Kliinisen raskauden päiväkohtaiset todennäköisyydet, jotka perustuvat kahteen tutkimukseen, joissa ovulaation mittaaminen on epätäydellistä

Abstract

Kahdessa tutkimuksessa on suhteutettu yhdynnän ajoitus (suhteessa ovulaatioon) päiväkohtaiseen hedelmällisyyteen. Ensimmäinen tutkimus koski Lontoossa 1950- ja 1960-luvuilla luonnollista perhesuunnittelua harjoittavia katolisia pariskuntia ja toinen Pohjois-Carolinan pariskuntia, jotka yrittivät tulla raskaaksi 1980-luvun alussa. Ensin mainitussa tutkimuksessa ovulaatio tunnistettiin kehon peruslämpötilan ovulaatiosiirtymän perusteella, kun taas jälkimmäisessä tutkimuksessa käytettiin virtsasta tehtäviä hormonimäärityksiä. Käytämme tilastollista mallia, jolla korjataan ovulaation tunnistamiseen liittyvät virheet ja arvioidaan uudelleen hedelmällisen ikkunan pituus ja päiväkohtaiset hedelmällisyydet. Arvioimme molemmissa tutkimuksissa saman 6 päivän hedelmällisyysvälin virheen korjaamisen jälkeen. Virheiden korjaamisen jälkeen molemmissa aineistoissa raskauden todennäköisyyden estimaatti oli korkein ovulaatiota edeltävänä päivänä, ja molemmat laskivat lähelle nollaa ovulaation jälkeen. Koska hedelmällinen aika on ennen ovulaatiota, menetelmät, jotka ennakoivat ovulaatiota useilla päivillä (kuten kohdunkaulan liman arviointi), olisivat erityisen hyödyllisiä pariskunnille, jotka haluavat ajoittaa yhdyntänsä joko välttääkseen tai helpottaakseen hedelmöittymistä.

Esittely

Kahdessa laajassa prospektiivisessa tutkimuksessa on saatu tietoja, joiden avulla on voitu arvioida kliinisesti havaittavissa olevan raskauden esiintymistodennäköisyys yhdynnässä tiettyinä kuukautiskiertoon kuuluvina päivinä ovulaatioon nähden. Ensimmäiseen tutkimukseen osallistui 1950- ja 1960-luvuilla naimisissa olleita brittiläisiä pariskuntia, jotka käyttivät luonnollisen perhesuunnittelun peruslämpötilamenetelmää (BBT) (Barrett ja Marshall, 1969). Tiedot kerättiin yhdyntäpäivistä, ja ovulaatiopäivän oletettiin olevan hypotermian viimeinen päivä (arvioitiin käyttämällä päivittäisiin BBT-mittauksiin sovellettua peittolinjasääntöä) (Barrett ja Marshall, 1969). Yhteensä 241 paria toimitti käyttökelpoiset tiedot.

Toinen tutkimus tehtiin 1980-luvun alussa 221 terveellä pohjois-carolinalaisella pariskunnalla, jotka yrittivät tulla raskaaksi ja otettiin mukaan, kun he lopettivat ehkäisyn (Wilcox ym., 1988). Naiset kirjasivat joka päivä, olivatko he yhdynnässä vai eivät, ja keräsivät ensimmäisenä aamuna virtsanäytteen. Ovulaatiopäivä arvioitiin virtsan hormonimetaboliittien perusteella estrogeenin ja progesteronin suhteen nopeasta laskusta, joka liittyy munarakkulan luteinisaatioon (Baird ym., 1991). Tätä steroideihin perustuvaa ovulaatiopäivän arviota kutsutaan nimellä `day of luteal transition’ (DLT).

