Massiivisen varfariinin nauttimisen aiheuttama itsemurhayritys, jota hoidetaan konservatiivisesti fytonadionilla

Abstract

Kirjallisuudessa ei ole kuvattu hyvin varfariinin massiivisen nauttimisen jälkeisen akuutin toksisuuden hoitostrategioita. Varfariini on ensisijainen oraalinen antikoagulaatiolääke, jota käytetään tromboembolisten sairauksien hoidossa, ja akuuttia toksisuutta sairastavilla potilailla on hengenvaarallisten verenvuotojen riski. Hoitovaihtoehtoja ovat fytonadioni (K1-vitamiini), tuore pakasteplasma (FFP) ja protrombiinikompleksikonsentraatit (PCC), joita käytetään yksin tai yhdessä. FFP:hen ja PCC:hen voi liittyä tilavuuskomplikaatioita, ei-toivottuja tromboembolisia tapahtumia ja lisääntyneitä kustannuksia. Kuvaamme 63-vuotiaan naisen tapauksen, jolla oli akuutti varfariinimyrkytys sen jälkeen, kun hän oli nauttinut massiivisesti varfariinia (420 mg-450 mg) yrittäessään tehdä itsemurhan. Päivystyspoliklinikalle saavuttuaan aloitettiin INR:n sarjatarkistukset annostrategian ohjaamiseksi, ja myöhemmin niitä mukautettiin INR:n vasteen perusteella hoitoon, jossa käytettiin vain fytonadionia.

1. Johdanto

Vaikka uusien oraalisten antikoagulaatiolääkkeiden käyttö on lisääntymässä, K-vitamiiniantagonisti (VKA) varfariini on edelleen ensisijainen oraalinen antikoagulaatiolääke tromboembolisten sairauksien hoidossa . Varfariinin suuri vaihtelu potilaiden välillä ja kapea terapeuttinen vaihteluväli aiheuttavat sen, että varfariini vaatii tiheää laboratorioseurantaa INR-mittauksin (International Normalized Ratio) ja tiivistä potilaan seurantaa . Ilman näitä toimia potilailla voi esiintyä varfariinin toksisuutta, joka johtuu monista syistä, kuten annosmuutoksista, lääkkeiden yhteisvaikutuksista ja ruokavaliomuutoksista . Lisäksi suurten varfariiniannosten tahallinen nauttiminen voi johtaa hengenvaaralliseen akuuttiin toksisuuteen, vaikka se onkin harvinaista.

Akuutin varfariinimyrkytyksen hallintaa vaikeuttaa sen hyvin kuvattu farmakokineettinen profiili, johon kuuluu nopea ja täydellinen imeytyminen, viivästyneet antikoagulaatiovaikutukset ja 29-45 tunnin puoliintumisaika . Tällä hetkellä on saatavilla erilaisia ohjeita, jotka auttavat supraterapeuttisen INR-arvon hallinnassa, mutta niissä ei käsitellä erityisesti akuutin yliannostuksen hallintaa . Fytonadioni (K-vitamiini) on edelleen yleisimmin käytetty VKA-hoidon ensisijainen käänteislääke potilailla, joilla on supraterapeuttinen INR ja joilla on tai ei ole merkittävää verenvuotoa . Lisäksi tuore pakasteplasma (FFP) ja protrombiinikompleksikonsentraatit (PCC) ovat osoittautuneet tehokkaiksi varfariinin kumoamisessa. Vaikka ne ovat tehokkaita varfariinin kumoamisessa, kumpaankin voi liittyä ei-toivottuja komplikaatioita. PCC-valmisteisiin verrattuna plasman antamiseen on liittynyt suurempi tilavuuden ylikuormituksen riski kuin PCC-valmisteisiin . Sitä vastoin vaikka PCC:hen ei liity tilavuuden ylikuormituskomplikaatioita, siihen liittyy riski ei-toivottujen tromboembolisten tapahtumien synnystä .

Tähän mennessä on saatavilla vain rajallinen määrä tapausselostuksia, joissa on kuvattu varfariinin massiivista nauttimista (>300 mg) . Tässä kuvaamme akuutin varfariinimyrkytyksen tapauksen, joka johtui varfariinin massiivisesta nauttimisesta (420 mg-450 mg) itsemurhayrityksen yhteydessä ja jota hoidettiin konservatiivisesti käyttämällä vain fytonadionia.

