Kaikki mitä sinun tarvitsee tietää troponiinimittauksista
On 16 marraskuun, 2021 by adminEsittely
Tässä artikkelissa on yleistä taustatietoa sydämen troponiinitestaukseen liittyvistä analyyttisistä ominaisuuksista.
Se käsittelee seuraavia osa-alueita:
- Troponiinimittausten esittely
- Mikä on 99. prosenttipisteen ylempi viiteraja (URL) ja miksi käytämme sitä?
- 99. persentiilin URL:n määrittäminen
- Troponiinin dynamiikka ja sarjamittausten tarve
- Kaikki herkkyydestä ja tarkkuudesta
- Kaikki muutoksista, milloin otetaan ja mitataan 2. näyte
- Määrityksen suorituskyvyn vaikutukset akuutin sydäninfarktin (MI)
- Yhteenveto
Troponiinin esittely
Troponiini on yksi lihaskudoksen säätelyproteiineista. Sydänlihaksessa eli sydänlihaksessa on sydänspesifistä troponiinia (cTn). Sydänlihaksen vaurioiden ja soluvaurioiden yhteydessä cTn vapautuu sydänlihaksesta vereen. Spesifiset monoklonaaliset vasta-aineet cTn:ää vastaan ovat mahdollistaneet cTn-spesifisten määritysten kehittämisen, joilla voidaan mitata cTn:n pitoisuutta veressä. Sen jälkeen, kun sydämen troponiinia (cTn) koskevat ensimmäiset julkaisut julkaistiin 1970-luvulla, tästä sydänlihasvaurion tehokkaasta biomarkkerista on julkaistu noin 20 000 tieteellistä raporttia. Ajan myötä cTn-määritykset ovat parantaneet analyyttistä suorituskykyään, ja niistä on tullut sydänlihasvaurion ja sydäninfarktin (MI) diagnosointiin tarkoitettu laboratorion biomarkkeri. Mitä suurempi sydänlihasvaurio on, sitä enemmän troponiinia vapautuu verenkiertoon. Näin ollen kvantitatiivisilla cTn-tuloksilla on myös ennustearvoa, joka tukee riskistratifiointia ja potilaan hoitoa.
Mikä on 99. persentiili URL ja miksi käytämme sitä?
Koska cTn ei ole konstitutiivinen veriproteiini, veren cTn-pitoisuudet ovat erittäin alhaiset terveillä henkilöillä, joilla ei ole sydänlihasvauriota. Toisin kuin monissa muissa veren biomarkkereissa, joissa voi esiintyä epänormaalin alhaisia ja epänormaalin korkeita pitoisuuksia, cTn-pitoisuuksien kliininen mielenkiinto koskee näin ollen vain kohonneita pitoisuuksia.
CTn-määritysten ensimmäiset sukupolvet eivät, mikä ei ole yllättävää, pystyneet juuri ja juuri raportoimaan kvantitatiivisia cTn-tuloksia henkilöillä, joilla EI ollut sydänlihasvaurioita. Useimmissa näistä tapauksista ”havaitsemistasoa alhaisempi” (
Jossain määrin tämä selittää myös sen alkuperän, että 99. prosenttipisteen URL-arvoa käytettiin raja-arvona normaalin ja kohonneen cTn-tason välillä. Kun olisi valittu tavanomainen 97,5. prosenttipisteen raja-arvo, jota sovelletaan esimerkiksi useimpiin biomarkkereihin, monilla nykyaikaisilla cTn-määrityksillä olisi ollut vaikeuksia saada aikaan yli 2,5 prosenttia mitattavissa olevia tuloksia, joita tarvitaan 97,5 prosentin raja-arvon määrittämiseksi ei-parametristen tilastojen perusteella .
Tärkein syy 99. prosenttipisteen URL-osoitteen käyttämiseen on kuitenkin se, että eri cTn-määritykset eivät ole tällä hetkellä yhdenmukaisia keskenään ja että niitä ei ole yhdenmukaistettu ja standardoitu. Tämä estää yhden numeerisen raja-arvon soveltamisen kaikissa cTn-määrityksissä sydänlihasvaurion fysiologisena raja-arvona . Sen sijaan 99. prosenttipisteen URL-osoite toimii pakollisena ”peruslähtökohtana” jokaiselle cTn-määritykselle ja analyyttisenä raja-arvona normaalin ja kohonneen cTn-pitoisuuden välillä. 99. prosenttipisteen URL-arvon kliininen merkitys on näin ollen selvä, ja asiantuntijoiden jatkuva kiinnostus cTn-määritysten 99. prosenttipisteen URL-arvoa kohtaan on looginen seuraus.