Tietoja näistä tutkimuksista on käytetty kliinisen raskauden päiväkohtaisten todennäköisyyksien ja hedelmällisen intervallin pituuden arviointiin. Päiväkohtaiset raskaustodennäköisyydet (Royston, 1982) raportoitiin Barrettin ja Marshallin tietojen perusteella (Barrett ja Marshall, 1969) käyttäen aiempaa mallia (Schwartz ym., 1980). Arvioitu yhden päivän todennäköisyys kasvaa huippuunsa 0,36:een kaksi päivää ennen viimeistä hypotermiapäivää. Yhdyntä jo 8 päivää ennen viimeistä hypotermiapäivää ja 3 päivää sen jälkeen johti ilmeisesti raskauteen. Samanlainen malli, mutta lyhyemmällä aikavälillä ja alhaisemmilla arvioilla, on raportoitu (Wilcox ym., 1998). Arvioidut yhden päivän tiinehtymistodennäköisyydet ovat suurimmillaan 2 päivää ennen arvioitua ovulaatiopäivää. Näennäinen hedelmällisyysväli ulottuu ~5 päivää ennen DLT-päivää DLT-päivään.

Nämä estimaatit ovat herkkiä ovulaatiopäivän tunnistamisvirheille (Bongaarts, 1983). Tämän havainnollistamiseksi kuvitellaan, että raskaus on mahdollinen vain yhdynnässä ovulaatiopäivänä ja nollatodennäköisyydellä kaikkina muina päivinä. Jos ovulaatiopäivän arvioinnissa on virhe, arvioitu päivä siirtyy ⩾1 päivällä todellisesta päivästä jossakin osassa sykleistä. Jotkut raskaudet näyttävät johtuvan yhdynnästä ennen tai jälkeen ovulaation. Näennäinen kuvio on näin ollen epätarkka, jolloin arvioitu hedelmällisyysväli pitenee keinotekoisesti. Jos tällainen virhe voitaisiin korjata, päiväkohtaisten todennäköisyyksien estimaatit saataisiin tarkemmiksi ja eri ovulaatiomarkkereita käyttäviä tutkimuksia voitaisiin verrata mielekkäämmin keskenään.

Dunson ja Weinberg ovat laajentaneet tavanomaista hedelmällisyysmallia siten, että mittausvirhe ovulaatiopäivän yksilöinnissä otetaan huomioon (Dunson ja Weinberg, 1999a). He ehdottavat puoliparametrista Bayesin sekoitusmallia, jolla voidaan arvioida mittausvirheiden jakauma ja korjata hedelmällisyysparametrien estimaatit tällaisten virheiden osalta. Tämän asiakirjan tarkoituksena on soveltaa tätä lähestymistapaa kahden hedelmällisyystutkimuksen analyysiin, jotta voidaan: (i) verrata BBT- ja DLT-mittausten suorituskykyä ovulaation suhteen; (ii) arvioida raskauden päiväkohtaisia todennäköisyyksiä ja tunnistaa hedelmällinen ikkuna kontrolloimalla ovulaation mittausvirheitä; ja (iii) verrata raskauden päiväkohtaisten todennäköisyyksien kahta mallia.

Aineisto ja menetelmät

Tutkimuspopulaatioiden kuvaus ja syklien valinta

Taulukkoon I on koottu tiivistetysti kahdessa tutkimuspopulaatiossa käytetyn analyysin ominaispiirteet. Barrettin ja Marshallin tutkimusotos koostui brittiläisistä aviopareista, joilla oli vähintään yksi lapsi tutkimukseen tullessaan (Barrett ja Marshall, 1969). Naisista 90 prosenttia oli 20-39-vuotiaita ja loput 40-50-vuotiaita. Pariskunnat rekrytoitiin hakiessaan neuvoja luonnollisesta perhesuunnittelusta katolisesta avioliittoneuvontajärjestöstä. Useimmat yrittivät välttää raskautta seurannan alkaessa. Tutkimuksesta suljettiin pois tuntematon määrä naisia, joiden säännölliset lämpötilakäyrät olivat vaikeasti tulkittavissa, samoin kuin yksittäiset syklit, joiden ovulaatiopäivää ei ollut tunnistettavissa. Käyttökelpoiset tiedot koostuivat 241 naisen 2192 kuukautiskierrosta. Raskaus ilmoitettiin 103 syklissä.

