Keinotekoinen kohtu -tutkimuksen tausta erittäin pienipainoisten vastasyntyneiden selviytymisen ja tulosten parantamiseksi

Esittely

Arviolta 15 miljoonaa vauvaa vuodessa syntyy ennenaikaisena ennen 37:ää raskausviikkoa; miljoona kuolee komplikaatioihin, ja heillä on merkittävä osuus lapsuusiän sairastavuudessa, jotka molemmat liittyvät tähän tilaan; valitettavasti nämä tiedot tulevat lisääntymään. Maailman terveysjärjestö (WHO) määrittelee ennenaikaisen synnytyksen ennen 37 raskausviikon täyttymistä tapahtuvaksi synnytykseksi, ja se on alle viisivuotiaiden lasten toiseksi yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti keuhkokuumeen jälkeen.

Ennenaikaisia vauvoja on kolme alaluokkaa, jotka perustuvat raskausikään: erittäin ennenaikainen (alle 28 viikkoa) (kuvio 1) , hyvin ennenaikainen (28-32 viikkoa), kohtalainen tai myöhäinen ennenaikainen (32-37 viikkoa); tämä on ennenaikaisen synnytyksen käytetyin määritelmä . Vastasyntyneiden tehohoitoyksiköiden hoidon kehittyminen, jolla pyritään parantamaan riskiraskauden hoitoa, sikiö- ja perinataalilääketiedettä, on parantanut merkittävästi ennenaikaisten ja erittäin ennenaikaisten vastasyntyneiden hoitotuloksia, mukaan lukien uudet lähestymistavat vanhaan vitsaukseen, keuhkopulmonaaliseen dysplasiaan, joka vaikuttaa edelleen jopa 50 prosenttiin ennen 28. raskausviikkoa syntyneistä vauvoista; lisäksi ennenaikaisuudella on syvällisiä seurauksia sydän- ja verisuonisairauksien, aineenvaihduntasairauksien, neurologisten sairauksien ja keuhkosairauksien kulkuun koko elämän ajan. Keinotekoista lääketieteellistä teknologiaa koskevissa tutkimuksissa keskitytään jäljittelemään äidin kohdussa vallitsevia olosuhteita, jotka kykenevät hautomaan ennenaikaisesti syntyneitä ihmissikiöitä, ja ehkäisemään äärimmäisen ennenaikaisesti syntyneiden vauvojen vakavaa sairastuvuutta luomalla keinotekoinen kohtu. Viime vuosina on edistytty merkittävästi sellaisen keinomatalan valmistamisessa, jolla olisi voitu helpottaa ennenaikaisesti syntyneiden eläinperäisten sikiöiden selviytymistä ja kasvua noin 23-24 raskausviikosta alkaen; myös eettisten näkökohtien mukaan tämä raskausikä on nykyisin ”sikiön elinkelpoisuuden” tavoite eli piste, jossa sikiöllä on mahdollisuus selviytyä kohdun ulkopuolella, vaikkakin ennen kuin sikiö on syntynyt noin 28 raskausviikolla, ennenaikaisesti syntyneiden vauvojen sairastuvuus ja kuolleisuus ovat edelleen suuria. Manchesterin yliopiston lakimies Elizabeth Chloe Romanis, joka on tutkinut tekokohdun bioetiikkaa, varoitti, että teknologia herättäisi kysymyksiä muun muassa siitä, millä vauvoilla sitä pitäisi testata, sekä siitä, millaisia pitkän aikavälin seurauksia tekokohdussa tapahtuvalla raskaudenkeskeytyksellä olisi (laki suhtautuisi sikiöihin ja vauvoihin eri tavalla), ja lisäsi, että kysymyksiä herättää myös se, miten yhteiskunta suhtautuisi tällaiseen raskaudenkeskeytykseen, erityisesti, jos siitä tulisi vaihtoehtoinen vaihtoehto ”luonnolliselle” raskaudelle. On selvää, että teknologiaan liittyvistä oikeudellisista ja eettisistä kysymyksistä on keskusteltava nyt, ennen kuin keinohedelmöityskohdusta tulee todellisuutta. Lääketieteellisenä apuvälineenä käytettävä keinotekoinen kohtu, jonka pitäisi olla valmis ihmiskokeita varten seuraavien viiden vuoden kuluessa, kuten tutkijat Alankomaissa nykyisin tavoittelevat, on innovatiivinen hanke, sillä sen sijaan, että se olisi hätäapuväline, siinä kohdellaan ennenaikaisesti syntynyttä lasta syntymättömänä sikiönä. Tämän uskomattoman suunnitelman, jollekin tieteiskirjallisuutta, tarkoituksena on rakentaa kohdun fysiologiaa muistuttava ympäristö, joka ympäröi äärimmäisen ennenaikaisen vauvan keinotekoisella lapsivedellä, jolloin epäkypsät elimet voivat kehittyä ikään kuin ne pysyisivät äidin kehossa. Onnistuessaan tämä teknologia voisi parantaa merkittävästi imeväisten terveydentilaa, ja ehkäpä se voitaisiin viime kädessä sitoa sellaisten raskaana olevien ihmisten terveyden tukemiseen, joilla on aiemmista sairauksista johtuvia tai itse raskauteen liittyviä vakavia komplikaatioita. Tämä teknologia voitaisiin sitten myös integroida uusilla ultraääniarvioinneilla ja tulevilla räätälöidyillä pöytäkirjoilla, jotka perustuvat uusiin verisuoniresistensseihin, jotka ovat jo tiedossa ja joita on sovellettu vuosikymmeniä , mikä voisi auttaa lääkäreitä valvomaan keinotekoisen kohdun sisällä olevia imeväisiä sekä kasvussa että hemodynamiikassa eri alueilla, joita tavallisesti seurataan intensiivistä seurantaa vaativan sikiön oleskelun aikana äidin kohdussa.

