Koronavirus paljastui
On 17 marraskuun, 2021 by adminHelmikuussa, kun uusi koronavirus pyyhkäisi Kiinan yli ja sulki kokonaisia kaupunkeja, tiedemies nimeltä Sai Li ryhtyi maalaamaan sen muotokuvaa.
Siihen aikaan parhaat kuvat, joita kukaan oli onnistunut ottamaan, olivat matalaresoluutioisia kuvia, joissa virus näytti hädin tuskin erottuvalta tahralta.
Tohtori Li, Tsinghuan yliopistossa Pekingissä työskentelevä rakennebiologi, yhdisti voimansa virologien kanssa, jotka kasvattivat virusta bioturvallisuuslaboratoriossa Hangzhoun kaupungissa. Nämä tutkijat kastelivat virukset kemikaaleilla tehdäkseen ne vaarattomiksi ja lähettivät ne sitten tohtori Li:lle.
Tohtori Li ja hänen kollegansa väkevöivät sitten viruksen sisältämän nesteen litrasta yhteen pisaraan. Hän saattoi vain toivoa, että he olivat tehneet kaiken juuri oikein, jotta viikkojen työ tuon pisaran tuottamiseksi ei olisi mennyt hukkaan.
”Sillä hetkellä et tiedä, mitä sisällä on”, tohtori Li sanoi. ”Se on vain nestettä, eikö niin?”
Rakenteen hahmottaminen
Tohtori Li jäädytti pisaran huolellisesti sekunnin murto-osassa. Jos hän teki pienimmänkin virheen, jääkiteet saattoivat keihästää viruksia ja repiä ne kappaleiksi.
Parasta toivoen tohtori Li laittoi pienen jääpalan kryoelektronimikroskooppiin. Laite ampui elektronisäteitä näytteeseen. Kun ne kimposivat sen sisällä oleviin atomeihin, tohtori Li:n tietokone rekonstruoi sen, mitä mikroskooppi oli nähnyt. Kun kuva muodostui, hän hämmästyi.
”Näin ruudun täynnä viruksia”, tohtori Li muisteli.
Hän näki tuhansia koronaviruksia pakkautuneina jäähän kuin hyytelöpapuja purkkiin. Ne olivat kauniisti ehjiä, ja hän pystyi tarkastelemaan virusten yksityiskohtia, jotka olivat alle tuuman miljoonasosan kokoisia.
”Ajattelin, että olin ensimmäinen kaveri maailmassa, joka näki viruksen näin hyvällä resoluutiolla”, tohtori Li muisteli.
Seuraavien viikkojen aikana tohtori Li ja hänen kollegansa tutkivat viruksia. He tutkivat sen pinnalla olevia proteiineja ja sukelsivat sen ytimeen, jossa viruksen geeniketju oli kietoutunut proteiineihin. Kuvat muistuttivat tohtori Li:tä munista pesässä.
Tohtori Li:n kaltaisten tutkijoiden työn ansiosta uusi SARS-CoV-2:ksi kutsuttu koronavirus ei ole enää salaisuus. He ovat oppineet tuntemaan sen intiimeissä, atomimaisissa yksityiskohdissa. He ovat saaneet selville, miten se käyttää joitakin proteiinejaan livahtaakseen soluihin ja miten sen läheisesti kieroutuneet geenit hallitsevat biokemiamme. He ovat havainneet, miten jotkin virusproteiinit sekoittavat solutehtaitamme, kun taas toiset rakentavat kasvattamoja uusien virusten tuottamista varten. Jotkut tutkijat käyttävät supertietokoneita luodakseen täydellisiä virtuaalisia viruksia, joita he toivovat voivansa käyttää ymmärtääkseen, miten todelliset virukset ovat levinneet niin tuhoisan helposti.
”Tämä aika on aivan erilainen kuin mikään muu, mitä me olemme kokeneet, jo pelkästään datan pommituksessa”, sanoo Rommie Amaro, Kalifornian yliopiston San Diegon yliopistossa työskentelevä laskennallinen biologi.
Probing the Spike
Aiemmin tänä vuonna tohtori Amaro ja muut tutkijat kiinnittivät suuren osan huomiostaan proteiineihin, joita kutsutaan piikeiksi ja jotka ovat viruksen pinnalla. Piikkiproteiineilla on tärkeä tehtävä: Ne kiinnittyvät hengitysteiden soluihin, jotta virus voi livahtaa sisään. Pian kävi kuitenkin selväksi, että nimi on harhaanjohtava. Piikkiproteiini ei ole terävä, kapea tai jäykkä.
Jokainen piikkiproteiini napsahtaa yhteen kahden muun kanssa muodostaen tulppaaninmuotoisen rakenteen. Pitkä varsi ankkuroi proteiinit virukseen, ja niiden yläosa näyttää kolmiosaiselta kukalta.