Wilcoxin tutkimusnäyte (Wilcox ym., 1988) koostui pohjois-carolinalaisista naisista, jotka suunnittelivat raskautta ja joilla ei ollut vakavia kroonisia sairauksia tai hedelmällisyysongelmia. Suurin osa naisista oli korkeakoulutettuja (71 %) ja valkoihoisia (96 %). Kolmasosa naisista oli nulliparaaleja, ja 80 prosenttia oli 26-35-vuotiaita. Vain yksi oli >40-vuotias. Aineisto koostui 221 naisen 740 kuukautiskierrosta. Raskaus todettiin kemiallisesti 199:ssä näistä sykleistä. Raskauksista 48 määriteltiin varhaisiksi menetyksiksi, koska ne päättyivät kuuden viikon kuluessa viimeisistä kuukautisista. Loput 151 raskautta kesti niin kauan, että ne olisi todennäköisesti havaittu Barrettin ja Marshallin käyttämillä menetelmillä. Näitä kutsutaan kliinisiksi raskauksiksi. Rajoitimme Pohjois-Carolinan tutkimuksen analyysin näihin 151 kliiniseen raskauteen (varhaiset raskaudenkeskeytykset käsiteltiin hedelmöittymättöminä jaksoina), jotta nämä kaksi tutkimusta olisivat vertailukelpoisia. Lisäksi rajoitimme analyysin sellaisiin kuukautiskiertoihin, joiden ovulaatiopäivä voitiin määrittää ja joista ei puuttunut merkityksellisiä tietoja yhdynnän ajoituksesta. Näin jäljelle jäi 674 alkuperäisistä 740 syklistä (91 %) ja 141 kliinistä raskautta 151:stä (93 %).

Analyyttinen menetelmä: raskauden todennäköisyyden mallintaminen

Spermatozoa voi säilyä elinkelpoisena naisen sukuelimissä useita päiviä tai pidempään (Perloff ja Steinberger, 1964). Tämän mallin mukaan raskauden todennäköisyys tietyssä syklissä on:

jossa Xjk on indikaattori yhdynnästä syklin j päivänä k, j = 1,…, J, j = 1,…, J, ja pk on tulkittavissa todennäköisyydeksi, että raskaus syntyisi yhdynnällä vain päivänä k.

Barrettin ja Marshallin malli sallii vain yhdyntöjen ajoitukseen liittyvät vaikutukset. Tätä mallia laajennettiin (Schwartz ym., 1980) siten, että kliinisen raskauden todennäköisyys voi riippua myös tekijöistä, jotka eivät liity yhdynnän ajoitukseen. Nämä tekijät tiivistetään parametriksi (A), jota kutsutaan ”syklin elinkelpoisuuden” todennäköisyydeksi ja joka on todennäköisyys, että kaikkien yhdynnän ajoitukseen liittymättömien tekijöiden summa on suotuisa kliiniselle raskaudelle.

Komplikaatio näissä tutkimuksissa on se, että suurin osa pareista osallistuu aineistoon useammalla kuin yhdellä kuukautiskierrolla, ja parien välisestä heterogeenisyydestä on näyttöä siinä mielessä, että joillakin pareilla syklin elinkelpoisuuden todennäköisyys on suurempi. Tämä aiheuttaa tilastollista riippuvuutta aineistossa. Lisäksi vähemmän hedelmälliset pariskunnat osallistuvat useampaan kuukautiskiertoon, mikä vääristää keskimääräistä hedelmällisyyttä koskevia arvioita. Ehdotettiin satunnaisvaikutusmallia (Zhou et al., 1996), joka ottaa huomioon parin sisäisen riippuvuuden syklin elinkelpoisuudessa. Samanlainen malli sisällytetään tämän artikkelin estimointiin.

Ovulaatiopäivän estimointivirheiden korjaaminen

Useimmissa malleissa oletetaan implisiittisesti, että ovulaatiopäivä mitataan virheettömästi. Kun ovulaation markkerit ovat virhealttiita, aikaindeksiä `k’ (joka tarkoittaa päivää suhteessa ovulaatioon) ei tunneta tarkasti. Yksi seuraus on, että tutkimukset, joissa käytetään erilaisia menetelmiä ovulaation arvioimiseksi, eivät arvioi vastaavia `pk’-parametreja, mikä rajoittaa eri tutkimusten vertailtavuutta. Syklissä, jossa ovulaatiopäivä on arvioitu virheellisesti, todellisen ja määritetyn ovulaatiopäivän välinen aika on yksi tai useampi päivä. Zhoun ym. (1996) mallia laajennettiin (Dunson ja Weinberg, 1999a) näiden virheiden huomioon ottamiseksi sisällyttämällä siihen parametrit πl, jotka kuvaavat todennäköisyyttä, että määritetty ovulaatiopäivä siirtyy l päivää todellisen ovulaatiopäivän suhteen. Selitämme tätä mallia yksityiskohtaisemmin liitteessä I.