Kuva 1 Extremely Low Birth Weigt (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Niguarda Hospital Milano, Italia.

Leonardo da Vincin tekemä sikiön tutkiminen kohdussa

Miljoonassa vuosina 1509-1512 tehtyjen ruumiinavaustutkimusten ansiosta syntyneistä ”anatomian muistikirjoista” Leonardo da Vinci alkoi tutkia (vuodesta 1507 lähtien yhteistyössä Marcantonio della Torren kanssa) ”sikiötä kohdussa” antaen perustavanlaatuisen innovatiivisen panoksen, joka on säilynyt muuttumattomana yli kaksi vuosisataa : Erityisesti 18 arkki (kuva 2), oikea asema sikiön kohdussa, kohdun valtimoiden ja verisuonten järjestelmän kohdunkaula-vagina, piirrettiin uskomattomalla tarkkuudella, ensimmäistä kertaa lääketieteen historiassa ja sikiön fysiologian ( sikiö upotettu lapsivesi, joka ei hengitä, koska hän hukkuisi ), kosketetaan muistiinpanoja . Ensimmäistä kertaa, kohtu oli vain yksi ontelo, toisin kuin sen seitsemän kammiota kuin Guido da Vigevano kuvitti ja vastoin Hippokrateen teoriaa, joka ennusti sen kaksi onteloa; sen sijaan istukka oli lehmästä . Lisäksi Leonardo esitti hypoteesin, että napanuora kuljetti sikiön virtsan ulos kohdusta ja kuljetti sikiöön äidin verta.

Kuva 2 Arkki n.18 Leonardo da Vinci. Anatomian muistikirjat.

Ektogeneesi

Tutkijat uskovat, että ektogeneesi ( elämän luominen kehon ulkopuolelle ) ei ole kaukana, ja monet heistä väittävät, että se on väistämätöntä teknologiaa. Vuonna 1924 John Burdon Sanderson Haldane, brittiläinen tiedemies, joka tunnetaan fysiologian, biologian ja genetiikan alaan kuuluvista teoksistaan, keksi ektogeneesin ( kreikan sanoista ecto, ”ulompi”, ja genesis, ”sukupolvi” ), ajatellen organismin kasvattamista kehon ulkopuolella keinotekoisen kohdun avulla. Evoluutiotieteilijä kuvitteli, että keinotekoinen kohtu saattaisi yleistyä vuoteen 2074 mennessä ( että vain pieni vähemmistö – alle 30 % vastasyntyneistä – syntyisi naisesta) . Ektogeneesin idea oli alkanut jo vuonna 1880 ranskalaisen synnytyslääkärin Etienne Stephane Tarnierin toimesta, joka rakensi puisen laatikon, jossa oli lokero kuumavesilaatikolle, vähentääkseen ennenaikaisesti syntyneiden vauvojen kuolleisuutta ; hänen suunnitelmansa kehittyi teknisesti vasta 1950-luvulla. Vuonna 1960 avattiin ensimmäinen amenikalainen vastasyntyneiden tehohoitoyksikkö, jonka suunnitteli Louis Gluck ; kokeilut aloitettiin inkubaattoreilla (jotka tarjoavat lämpöä ja kosteutta, mutta eivät mitään vastasyntyneen kasvulle välttämättömiä ravintoaineita) ja yritettiin myös luoda keinotekoinen istukka, monimutkainen erikoistunut elin, jonka pitäisi elättää sikiö siihen asti, kunnes sikiö kehittyy vaiheeseen, jossa se pystyy suorittamaan nämä toiminnot itsenäisesti. Keinotekoisen kohdun on jäljiteltävä kaikki istukan toiminnot, nesteet, bakteerit ja muut elämän syntymisen kannalta olennaiset laitteet. Ihmissikiöiden kasvu edellyttää keinotekoista kohtua korvaavana elimenä, joka antaa ravinteita ja happea, sekä istukan kaltaista käyttöliittymää; sen sijaan inkubaattorissa ennenaikaisesti syntyneelle vauvalle on tietysti työnnettävä putkia hänen kehoonsa ravinnon antamiseksi suoraan suoniin työnnettävien neulanmuotoisten katetrien välityksellä; hänet myös nukutetaan ainakin osan ajasta, jotta hän ei saisi vetää työnnettäviä putkia ulos ja jotta vähennettäisiin tai estettäisiin epämukavuutta tai kipua.