2. Tapauksen esittely

63-vuotias valkoihoinen nainen tuotiin päivystysosastollemme (ED) nautittuaan noin 84-90 tablettia varfariinia 5 mg (420 mg-450 mg), 6 tablettia mykofenolaattimofetiiliä 500 mg, arviolta 62 tablettia gabapentiinia 300 mg ja tuntematon määrä reseptivapaita unilääkkeitä. Potilas ilmoitti tablettien lukumäärän tai se arvioitiin potilaan reseptipullojen apteekin täyttöpäivämäärän ja tahallisen nauttimispäivän perusteella. Kaikki kolme pilleripulloa löydettiin tyhjinä potilaan vierestä sen jälkeen, kun hän oli itse ilmoittanut ottaneensa ne itsemurhaa yrittäessään. Potilaan aiemmassa sairaushistoriassa oli todettu verenpainetauti, suurten verisuonten aivoverisuonisairaus, aivohalvaus, neurovaskuliitti, keuhkoembolia, syvä laskimotromboosi, alemman laskimosuonen suodattimen asettaminen ja masennus. Hänen kotilääkityksensä koostui lisinopriilistä 10 mg, pantopratsolista 40 mg, topiramaatista 25 mg ja venlafaksiinista 75 mg, jotka kaikki otettiin kerran päivässä, sekä gabapentiinista 600 mg, mykofenolaattimofetiilistä 500 mg ja ranitidiinista 150 mg, jotka kaikki otettiin kahdesti päivässä, sekä klonatsepaamista 1 mg ja pramipeksolista 0,125 mg, jotka otettiin päivittäin nukkumaan mennessä. Hänen varfariinihoitonsa kotona oli 5 mg sunnuntaina, tiistaina, torstaina ja lauantaina ja 7,5 mg maanantaina, keskiviikkona ja perjantaina.

Potilas oli päivystyspoliklinikalle tullessaan erittäin unelias, mutta reagoi kosketusärsykkeisiin ja kipuärsykkeisiin. Elintoiminnot vastaanottohetkellä olivat seuraavat: verenpaine (BP) 176/120, syke (HR) 86 lyöntiä minuutissa (bpm), hengitystaajuus (RR) 18 hengitystä minuutissa, 100 %:n happisaturaatio ja lämpötila 36,3 °C. Muut asianmukaiset laboratoriokokeet olivat: hemoglobiini 13,8 g/dl, hematokriitti 42,5 %, INR 2,8 ja protrombiiniaika (PT) 29,1 sekuntia. Päivystyspoliklinikalla tehty valtimoveren kaasututkimus osoitti, että potilas oli asidoottinen: veren pH oli 7,3, bikarbonaattipitoisuus 22 ja emäsylijäämä 5 negatiivinen. Hänen osittainen hiilidioksidipitoisuutensa (pCO2) oli normaaleissa rajoissa (WNL). Elektrolyytit olivat WNL lukuun ottamatta lievää hypokalemiaa (3,4 mEq/L) ja lievää hyperklooremiaa (108 mmol/L). Alustava aivojen tietokonetomografia (CT) tehtiin kallonsisäisen verenvuodon varalta, mutta siinä ei havaittu akuutteja löydöksiä. Potilas siirrettiin tämän jälkeen teho-osastolle, ja myrkytystietokeskuksen suosituksesta aloitettiin INR:n sarjatarkistukset 12 tunnin välein.

Sairaalahoidon ensimmäisenä päivänä potilaan mielentila alkoi parantua, eikä hän ilmoittanut itsemurha-ajatuksia. Odotetusti INR-arvo alkoi nousta ensin 5,6:een, ennen kuin se saavutti huippunsa 8,1:ssä ensimmäisenä päivänä. Kuvassa 1 esitetään kaikki sairaalahoidon aikana mitatut INR-arvot ja -ajat sekä annetut fytonadioniannokset ja -ajat. Ensimmäisen INR-arvon 5,6 jälkeen potilas sai kertaluonteisen 5 mg:n annoksen fytonadionia suun kautta. Kun INR-arvo oli 8,1, hänet määrättiin saamaan toinen 10 mg:n kerta-annos fytonadionia suonensisäisesti. Mykofenolihappo- ja mykofenolihappoglukuronidipitoisuudet ilmoitettiin myös sairaalahoitopäivänä 1: 4,6 mcg/ml ja 150 mcg/ml. Muut laboratoriokokeet päivänä 1 olivat WNL lukuun ottamatta kaliumpitoisuutta 6,1 mEq/L.