Itse asiassa ”päivä 0” olisi tulkittavissa todelliseksi ovulaatiopäiväksi mittausvirheiden korjaamisen jälkeen. Näin olisi, jos merkkiaineen perusteella määritetty ovulaatiopäivä ei systemaattisesti poikkeaisi todellisesta ovulaatiopäivästä. On näyttöä siitä, että virtsan luteinisoivan hormonin (LH) huippu (Collins ym., 1983; France ym., 1992) ja hypotermian viimeinen päivä (France ym., 1992) ovat molemmat keskimäärin lähellä ovulaatiota. DLT tunnistettiin algoritmin perusteella, joka suunniteltiin siten, että se on yhteneväinen virtsan LH-huipun päivän kanssa (Baird ym., 1991). Näin ollen keskimäärin sekä DLT:n että viimeisen hypotermiapäivän pitäisi lähestyä todellista ovulaatiopäivää ilman suurta systemaattista harhaa.

Kahden tutkimuksen populaatioiden yhdistäminen

Kunhan molempien tutkimusten yhdyntäindikaattorit on indeksoitu vastaavaan arvioituun ovulaatiopäivään, voidaan suorittaa näiden kahden aineiston yhdistetty analyysi. Meidän on kuitenkin otettava huomioon myös se mahdollisuus, että parien hedelmällisyys vaihtelee otosten välillä.

Aloitamme kummankin aineiston analyysin erikseen vertaamalla syklin elinkelpoisuusmuuttujia (A) ja yhden päivän raskaustodennäköisyyksiä. Jotta voimme jatkaa näiden kahden tutkimuksen tulosten tilastollista vertailua, teimme lisää yksinkertaistavia oletuksia. Kummankin tietokokonaisuuden erillisten analyysien tulosten perusteella voimme laatia yksinkertaisen yhdistetyn analyysin rajoittamalla osajoukon parametreja siten, että ne ovat samanlaisia molemmissa tutkimuksissa, mutta sallimalla samalla erityiset erot näiden kahden kohortin välillä. Kummallekin kohortille sallitaan oma virhejakauma. Kahden ovulaatiomittarin suorituskykyä voidaan verrata testaamalla, onko eroa niiden syklien arvioidussa osuudessa, joissa ovulaatio on määritetty virheettömästi.

Analysoimme ensin jokaisen aineiston erikseen Dunsonin ja Weinbergin (1999a) ehdottaman algoritmin avulla. Rajoitamme laajan potentiaalisen hedelmällisen ikkunan ulkopuolella tapahtuvasta yhdynnästä johtuvan raskauden todennäköisyyden nollaksi. Valitsemme potentiaalisen hedelmällisen ikkunan Schwartzin mallin suurimman todennäköisyyden estimaattien perusteella. Schwartzin mallissa ei oteta huomioon mittausvirheitä (Schwartz et al., 1980), ja oletamme, että todellisen ikkunan pitäisi sisältyä näennäiseen ikkunaan. Kaikki päivät, joiden estimoidut (Schwartzin mallin) yhden päivän raskaustodennäköisyydet (Apk) >0,01 sisältyvät ikkunaan.

Tämän kriteerin perusteella Barrettin ja Marshallin kohortin potentiaalinen hedelmällinen ikkuna kattaa yhdeksän päivän ajanjakson, joka alkaa 7 päivää ennen ja päättyy 1 päivä viimeisen hypotermiapäivän jälkeen. Wilcoxin ym. tutkimuksessa ikkuna on 6 päivää, joka ulottuu 5 päivää ennen DLT-päivää edeltävästä päivästä DLT-päivään.