Viivästynyt synnytys

Viivästynyt synnytys määritellään yleisesti synnytykseksi, joka on syntynyt ennen 37 raskausviikkoa; arviolta 15 miljoonaa lasta syntyy ennenaikaisena, maailmanlaajuisesti . Arviolta 15 miljoonaa vauvaa syntyy liian aikaisin joka vuosi; se on enemmän kuin yksi kymmenestä vauvasta. Noin 1 miljoona lasta kuolee vuosittain ennenaikaisen synnytyksen komplikaatioiden vuoksi, sillä se on yleisin imeväisten kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Maailman ennenaikaisuuspäivä 17. marraskuuta, joka käynnistettiin vuonna 2011, on maailmanlaajuinen pyrkimys lisätä tietoisuutta ennenaikaisuudesta. Perinataalilääketieteen asiantuntijoiden suurin haaste ovat vauvat, jotka ovat syntyneet ennen 37. raskausviikon täyttymistä, sillä elinten kypsymättömyyden ja iatrogeenisten vammojen yhdistelmästä johtuvat vakavat komplikaatiot ovat lisääntyneet sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä. Lyhytaikaisia vastasyntyneiden komplikaatioita havaittiin vastasyntyneillä, joilla oli elektiivinen ennenaikainen synnytys (sekä äidin että sikiön syistä), ilman aivovaurioita tai jopa kuolleisuutta, ja joilla oli vakava äidin hypertensio tai vakava proteinuria ja kohdunsisäinen kasvun hidastuminen sikiöiden suojamekanismin vuoksi. Ennenaikaisen synnytyksen riskitekijät tunnetaan : aikaisempi ennenaikainen synnytys; monisikiöraskaus; alle kuuden kuukauden väli raskauksien välillä; koeputkihedelmöitys; istukan, kohdun tai kohdunkaulan ongelmat; tupakointi ja huumeet; alempien sukuelinten tai lapsiveden infektiot; krooniset sairaudet, kuten korkea verenpaine tai diabetes; raskaudenaikainen verenpainetauti; raskausdiabetes; ennenaikainen ennenaikainen kalvojen puhkeaminen; yli- tai alipaino ennen raskautta; stressaavat elämäntapahtumat; raskaudenkeskeytys; vammat tai traumat ( Mayo Clinicistä ); pienikokoiset sikiöt ja sikiöiden kohdunsisäinen kasvuhäiriö. Amerikkalaisessa tutkimuksessa arvioitiin 34 636 ennenaikaista lasta, joiden raskausikä oli 22-28 raskausviikkoa, syntymäpaino 401-1500 grammaa ja jotka syntyivät 26 verkostokeskuksessa vuosina 1993-2012; tämä NRN-keskuksissa syntyneitä erittäin ennenaikaisia lapsia koskeva tutkimus on tietojemme mukaan ensimmäinen kattava katsaus, jossa arvioidaan, miten hoitokäytännöt, merkittävät sairaudet ja kuolleisuus ovat kehittyneet 20 vuoden aikana. Tulokset osoittivat, että edistystä on tapahtunut ja kaikkein epäkypsimpien imeväisten tulokset paranevat, vakavien sairauksien lievää vähenemistä havaittiin, mutta bronkopulmonaalinen dysplasia lisääntyi; ennenaikaiset imeväiset kärsivät kuolleisuudesta ja sairastuvuudesta, mikä johtaa tutkimukseen luoda uusia tapoja lähestyä näitä potilaita .

