin, jotka erittävät 1 – 1,5 litraa päivässä . Jos tämä pitää paikkansa, tämä viittaa siihen, että vaikka nestehukka voi olla CKD:n riskitekijä, veden kulutuksen lisääminen normaalia vedensaantia suuremmaksi voi tarjota paremman suojan. Parhaillaan onkin käynnissä kliininen tutkimus, jossa testataan tätä kiehtovaa mahdollisuutta.

Varoituksena on, että kaikkia nesteitä ei pidä pitää samanarvoisina. Esimerkiksi virvoitusjuomien ja sokeripitoisten juomien voisi olettaa pahentavan munuaissairautta niiden suuren fruktoosipitoisuuden vuoksi, joka voi tarjota suoraan substraattia fruktokinaasireitille. Kokeelliset tutkimukset osoittavatkin, että fruktoosi voi aiheuttaa munuaisvaurioita ja nopeuttaa CKD:tä koe-eläimillä . Lisäksi jotkin kliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että sokeripitoisten juomien nauttiminen voi lisätä munuaissairauksien riskiä.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että munuaissairauksien ehkäisy ja hoito on vuosikymmenien ajan suunnattu ensisijaisesti hyvään verenpaineen hallintaan ja diabeteksen tiukkaan valvontaan. Mesoamerikkalaisen nefropatian tutkimuksesta alkunsa saaneet uudet tutkimukset ovat tunnistaneet nestehukan toisena todennäköisenä riskitekijänä. Uusimmissa tutkimuksissa selvitetään, voidaanko suojautua paitsi ehkäisemällä nestehukkaa myös kannustamalla veden saannin lisäämiseen. Kliiniset tutkimukset ovat nyt käynnissä, mutta nämä löydökset voivat auttaa paimentamaan uusia lähestymistapoja munuaissairauksien ehkäisemiseksi ja etenemisen hidastamiseksi.

Rahoitustuki

Tukea on myönnetty Danone Researchin apurahalla.

Paljastuskirje

RJJ, CRJ ja LGS ovat saaneet tutkimusrahoitusta Danone Researchilta tutkiakseen mekanismeja, joiden avulla nestevajaus voi aiheuttaa CKD:tä. RJJ, CRJ, LGL ja MAL ovat myös jäseniä Colorado Research Partners LLC:ssä, joka kehittää fruktoosiaineenvaihdunnan estäjiä. RJJ omistaa myös XORT therapeuticsin osakkeita ja kuuluu sen tieteelliseen johtokuntaan.

Autorin yhteystiedot

Artikkeleiden/julkaisujen yksityiskohdat

Open Access -lisenssi / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke

Open Access -lisenssi: Tämä on Open Access -artikkeli, joka on lisensoitu Creative Commons Attribution-NonCommercial 3.0 Unported -lisenssin (CC BY-NC) ehdoilla (www.karger.com/OA-license), joka koskee vain artikkelin verkkoversiota. Jakelu sallittu vain ei-kaupallisiin tarkoituksiin.
Lääkkeiden annostelu: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke.
Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja kirjoittajina olleiden henkilöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa viitatuista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.