Yhdistetyn analyysin potentiaalinen hedelmällinen ikkuna määritetään myös kliinisen raskauden yhden päivän todennäköisyyksien arvioiden perusteella (eli Apk). Koska mallissa oletetaan, että päiväkohtaiset todennäköisyydet ovat >0, on määriteltävä raja-arvo hedelmällisen aikavälin leveyden rajoittamiseksi. Päivät sisällytetään hedelmälliseen ikkunaan, jos kliinisen raskauden todennäköisyyden alempi luottamusraja on >0,01 tai pistearvio on >0,035. Vertailtuamme kahden kohortin erillisiin analyyseihin perustuvia tuloksia otamme käyttöön yksinkertaisemman mallin yhteistä analyysia varten: Tässä mallissa oletetaan, että päiväkohtaiset pk-parametrit ovat samat molemmissa kohorteissa, mutta kohorteilla voi olla erilliset syklin elinkelpoisuusparametrit. Kummallekin ovulaation määritysmenetelmälle sallitaan oma virhejakauma.

Tulokset

Käyttämällä edellä kuvattuja menetelmiä estimoimme mittausvirhejakaumat, jotka vastaavat sekä BBT:hen perustuvaa ovulaation merkkiainetta että hormoneihin perustuvaa ovulaation merkkiainetta. Arvioidut virhejakaumat on esitetty kuvassa 1. Näyttää siltä, että hormonipohjaisella mittarilla on vähemmän virheitä kuin BBT-pohjaisella mittarilla. Näiden arvioiden mukaan 60 % DLT-menetelmällä arvioiduista ovulaatiopäivistä on oikein, kun taas BBT-menetelmällä arvioiduista päivistä on oikein 43 %.

Käytämme näitä virhearvioita korjataksemme päiväkohtaisia raskaustodennäköisyyksiä ovulaation tunnistamisessa tapahtuneen virheen osalta. Molemmissa tutkimuksissa raskauden suurin todennäköisyys on yhdynnässä päivää ennen arvioitua ovulaatiopäivää. Molemmissa tutkimuksissa korjattu hedelmällinen aika alkaa ~5 päivää ennen ovulaatiota ja päättyy ovulaatiopäivänä. Ero päiväkohtaisissa pk-parametreissa näiden kahden kohortin välillä on pieni. Keskimääräinen syklin elinkelpoisuuden todennäköisyys on kuitenkin huomattavasti alhaisempi Wilcoxin ym. kohortissa (0,35 verrattuna 0,51:een).

Kuviossa 2 esitetään virhekorjatut päiväkohtaiset raskaustodennäköisyydet Barrettin ja Marshallin sekä Wilcoxin ym. kohorttien osalta, jotka perustuvat edellä kuvattuun parsimoniseen yhdistettyyn malliin. Syklin elinkelpoisuuden todennäköisyys on merkitsevästi pienempi Wilcoxin ym. kohortin pareilla (P < 0,01). Kunkin tutkimuksen pariskuntien syklin elinkelpoisuuden jakauma on esitetty kuvassa 3. Vaikuttaa siltä, että parien välinen heterogeenisuus hedelmällisyyden suhteen on suurempi Barrettin ja Marshallin kohortissa kuin Wilcoxin ym. kohortissa.

Keskustelu

Olemme analysoineet kahdesta prospektiivisesta ihmisen hedelmällisyystutkimuksesta saatuja tietoja vertaillaksemme kahden ovulaation arviointimenetelmän suorituskykyä, kuvaillaksemme raskaustodennäköisyystodennäköisyystodennäköisyyksien päiväkohtaista kuviota ja parantaaksemme hedelmällisen intervallin arviota. Näyttää siltä, että ovulaation DLT-mittaus on vähemmän virhealtis kuin BBT-pohjainen mittaus. Todellinen virhe BBT:n nousua käytettäessä voi olla suurempi kuin arvioimme: Barrett ja Marshall hylkäsivät tuntemattoman määrän syklejä, koska lämpötilakarttoja pidettiin tulkinnanvaraisina. BBT:n on yleisesti todettu tunnistavan ovulatoriset syklit anovulatorisiksi (Kesner ym., 1992), ja todettiin, että BBT:hen perustuvan merkkiaineen varianssi suhteessa virtsan LH:hen perustuvaan merkkiaineeseen oli suurempi kuin estrogeenin ja progesteronin suhteeseen perustuvan hormonaalisen mittarin varianssi (Royston, 1991). Siksi ei ole yllättävää, että virtsan aineenvaihduntatuotteisiin perustuvilla ovulaatiomittauksilla on suurempi luotettavuus kuin kehon peruslämpötilaan perustuvalla mittauksella (Vermesh ym., 1987; Kesner ym., 1992).