Tämän vuoksi cTn-määritysten valmistajien on ilmoitettava määrityskohtainen 99. prosenttipisteen URL-arvonsa IFU:ssa. Tämä arvo perustuu kuitenkin tyypillisesti terveiden kontrollien alueelliseen populaatioon, mikä ei välttämättä anna optimaalista arvoa kaikille käyttäjille eri puolilla maailmaa. Sellaiset tekijät kuin ikä, sukupuoli ja etnisyys voivat vaikuttaa ja tulevat vaikuttamaan cTn-pitoisuuksiin ja vaikuttaa merkittävästi URL-arvoon. Tämän IFU-pohjaisen 99. persentiilin URL-osoitteen huolellinen paikallinen validointi on siksi suositeltavaa. Lisäksi, jos on odotettavissa paikallista väestövääristymää, on suositeltavaa johtaa paikallisesti 99. prosenttipisteen URL-rajapyykki, kuten myöhemmin käsitellään.
99. prosenttipisteen URL-rajapyykin lisäksi myös määrityksen tarkkuus kyseisellä tasolla on tärkeää, kuten myöhemmin käsitellään.
99. prosenttipisteen URL-arvon määrittäminen (ja seuranta)
Kerroskohtaisen määrityksen 99. prosenttipisteen URL-arvo lasketaan terveestä kontrollipopulaatiosta saatujen tulosten perusteella. Ohjeiden mukaan nykyaikaisen cTn-määrityksen 99. prosenttipisteen URL-arvon pätevää määrittämistä varten tarvitaan vähintään 300 terveen henkilön populaatio, jossa on sopiva ikä-, etninen ja sukupuolijakauma. Korkean herkkyyden määrityksissä 99. persentiilit ovat sukupuolispesifisiä, joten vähintään 300 tervettä naista ja 300 tervettä miestä on testattava. Nykyaikaisten määritysten osalta useimpien tulosten kohdalla th-percentil URL perustuu itse asiassa rajoitettuun määrään mitattavissa olevia tuloksia. Menetelmäksi 99. prosenttipisteen URL-arvon määrittämiseksi suositellaan suoraviivaista ei-parametrista menetelmää sen jälkeen, kun kaikki ilmeiset poikkeamat on suljettu pois . Kun perustana on 300 terveen henkilön populaatio, kaikki tulokset >LoD asetetaan paremmuusjärjestykseen, ja tietokannan kolmanneksi korkein arvo määrittää sitten 99. prosenttipisteen URL:n.
Monien liitännäissairauksien ja/tai sekoittavien tekijöiden tiedetään lisäävän verenkierrossa olevan cTn:n tasoa . Kun tällaiset liitännäissairaudet vaikuttavat joihinkin tuloksiin, joita käytetään 99. prosenttipisteen URL-osoitteen määrittämiseen, myös 99. prosenttipisteen URL-osoite voi helposti muuttua. Näin ollen kaikki terveeseen vertailupopulaatioon kuuluvat koehenkilöt on seulottava etukäteen tällaisten tekijöiden mahdollisen vaikutuksen vähentämiseksi. Monissa tutkimuksissa on osoitettu, että tällainen perusteellinen esivalinta on tärkeää cTn-määritysten sopivan 99. prosenttipisteen URL-arvon määrittämiseksi. Kaiken kaikkiaan suositellaan, että terveiden vertailupopulaatioiden henkilöiden valintaan olisi sisällyttävä ainakin terveyskyselylomake ja useita laboratoriokokeita sen varmistamiseksi, että munuaisten toiminta on normaali ja että kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ei esiinny.
Monissa tutkimuksissa on raportoitu vaihtoehtoisia raja-arvoja erilaisille cTn-määrityksille, jotka poikkeavat valmistajan IFU-ohjeessa antamasta 99. prosenttipisteen URL-osoitteesta ja joihin liittyy usein parempi diagnostinen suorituskyky . Nykyisiin parhaisiin käytäntöihin, jotka perustuvat 99. prosenttipisteen URL-osoitteen käyttämiseen cTn-määrityksissä sydänlihasvaurion optimaalisen diagnostisen tarkkuuden saavuttamiseksi, olisi siksi kuuluttava cTn-määrityksen kriittinen seuranta rutiinikäytössä kalibroinnin ja tarkkuuden todentamisen osalta erityisesti diagnostisen raja-arvon kohdalla .