Gerhard Hummer, laskennallinen biofyysikko Max Planckin biofysiikan instituutissa, ja hänen kollegansa käyttivät pakastemikroskopiamenetelmää ottaakseen kuvia viruksen kalvoon upotetuista spike-proteiineista. Sitten he laskivat, miten proteiinien atomit työnsivät ja vetivät toisiaan. Tuloksena oli molekyylitanssi: Piikkiproteiinit pyörivät kolmen nivelen varassa.
”Näet näiden kukkien heiluvan kaikenlaisilla taivutuskulmilla”, tohtori Hummer sanoi. ”On melko yllättävää, että näin pitkässä, hoikassa varressa on niin paljon joustavuutta.”
Sokerisuoja
Tohtori Hummer arveli, että varren joustavuus oli tärkeää viruksen menestyksen kannalta. Liikkumalla ympäriinsä piikki lisää todennäköisyyttä kohdata solujemme pinnalla oleva proteiini, jota se käyttää kiinnittymiseen.
Liikkumalla ympäriinsä piikit voivat kuitenkin joutua vasta-aineiden, immuunijärjestelmämme voimakkaiden sotilaiden, hyökkäyksen kohteeksi. Piiloutuakseen ne luovat suojakilven sokerista. Sokerimolekyylit, laivastossa alla, pyörivät proteiinien ympärillä ja kätkevät ne vasta-aineilta.
Piikkivalkuaisen päässä oleva pieni koukku, alla vaaleansinisenä, kääntyy joskus ylös sokerisuojan yläpuolelle. Jos se törmää tiettyyn proteiiniin solujemme pinnalla, se käynnistää reaktiosarjan, jonka avulla virus voi sulautua solukalvoon ja ruiskuttaa geeninsä.
Kietoutuneet silmukat
Uuden koronaviruksen geenit ovat järjestäytyneet molekyylijuosteeseen, jota kutsutaan RNA:ksi. Kiinalaiset tutkijat julkaisivat 10. tammikuuta sen 30 000 kirjaimen sekvenssin. Tuohon geneettiseen tekstiin on tallennettu tiedot, joita solu tarvitsee valmistaakseen viruksen proteiineja.
Mutta genomi on enemmän kuin keittokirja. Säie taittuu pirullisen monimutkaiseksi sekamelskaksi. Ja tämä sekasotku on ratkaisevan tärkeä, kun virus käyttää solujamme hyväkseen. ”Siihen on tallennettu paljon enemmän tietoa, miten se on muotoiltu”, sanoo Whitehead-instituutin rakennebiologi Sylvi Rouskin.
Tohtori Rouskin johti tutkijaryhmää, joka kartoitti tuon muodon. Bostonin yliopiston huipputurvallisessa laboratoriossa hänen kollegansa tartuttivat viruksia ihmissoluihin ja antoivat niille aikaa muodostaa tuhansia uusia RNA-säikeitä. Merkitsemällä säikeiden geneettiset kirjaimet kemikaaleilla tohtori Rouskin ja hänen kollegansa pystyivät määrittämään, miten säie taittui itseensä.
Jossain paikoissa se muodosti vain lyhyet sivusilmukat. Toisissa paikoissa sadat RNA-kirjaimet paisuivat suuriksi vanteiksi, joista lähti silmukoita ja joista lähti lisää silmukoita. Vertailemalla miljoonia viruksen genomeja tohtori Rouskin ja hänen kollegansa löysivät paikkoja, joissa virus liukuu muodosta toiseen.
Muutamat tutkijat tutkivat nyt tarkasti joitakin näistä alueista selvittääkseen, mitä ne tekevät. Heidän tutkimuksensa viittaavat siihen, että näiden solmujen avulla virus voi kontrolloida ribosomejamme, pieniä solutehtaita, jotka pumppaavat proteiineja.
Viruksen tultua ihmissoluun ribosomimme kiinnittyvät sen RNA-juosteisiin ja liukuvat niitä pitkin kuin vuoristorataa pitkin kulkeva auto. Kun ribosomit kulkevat geneettisten kirjainten yli, ne rakentavat proteiineja, joilla on vastaavat rakenteet. Tutkijat epäilevät, että RNA:n silmukat saattavat heittää vuoristoratavaunun pois radaltaan ja sitten ohjata sen tuhansia sijainteja kauempana olevaan paikkaan.
Toiset silmukat pakottavat ribosomin perääntymään hieman ja liikkumaan sitten taas eteenpäin. Tämä pieni hikka voi saada viruksen tekemään samasta RNA:n pätkästä aivan erilaisia proteiineja.
Koneiston jumiutuminen
Ribosomeistamme pursuavat virusproteiinit levittäytyvät eri puolille solua suorittamaan erilaisia tehtäviä. Yksi niistä, nimeltään Nsp1, auttaa tarttumaan molekyylikoneistomme hallintaan.