Kuva 1

Potilaan INR-kehitys sairaalahoidon aikana.

Hänen INR-arvonsa pysyi vakaana 3,7:ssä, kunnes myöhään toisena päivänä se nousi 6,5:een. Tämän nousun jälkeen annettiin kertaluonteinen 2,5 mg:n oraalinen fytonadioniannos. INR oli korkeimmillaan 7 ennen kuin se laski 6,7:ään ja 4,9:ään kolmantena päivänä. Toinen kertaluonteinen 5 mg:n oraalinen fytonadioniannos annettiin sen jälkeen, kun ilmoitettu INR oli 7. Tämän fytonadioniannoksen jälkeen INR-arvo jatkoi laskusuuntausta päivään 6 asti, jolloin potilas kotiutettiin INR-arvo 2.

Potilaan laboratoriokokeet pysyivät sairaalahoidon aikana WNL-arvoisina, ellei toisin mainita, eikä hänellä ollut verenvuodon merkkejä tai oireita. Sairaalahoidon kolmantena päivänä potilas valitti päänsärkyä otsan alueella, minkä vuoksi tehtiin aivojen tietokonetomografia, jossa suljettiin pois akuutti verenvuoto. Käyttäytymisterveydenhuolto tutki potilaan, ja hänen katsottiin olevan henkisesti kykenevä palaamaan kotiin ennen kotiutumista. Hänet kotiutettiin aiemmalla lääkehoidollaan lukuun ottamatta sitä, että häntä ohjeistettiin keskeyttämään varfariinihoito. Hänen perusterveydenhuollon lääkärinsä kanssa sovittiin seuranta-aika ennen kotiutumista.

3. Keskustelu

Vitamiini-K-antagonistit ovat olleet valintalääke tromboembolisten tautien hoidossa siitä lähtien, kun ne löydettiin 1900-luvun puolivälissä. Massiivisten varfariiniannosten tahallinen käyttö on harvinainen kliininen skenaario. Kun terveydenhuollon ammattilaisille esitetään tällainen tapaus, se voi olla hämmentävää ja monimutkaista hoitaa. Lousbergin ja muiden tekemä retrospektiivinen karttatarkastelu osoitti, että vähemmän konservatiiviset hoitostrategiat fytonadionilla, FFP:llä ja PCC:llä voivat johtaa suuriin verenvuototapauksiin; kirjoittajat osoittivat kuitenkin myös, että liian aggressiivinen antikoagulaation kumoaminen edellä mainituilla aineilla voi johtaa iatrogeenisiin tromboembolisiin komplikaatioihin . Kroonisilla varfariinin käyttäjillä on löydettävä hieno tasapaino liiallisesta antikoagulaatiosta johtuvien suurten verenvuotojen estämisen ja täydellisen hyytymisen kumoamisen välillä.

Varfariini on R- ja S- enantiomeerien raseeminen seos, joka imeytyy nopeasti ruoansulatuskanavasta, ja sen biologinen hyötyosuus ja puoliintumisaika ovat 29-45 tuntia . Maksimipitoisuudet seerumissa ovat suurimmillaan noin 90 minuutin kuluttua nauttimisesta . Varfariinin antikoagulaatiovaikutus perustuu siihen, että se estää K-vitamiinista riippuvaisen karboksylaatiovaiheen hyytymistekijöiden II, IV, IX ja X synteesin aikana sekä inaktivoi proteiinit C ja S. Antamalla K-vitamiinia varfariinin myrkyllisyyden aikana nämä antikoagulaatiovaikutukset voidaan kumota antamalla hyytymistekijöiden karboksylaatioon tarvittavaa K-vitamiinia. Tämä yhdistettynä sen helppoon annosteltavuuteen ja alhaisiin kustannuksiin tekee siitä ihanteellisen varfariinimyrkytyksen hoidon.