Tekokohdun

Ensimmäinen patentti , keinotekoisen kohdun kuvitusta varten , myönnettiin , vuonna 1955 , Greenbergille , joka oli alkanut tutkia ja kirjoittaa sen mahdollisesta käytöstä tulevaisuudessa . Greenbergin suunnitelma (kuva 3) sisälsi sikiön sijoittamiseen tarkoitetun säiliön, joka oli täytetty lapsivedellä, napanuoraan yhdistävän koneen, veripumput, keinomunuaisen ja vedenlämmittimen. Cooper William sai vuonna 1993 Yhdysvaltain patentin myös toiselle elintoimintoja ylläpitävälle järjestelmälle, joka on tarkoitettu ennenaikaisesti syntyneelle vauvalle, joka pysyy kiinni istukassaan napanuoran kautta: järjestelmässä on ylä- ja alakammiot, jotka on erotettu toisistaan kupolimaisella väliseinällä. Alemmassa kammiossa on fysiologista nestettä, jossa vauva leijuu, ja ylemmässä kammiossa on happea sisältävä ilmakehä ja ravintoaineita, jotka ovat kosketuksissa istukkaan, joka lepää kupolimaisen väliseinän päällä. Jo aiemmin, vuonna 1987, Kuwabara Y Tokion Juntendo-yliopistossa ja hänen henkilökuntansa oli ensimmäinen tiedemies, joka onnistui ylläpitämään synnytystä keinotekoisessa kohdussa niin pitkään; uusi kohdunulkoinen inkubaatiojärjestelmä on kehitetty 14 vuohensikiön avulla. Vuohensikiötä ympäröi keinotekoinen lapsivesi, ja se on liitetty kehon ulkopuoliseen kalvohapettimeen. Veri tyhjennetään napavaltimoista ja palautetaan napalaskimoon. He kehittivät tekniikan nimeltä Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI), joka onnistuneesti tuki 17-viikkoisen vuohensikiön sikiötä kolmen viikon ajan; EUFI kuvataan suorakulmaisena läpinäkyvänä muovilaatikkona, joka on täytetty keinotekoisella lapsivedellä ruumiinlämpötilassa ja joka on kytketty elintärkeiden toimintojen laitteisiin; veri puhdistettiin dialyysilaitteella, joka oli kytketty napanuoraan; seuraavaa vaihetta ehdotettiin sikiön seurannalle sen jälkeen, kun se oli poistettu EUFI:sta. Vuonna 2017 yhdysvaltalaiset tiedemiehet Philadelphian sikiötutkimuskeskuksesta , kehittivät keinotekoisen laitteen, jota kutsutaan myös kohdun ulkopuoliseksi elämää tukevaksi järjestelmäksi, joka jäljittelee tarkasti kohdun ympäristöä; Johtaja Flake ja hänen ryhmänsä, jotka pitivät elossa erittäin ennenaikaisia karitsan sikiöitä (kuva 4), joiden biologinen ikä vastaa ihmisen sikiötä 24 raskausviikolla, neljän viikon ajan, luomalla nestemäisen ympäristön polyeteenipussista, Biobagista, joka sisälsi hapettoman pumpless-piirin, jossa verenkiertoa ohjaa yksinomaan sikiön sydän hyvin alhaisella vastuksella, jäljittelemällä tiiviisti normaalia sikiö-placentaalista verenkiertoa, jossa karitsat pitivät yllä vakaata verenkiertoa ja kaasukiertoa. Tämä tutkimus rajoittui neljään viikkoon, ja sen tavoitteena oli säilyttää vakaat olosuhteet 23. ja 28. raskausviikon välisenä aikana ( ennenaikaisten vauvojen estejakso ), ja se osoitti, että ennenaikaiset karitsat selviytyvät paremmin äidin kohdun ja kohdun ulkopuolisen elämän välisen siltajärjestelmän ansiosta. Eläimet pystyivät kehittämään aivoja ja keuhkoja neljän viikon ajan; tänä aikana ne pystyivät liikkumaan, avaamaan silmät ja nielemään. Teknisiä vaikeuksia liittyi kuitenkin napanuoran kautta tapahtuvaan yhteyteen ja sopivan lapsiveden muodostamiseen. Tutkijoiden tavoitteena onkin parantaa järjestelmää ja mukauttaa se ihmisen vastasyntyneeseen, jopa, kuten johtaja Flake sanoi, ”vanhemmille ystävälliseksi”.