Ovulaation mittausvirheet vääristävät arvioita päiväkohtaisista raskaustodennäköisyyksistä ja pidentävät hedelmällisen intervallin näennäistä pituutta. Mittausvirheitä kontrolloimalla analyysimme viittaa siihen, että hedelmällinen väli alkaa ~5 päivää ennen ovulaatiota ja päättyy ovulaatiopäivänä (vaikka emme voi sulkea pois pieniä todennäköisyyksiä näiden rajojen ulkopuolella). Tämä kuuden päivän väli on sama kuin Pohjois-Carolinan tutkimuksesta saatu korjaamaton arvio (Wilcox ym., 1998), mutta se on paljon lyhyempi kuin Barrettin ja Marshallin aineistosta raportoitu yhdeksän päivää (Royston, 1982). Nämä kaksi tutkimusta ovat hyvässä yhteisymmärryksessä sekä hedelmällisyysvälin pituuden että sijainnin suhteen. Arvioimamme hedelmällisyysväli osuu yksiin ehkäisevän Glykodeliini A:n (GdA) puuttumisen kanssa kohdussa (Mandelin ym., 1997; Seppala ym., 1998), mikä viittaa siihen, että GdA:lla voi olla perustavanlaatuinen rooli hedelmällisyysvälin säätelyssä.

Kliinisen raskauden arvioitu todennäköisyys on suurin ovulaatiota edeltävänä päivänä. Ovulaation mittausvirheen korjaus Barrettin ja Marshallin aineistossa pienensi arvioidun raskauden todennäköisyyden lähelle nollaa ovulaatiopäivän jälkeen, mikä vastaa tulosta, joka on aiemmin raportoitu Wilcoxin aineiston (korjaamattomalla) analyysillä (Wilcox ym., 1995, 1998). Tämä viittaa siihen, että munasolun elinkelpoisuus on hyvin lyhyt ovulaation jälkeen ja/tai että lisääntymisjärjestelmään ovulaation jälkeen laskeutuneet siittiöt eivät pääse saavuttamaan munasolua.

Havainto, jonka mukaan hedelmöityskyvyn arvioitu huippu on ovulaatiota edeltävänä päivänä, poikkeaa aiemmin raportoiduista tuloksista (Wilcox ym., 1995), joiden mukaan hedelmöityskyvyn huippu on ovulaatiopäivänä. Aiempi analyysi sisälsi sekä varhaiset menetykset että kliiniset raskaudet, kun taas me käytämme vain kliinisiä raskauksia. Jos yhdyntä tapahtuu ovulaatiopäivänä, munasolu voi olla vanhentunut hedelmöityshetkellä. Tätä on ehdotettu selitykseksi sille, että ovulaatiopäivänä tapahtuneessa yhdynnässä syntyneiden hedelmöityshäiriöiden todennäköisyys on ilmeisen suuri (Wilcox ym., 1998), mikä voisi selittää raportoitujen mallien välisen eron.

Parit, joilla on vaikeuksia raskaaksi tulemisessa, pyrkivät usein ajoittamaan yhdyntänsä mahdollisuuksiensa optimoimiseksi. Kun otetaan huomioon, että korkeimmat hedelmöitymisprosentit esiintyvät ovulaatiota edeltävinä kahtena päivänä, on tärkeää käyttää signaalia, jonka avulla pariskunnat voivat ajoittaa yhdynnän useita hedelmöitymispäiviä ennen ovulaatiota. Kehon peruslämpötilan muutos tulee liian myöhään. Virtsan LH-pakkaukset tunnistavat vain lyhyen ajan virtsan LH-piikin alkamisesta ovulaatioon (Collins ym., 1983). Kohdunkaulan liman muutos antaa varhaisemman ja hyödyllisemmän vihjeen. Liman vastaanottokyky alkaa useita päiviä ennen ovulaatiota (Katz ym., 1997), joten pariskunnilla, jotka ovat usein yhdynnässä tämän vihjeen jälkeen, on taipumus olla yhdynnässä niinä päivinä, jolloin kliinisen raskauden todennäköisyys on korkein.