Joseph Puglisi, Stanfordin rakennusbiologi, ja hänen kollegansa sekoittivat Nsp1-proteiineja ja ribosomeja yhteen koeputkissa. He havaitsivat, että proteiinit, alla vaaleanpunaisella, liukuivat siististi ribosomien sisällä oleviin kanaviin, joihin RNA normaalisti mahtuisi.
Tohtori Puglisi epäilee, että Nsp1 estää solujamme tuottamasta omia proteiinejaan – erityisesti viruksen vastaisia proteiineja, jotka voisivat tuhota viruksen. Mutta tämä herättää kysymyksen siitä, miten virus saa omat proteiininsa valmistettua.
Yksi mahdollisuus on, että ”jotenkin virus vain tehostaa kykyään tuottaa proteiineja”, tohtori Puglisi sanoi. Ajoittain Nsp1 putoaa pois ribosomeista, ja jotenkin virus osaa hyödyntää nämä lyhyet tilaisuudet paremmin. ”Toivoimme, että se olisi jotain yksinkertaista”, hän sanoi. ”Mutta kuten tieteessä yleensä, se ei ollutkaan.”
Pisaroita ja pisaroita
Nsp1:n manipuloidessa ribosomeja muut virusproteiinit ovat kiireisiä tekemään uusia viruksia. Puoli tusinaa erilaista proteiinia kokoontuu yhteen tehdäkseen uusia kopioita viruksen RNA:sta. Mutta matkan varrella tapahtuu jotain merkittävää: Yhdessä proteiinit ja RNA muuttuvat spontaanisti pisaraksi, joka muistuttaa laavalamppua.
Fyysikot ovat jo pitkään tienneet, että nesteessä olevat molekyylit muodostavat spontaanisti pisaroita, jos olosuhteet ovat oikeat. ”Tämä on kuin salaattikastikkeen tekemistä”, sanoo Amy Gladfelter, solubiologi Pohjois-Carolinan yliopistosta.
Mutta vasta viime vuosina biologit ovat havainneet, että solumme tekevät säännöllisesti pisaroita omiin tarkoituksiinsa. Ne voivat koota yhteen tiettyjä molekyylejä suurina pitoisuuksina erityisten reaktioiden suorittamiseksi sulkien pois muita molekyylejä, jotka eivät pääse pisaroihin.
Whitehead-instituutissa työskentelevä biologi Richard Young ja hänen kollegansa ovat sekoittaneet yhteen uutta RNA:ta rakentavia SARS-CoV-2:n proteiineja yhdessä RNA-molekyylien kanssa. Kun molekyylit yhdistyvät, ne muodostavat spontaanisti pisaroita. Virus saa tästä strategiasta todennäköisesti samat hyödyt kuin solu.
Kun otetaan huomioon koronaviruksen hienostuneisuus monessa muussa suhteessa, tohtori Young ei yllättynyt löydöstään. ”Mikseivät virukset hyödyntäisi aineen ominaisuutta?”, hän sanoi.
Poreja ja tunneleita
Koronavirukset voivat houkutella ihmissoluja muodostamaan uusia kammioita geneettisen materiaalinsa säilyttämiseksi. Mutta kun Alankomaissa sijaitsevan Leidenin yliopiston lääketieteellisen keskuksen mikroskooppi Montserrat Bárcena tutki näitä kammioita, hän oli ymmällään: kalvoissa ei näyttänyt olevan reikiä, jotka eivät mahdollistaneet RNA:lle reittiä sisään tai ulos.
Viime aikoina tohtori Bárcena kollegoineen katsoi tarkemmin ja löysi reitin läpi. Yksi koronaviruksen proteiineista, nimeltään Nsp3, taittuu tunneliksi, joka sitten sulkeutuu kalvoihin.
”Se on koronaviruksen pakoreitti”, tohtori Bárcena sanoi. ”Meillä oli tämä arvoitus, ja nyt meillä on vastaus.”
Uusien virusten kokoaminen
Tartunnan saanut solu voi muutamassa tunnissa muodostaa tuhansia uusia virusgenomeja. Solun ribosomit lukevat niiden geenejä ja oksentavat ulos vielä lisää virusproteiineja. Lopulta osa näistä proteiineista ja uusista genomeista kokoaa itsensä uusiksi viruksiksi.
Tämä ei ole helppo tehtävä, koska koronaviruksen geenisäie on sata kertaa pidempi kuin itse virus.
Uudet kokeet viittaavat siihen, että SARS-CoV-2 käyttää jälleen kerran laavalamppufysiikkaa hyväkseen. Nukleokapsideiksi kutsutut proteiinit liimaavat itsensä RNA-juosteen pituisiin kohtiin. Yhdessä molekyylit luhistuvat nopeasti pisaroiksi.