Toolis ym. kuvasivat vuonna 1981 massiivisen varfariinin nauttimistapauksen, jossa mies, jolla oli sydämen tekoläppäproteesi, otti 300 mg varfariinia yhdessä alkoholin kanssa. Häntä hoidettiin menestyksekkäästi kuuden päivän ajan seuraamalla hänen protrombiiniaikasuhdettaan (PTR) ja pitämällä se terapeuttisella alueella toistuvilla 300 ml:n FFP-infuusiolla . Yksi murrosikäinen mies tuotiin päivystyspoliklinikalle vuonna 2002 sen jälkeen, kun hän oli nauttinut tahallaan 350 mg varfariinia . Häntä hoidettiin 10 mg:lla laskimonsisäistä fytonadionia sairaalahoidon ensimmäisenä päivänä, mutta hänelle annettiin myöhemmin kaksi annosta FFP:tä, kun hänen INR-arvonsa alkoi nousta huippuunsa 5:een ja 4,5:een sairaalahoidon kolmantena ja neljäntenä päivänä. Viimeinen 10 mg:n fytonadioniannos annettiin 12 tuntia viimeisen FFP:n antamisen jälkeen, jolloin hänen INR-arvonsa jatkoi laskusuuntausta. Lopuksi yksi nainen tuli päivystyspoliklinikalle vuonna 2004 nautittuaan tahallisesti 540 mg varfariinia. Kuuden tunnin kuluttua nauttimisesta hänen INR-arvonsa oli noussut 5,1:een, ja hänelle annettiin sen jälkeen 10 mg K-vitamiinia laskimoon, rekombinanttitekijä VIIa:ta ja 3-faktorista PCC:tä. Kuusi tuntia näiden toimenpiteiden jälkeen hänen INR-arvonsa oli laskenut 0,5:een. Tämän jälkeen hänelle määrättiin rekombinantti VIIa- ja 3-faktorikonsentraatteja tarpeen mukaan, jos INR-arvo oli yli 5, ja hänelle määrättiin K-vitamiinia 5 mg suun kautta kuuden tunnin välein. Määrä vähennettiin lopulta 5 mg:aan kolme kertaa päivässä, ja se lopetettiin hänen kotiutuessaan sairaalasta. Kaikissa näissä kolmessa tapauksessa ei raportoitu verenvuotoja tai haittavaikutuksia.

Koska saatavilla on vain vähän tietoa, jossa keskustellaan varfariinin tahallisista yliannostuksista ja erilaisista hoitostrategioista, kuvaamme tapauksen akuutista varfariinimyrkytyksestä, joka johtui massiivisesta varfariinin nauttimisesta itsemurhayrityksen yhteydessä. Vaikka hänen hoitostrategiansa oli samankaltainen kuin edellä mainituissa tapauksissa, se oli konservatiivisempi kuin aiemmin mainitut tapaukset. Massiivinen varfariinin nauttiminen voi olla hälyttävä skenaario terveydenhuollon ammattilaisille, varsinkin jos esiintyy verenvuodon kliinisiä merkkejä ja oireita. Vaikka verenvuodon ilmaantumisen pitäisi johtaa aggressiivisempiin hoitostrategioihin fytonadionin ja FFP:n tai PCC:n antamisen avulla, tämä tapaus osoittaa, että jos verenvuodon merkkejä tai oireita ei ole, akuutin varfariinimyrkytyksen konservatiivinen hoito on hallittavissa käyttämällä sarjoittaisia INR-kuvauksia, jotta voidaan yksilöllistää ja ohjata suun kautta ja suonensisäisesti annetun fytonadionin annostelustrategioita. Hyödyntämällä tätä konservatiivista hoitoa on mahdollista välttää paitsi tarpeetonta tilavuutta ja tromboembolisia komplikaatioita, jotka voivat liittyä FFP:hen ja PCC:hen, myös lisäkustannuksia.

Kilpailevat intressit

Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja, jotka liittyisivät tämän artikkelin julkaisemiseen.