Päiväkohtaiset arviot hedelmöittyvyydestä olivat Wilcoxin aineistossa merkitsevästi pienempiä kuin Barrettin ja Marshallin aineistossa. Tähän on useita mahdollisia selityksiä. On mahdollista, että tämä heijastaa näiden kahden populaation urosten siittiöiden välisiä eroja. Todennäköisempi mahdollisuus on, että syklien valinta analyysiä varten on saattanut vääristää näennäistä hedelmällisyyttä kahdessa kohortissa. Molemmissa tutkimuksissa osa sykleistä jätettiin analyysin ulkopuolelle. Barrettin ja Marshallin tutkimuksessa tuntematon (mutta mahdollisesti suuri) määrä lämpötilakaavioita hylättiin, koska niitä oli vaikea tulkita. Jos nämä hylätyt syklit olivat todennäköisemmin peräisin raskaudettomista sykleistä (esim. syklit, joiden lämpötilakuvaukset ovat epäsäännöllisiä, ovat yleensä vähemmän hedelmällisiä), hylkäämättömien syklien perusteella arvioitu hedelmällisyys olisi vääristynyt ylöspäin. Vain pieni osa Wilcoxin ja muiden tutkimuksessa hylätyistä sykleistä oli anovulatorisia tai hormonaalisesti epänormaaleja syklejä. Suurin osa hylätyistä sykleistä hylättiin, koska päivistä puuttuivat yhdyntämerkinnät (toisin sanoen nainen ei ollut merkinnyt yhdyntää kyseisenä päivänä joko ”kyllä” tai ”ei”). Barrettin ja Marshallin tiedot ovat tällä tavoin vielä vähemmän informatiivisia, koska naiset merkitsivät vain ne päivät, joina he olivat yhdynnässä, jolloin ei voida erottaa ”ei” ja puuttuvia tietoja toisistaan. Mahdollisuus, että joitakin yhdyntöjä ei kirjattu, aiheuttaa toisen mahdollisen ylöspäin suuntautuvan vääristymän brittiläiseen aineistoon perustuviin päivittäisten todennäköisyyksien arvioihin (Dunson ja Weinberg, 1999b).

On myös mahdollista, että Barrettin ja Marshallin kohorttiin kuuluvat pariskunnat, jotka olivat yhdynnässä hedelmällisen ajanjakson aikana, olivat hedelmällisempiä kuin ne pariskunnat, jotka harrastivat yhdyntöjä vain ajanjakson ulkopuolella. Koska suurin osa brittitutkimuksen pareista pyrki välttämään raskautta, parit, jotka olivat yhdynnässä hedelmällisen intervallin aikana, eivät ehkä kyenneet pidättäytymään riittävän montaa päivää. Jos nämä korkean libidon omaavat pariskunnat ovat hedelmällisempiä, tämä itsevalinta korkean riskin käyttäytymiseen aiheuttaisi ylöspäin suuntautuvaa harhaa päivittäisten raskaustodennäköisyyksien arvioissa, jotka perustuvat pariskuntiin, jotka pyrkivät käyttämään pidättäytymistä hedelmöittymisen välttämiseksi.