Kuva 3 Greenberg E M . Artificial Uterus . Yhdysvaltain patentti (kuva 1).

Kuva 4 Nature Communications -julkaisusta vuodelta 2017, jossa kuvataan kohdun ulkopuolista elämää ylläpitävää järjestelmää eli ”biopussia”, jota käytetään karitsansikiöiden kasvattamiseen.

Vuonna 2018 Church J. T. , Mychaliska G. B. ym. Michiganin yliopistossa arvioivat myös, jatkuuko aivojen ja keuhkojen kehitys ja estetäänkö vammojen syntyminen myös keinotekoisen istukan avulla toteutetun elintoiminnallisen elintoiminnallisen tuen aikana ennenaikaisilla karitsoilla , kaulavaltimotyhjennyksellä ja napalaskimoon palauttamalla infuusio seitsemän päivän ajan . He havaitsivat, että keuhkojen ja aivojen kypsyminen näyttää jatkuvan normaalisti ja että mekaanisen ventilaation yhteydessä havaitut vammat vältettiin keinotekoisen istukan ansiosta. Dutch Design Week 2018 -tapahtumassa (kuva 5) esiteltiin spekulatiivinen muotoiluehdotus keinotekoisesta kohdusta , ”toisesta kohdusta” ennenaikaisille vauvoille, tiiviissä yhteistyössä Maxima Medical Centren ja Eindhovenin teknillisen yliopiston tutkijoiden kanssa, jotka saivat tehtäväkseen kehittää keinotekoisen kohdun seuraavan vuosikymmenen aikana vuonna 2019 . Laite, nimeltään Perinatal Life Support System (PLS), kliinistä käännöstä varten, aloitti suunnittelunsa lokakuussa 2019, tarjoaisi ennenaikaisille vauvoille keinotekoisen hengityksen ja luonnollisen ympäristön vastasyntyneelle uuteen elämään siirtymistä varten, samanlaisella biologisella olosuhteella kuin ihmisen raskaus; vauvat saavat happea napanuoran kautta. Uuden teknologian avulla voidaan parantaa 24-28 raskausviikolla syntyneiden erittäin ennenaikaisten vauvojen selviytymismahdollisuuksia, jotka ovat tällä hetkellä hyvin vähäiset (61 prosenttia kuolee 24 viikolla ja 43 prosenttia 25 viikolla); lisäksi eloonjääneet vauvat kärsivät usein aivovaurioista, hengitys- ja verkkokalvo-ongelmista sekä sokeutumisvaarasta. Ryhmä aikoo rakentaa prototyypin, joka on valmis käytettäväksi klinikoilla viiden vuoden kuluessa, ja se voisi olla ensimmäinen maailmassa; hankkeen koordinaattoreiden F. van de Vossen ja G. Odein (muiden ryhmien kanssa) mielestä se edellyttää eri teknologioiden osallistumista. Niiden tavoitteena on auttaa äärimmäisen ennenaikaisia vauvoja selviytymään kriittisestä 24-28 viikon jaksosta.

Kuva 5 Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Lääketieteellinen tutkimus: Tohtori Guid Oei (Máxima Medical Centre).

Johtopäätökset

Inhimillisen sikiön, perinataalisen ja postnataalisen seurannan alalla keinotekoisen kohdun tutkimus parantaa ennen 28. raskausviikkoa syntyneiden, erittäin pienipainoisten sikiöiden lopputulosta ja selviytymismahdollisuuksia; onnistuessaan se voisi olla läpimurto. Tällä hetkellä vuosikymmenien ajan tutkijoilla on maailmanlaajuisesti kliinisiä ja instrumentaalisia valvontajärjestelmiä normaalin ja riskiraskauden tarkistamiseksi sikiön hyvinvoinnin tarkistamiseksi; erityisesti sikiön ja äidin ultraäänitutkimukset auttavat myös synnytyksen ajoituksen hallinnassa, ja niistä on tulossa kehittyneitä ja niillä on suuri diagnostinen arvo, ja ne voitaisiin luultavasti integroida ennenaikaisen lapsen seurantaan, jota inkuboidaan PLS-järjestelmässä (luultavasti). Tämä laite voisi pelastaa miljoonia vauvoja, jotka kuolevat ennenaikaisiin synnytyksiin; PLS-ratkaisun avulla keinotekoisen istukan yhdistämä hapen ja ravinteiden saanti tukee sikiön sydän- ja hengitysfysiologiaa ja välttää ilmapohjaisen ventilaation kielteiset vaikutukset. Keinotekoinen kohtu ja keinotekoinen istukka vastaavat biologisia olosuhteita.