Tohtori Gladfelter arveli, että tämä strategia esti kahta geenisäiettä sekoittumasta toisiinsa. Tämän seurauksena jokainen uusi virus päätyy vain yhdellä geenipaketilla.
Nämä pisarat nielaistaan viruskalvojen ja piikkiproteiinien sisään, ja uudet virukset ovat valmiita pakenemaan solusta. Simuloidakseen näitä viruksia jokaista atomia myöten tohtori Amaro kerää SARS-CoV-2:n proteiineista ja RNA:sta syntyviä kuvia. Sen jälkeen hän ja hänen kollegansa rakentavat supertietokoneilla virtuaalisia viruksia, joista kukin koostuu puolesta miljardista atomista. Nämä koneet voivat sitten fysiikan lakien avulla simuloida virusten tanssin femtosekunnin välein: toisin sanoen sekunnin miljardisosan miljoonasosan välein.
Tohtori Amaro ja hänen kollegansa toivovat voivansa käyttää simuloituja viruksiaan ratkaistakseen yhden Covid-19:tä koskevista kiistanalaisimmista kysymyksistä: sen, miten virus leviää ihmisestä toiseen.
Viirus leviää ihmisestä toiseen.
Kun tartunnan saanut ihminen hengittää ulos hengittäessään, puhuessaan tai yskiessään, hänestä irtoaa pieniä pisaroita, joissa on viruksia. Ei ole selvää, kuinka kauan SARS-CoV-2 voi säilyä hengissä näissä pisaroissa. Tohtori Amaro aikoo rakentaa nämä pisarat yksittäisiä vesimolekyylejä myöten tietokoneellaan. Sitten hän lisää viruksia ja tarkkailee, mitä niille tapahtuu.
”Olen melko varma siitä, että luultavasti vuoden kuluessa saisimme koko viruksen, mukaan lukien kaikki sen sisällä olevat osat”, hän sanoi.
Lääkkeet ja rokotteet
Uudet kuvat SARS-CoV-2:sta ovat kuitenkin jo nyt osoittautuneet välttämättömiksi pandemian torjunnassa. Rokotteiden kehittäjät tutkivat viruksen rakennetta varmistaakseen, että rokotteiden tuottamat vasta-aineet tarttuvat tiukasti virukseen. Lääkekehittäjät sepittävät molekyylejä, jotka häiritsevät virusta liukumalla proteiinien nurkkiin ja häiritsemällä niiden koneistoa.
Tohtori Gladfelter puolestaan haluaa nähdä, voisiko viruspisaroiden fysiikka tarjota uuden hyökkäyslinjan SARS-CoV-2:ta vastaan.
”Voisit saada yhdisteen, joka tekisi niistä tahmeampia ja hyytelömäisempiä”, hän sanoi. ”Akilleen kantapäitä on luultavasti paljon.”
Tulevaisuuden tutkimus
Vaikka viime kuukaudet ovat tuottaneet virusta koskevan tiedon tulvan, jotkin tutkimukset ovat tehneet selväksi, että SARS-CoV-2:n ymmärtäminen vie vuosia.
Noam Stern-Ginossar ja hänen kollegansa israelilaisessa Weizmann-instituutissa ovat esimerkiksi löytäneet todisteita siitä, että virus valmistaa proteiineja, joita tiedemiehet eivät ole vielä löytäneet.
Tohtori Stern-Ginossar ja hänen kollegansa kartoittivat viruksen RNA:ta tartunnan saaneissa soluissa ja laskivat yhteen kaikki ribosomit, jotka lukivat sitä. Jotkut ribosomit ryhmittyivät tunnettujen geenien varrelle. Toiset taas lukivat geenejä, joita ei ollut koskaan aiemmin löydetty.
Ribosomit lukivat joskus esimerkiksi vain osan spike-proteiinigeenistä. Oletettavasti ne tuottavat mini-spiikin, joka saattaa hyvinkin suorittaa jonkin virukselle välttämättömän tehtävän. Lääke, joka lamauttaa sen, saattaisi parantaa Covid-19:n.
Mutta tutkijat eivät voi edes alkaa arvailla näitä mahdollisuuksia, koska kukaan ei ole vielä havainnut minipiikkiä luonnossa. Sama pätee myös muihin uusiin geeneihin, tohtori Stern-Ginossarin ryhmä on havainnut.
”Jokainen vaatii lisätyötä selvittääkseen, mitä ne tekevät”, hän sanoi. ”Biologia vie aikaa.”
Tuottaja: Jonathan Corum.
Korjaus: Tämän jutun aiemmassa versiossa erään tutkijan etunimi oli kirjoitettu väärin. Hän on Montserrat Bárcena, ei Monsterrat.
Vastaa