Muut hedelmällisyyteen liittyvät tekijät eroavat myös kahden tutkimusryhmän välillä. Brittiläiset pariskunnat olivat kaikki olleet aiemmin raskaana, kun taas noin kolmannes Pohjois-Carolinan pariskunnista yritti raskautta ensimmäistä kertaa, joten heidän hedelmällisyyttään ei ollut todistettu. Pohjois-Carolinan pariskunnat yrittivät kaikki tulla raskaaksi, kun taas brittiryhmiin kuului pariskuntia, joilla oli satunnaisia raskauksia, ja nämä tapahtuvat todennäköisemmin hedelmällisemmille pariskunnille.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä tutkimuksessa käytetyillä menetelmillä voidaan korjata harhaa hedelmällisyysvälin ja päiväkohtaisten raskaustodennäköisyyksien arvioinnissa, verrata hedelmällisyyttä useissa eri populaatioissa ja vertailla käytettävissä olevien ovulaatiomittareiden suorituskykyä. Jos ovulaatiopäivän määrittämisessä tapahtuvaa virhettä ei oteta huomioon, hedelmällisyysvälin ja päiväkohtaisten raskaustodennäköisyyksien estimaatit ovat riippuvaisia ovulaation arviointimenetelmästä, esimerkiksi eri ovulaation arviointimenetelmät johtavat usein erilaisiin päätelmiin. Parhaillaan käynnissä olevassa laajassa eurooppalaisessa tutkimuksessa kerätään tietoja sekä kehon peruslämpötilasta että kohdunkaulan liman itsearvioiduista muutoksista. Käyttämällä merkkiaineena BBT-mittauksiin perustuvaa hypotermian viimeistä päivää, alustavat arviot meneillään olevan tutkimuksen päiväkohtaisista raskaustodennäköisyyksistä ovat jopa 0,04 ajanjaksolla 8 päivää ennen ovulaation arviointia ja 2 päivää sen jälkeen (Masarotto ja Romualdi, 1997). On todennäköistä, että tämä näennäinen 11 päivän ikkuna pienenisi huomattavasti, jos mittausvirhe otettaisiin huomioon. Tulevissa analyyseissä, joissa oikaistaan ovulaation tunnistusvirheet, voitaisiin verrata hedelmällisyyksiä eri maiden välillä tässä monikansallisessa pyrkimyksessä, verrata vaihtoehtoisia ovulaation havaitsemismenetelmiä DLT:hen ja BBT:n nousuun sekä verrata tämän uuden kohortin hedelmällisyysparametreja tässä kuvattuihin kohortteihin.

Liite I. Ovulaatiovirheiden huomioon ottaminen

Menetelmät

Swartzin et al. (1980) mallin mukaan raskauden todennäköisyys syklille j ehdollisena l päivän siirtymästä on

Virheiden huomioon ottamisella Dunsonin ja Weinbergin (1999a) ehdottamalla tavalla (1999a) havaittujen tietojen todennäköisyys on:

jossa Yj on 1, jos raskaus on tapahtunut syklissä j, ja 0 muutoin, ja πl on todennäköisyys, että tunnistettu ovulaatiopäivä on l päivää ennen todellista ovulaatiopäivää.

Tehdään useita yksinkertaistavia oletuksia. Ensinnäkin oletamme, että raskauden päiväkohtaiset todennäköisyydet ovat 0 hedelmällisen ikkunan ulkopuolella. Sitten oletamme, että hedelmällisen ikkunan sisällä todennäköisyydet kasvavat huippuunsa ja laskevat sitten. Myös virhetodennäköisyyksien πl oletetaan olevan 0 ikkunan ulkopuolella. Jotta pk-parametrit voidaan tulkita todennäköisyyksinä suhteessa todelliseen ovulaatiopäivään, on tarpeen olettaa, että estimoidun ovulaatiopäivän ja todellisen ovulaatiopäivän välinen todennäköisin ero tunnetaan. Tämä ero voidaan hypoteettisesti todentaa käyttämällä validointitutkimuksista saatuja tietoja, joissa kirjataan sekä follikkelin puhkeamispäivä että merkkiaineen avulla arvioitu päivä. Arvioidut pk-parametrit ja hedelmällisyysväli ovat päteviä, vaikka tämä ero olisi määritetty väärin. K-alkuiset merkinnät siirtyvät kuitenkin systemaattisesti. Parin sisäinen korrelaatio otetaan huomioon käyttämällä beeta-binomiaalista satunnaisvaikutusmallia (Lee ja Sabavala, 1987; Zhou ym., 1996).

Analyysi

Dunsonin ja Weinbergin (1999a) ehdottamaa Markovin ketjun Monte Carlo (MCMC) -algoritmia (Markov Chain Monte Carlo, MCMC) voidaan soveltaa suoraan lisäämällä siihen Metropolis-askel β:n estimoinnissa. Annamme β:lle hajanaisen ennakkojakauman. Algoritmi iteroidaan 120 000 kertaa, ja ensimmäiset 10 000 näytettä hylätään. Konvergenssi todennetaan Geweken diagnostiikan avulla (Geweke, 1992).