Aikojen saatossa on kehitetty eri sukupolvien troponiinimäärityksiä, joiden herkkyys on kasvanut koko ajan ja jotka ovat saavuttaneet yhä alhaisemman 99. prosenttipisteen. Kuten kuvassa 1 on esitetty, uudemman sukupolven cTn-määrityksillä voidaan havaita kohonneet cTn-pitoisuudet aikaisemmin, mikä lisää sydänlihasvaurion herkkyyttä ja nopeuttaa ACS:n toteamista ja poissulkemista. Korkean herkkyyden (hs-cTn) määritysten uusimmat sukupolvet ovat kuitenkin aiheuttaneet paljon keskustelua ja jopa kiistaa niiden optimaalisesta käytöstä kliinisessä rutiinidiagnostiikassa. Erityisesti lisääntynyt riski sydäninfarktin ylidiagnostiikkaan ja hs-cTn-määritysten käyttöön liittyvä lisääntyvä monimutkaisuus ovat herättäneet joitakin yleisiä huolenaiheita .
Kuva 1. cTn-määrityksen herkkyyden ja 99. persentiilien kehitys URL.
Troponiinin dynamiikka ja sarjamittausten tarve
Akuutin sydäninsultin ja lyhyen paikallisen iskemiajakson jälkeen sydänlihassolut alkavat kuolla (nekroosi) ja sydämen troponiinia vapautuu. Tyypillisesti ensimmäisten tuntien aikana loukkauksen jälkeen potilaat alkavat tuntea tylppää kipua rinnassaan ja/tai käsivarsissaan. On selvää, että he hakeutuvat kiireellisesti lääkärin hoitoon ja useimmiten heidät otetaan rintakipuyksikköön tai läheisen sairaalan päivystysosastolle. Sydäninfarktin tyypistä riippuen cTn-tasot saavuttavat maksimitasonsa 6 tunnin ja 3 päivän välillä ja alkavat sitten laskea. Normaalisti cTn-tasojen palautuminen lähtötasolle kestää useita viikkoja edellyttäen, että sydänlihaksen vaurioituminen ei lisäänny tänä aikana.
Nykymuotoisen sydäninfarktin määritelmän ja nykyisten kliinisten ohjeiden mukaan akuutti sydäninfarkti diagnosoidaan akuutista sydänlihasvauriosta, joka ilmenee sydämen troponiinipitoisuuksien kohonneena ja merkitsevänä nousuna ja/tai laskuna yhdistettynä sydänlihaksen iskemiasta kertoviin kliinisiin merkkeihin, kuten EKG:n muutoksiin .
Positiivinen cTn-tulos, joka tukee akuutin sydäninfarktin diagnoosia, edellyttää näin ollen:
- Vähintään yhtä näytettä, jossa cTn-taso on kohonnut, esim. ylittänyt 99. persentiilin URL
- merkittävää muutosta cTn-tasoissa, esim. ”delta”, kahden sarjamittauksen välillä
Seuraavissa luvuissa keskitytään tarkemmin molempiin vaatimuksiin eri cTn-määritysluokkien osalta.
Kaikkea herkkyydestä ja tarkkuudesta
CTn-määrityksen havaitsemisrajat riippuvat sen herkkyydestä ja tarkkuudesta. Suurempi herkkyys ja tarkkuus johtavat kohonneiden tai muuttuneiden cTn-pitoisuuksien aikaisempaan havaitsemiseen ja siten akuutin sydänlihasvaurion ja MI:n aikaisempaan havaitsemiseen. Nykyisissä ohjeissa suositellaan käytettäväksi testejä, joiden kokonaiskertoimen vaihteluväli (CV) on ≤ 10 % 99. prosenttipisteen URL-osoitteessa, ja tällaiset testit luokitellaan ”ohjeiden mukaisiksi”. Kliinisessä rutiinissa hyväksyttäviä ovat myös sellaiset cTn-määritykset, joiden kokonaiskarbonaalinen CV 99. prosenttipisteen URL-arvossa on 10-20 %, jolloin tällaiset määritykset ovat ”kliinisesti käyttökelpoisia”, koska näitä määrityksiä käyttävien potilaiden virheellisen luokittelun riski on vähäinen .
CTn-määritysten kehittyessä cTn-määritysten 99. prosenttipisteen URL-arvot pienenevät ja herkkyys paranee koko ajan. Viimeisimmän sukupolven hs-cTn-määritykset eivät ainoastaan pysty tarjoamaan CV:tä ≤ 10 % 99. prosenttipisteen URL-osoitteessa, vaan niillä voidaan myös mitata havaitsemisrajan (LoD) ylittäviä cTn-pitoisuuksia yli 50 prosentissa terveestä väestöstä. Lisäksi hs-cTn-määritykset ovat paljastaneet sukupuolispesifisen 99. persentiilin URL-arvon, joka naisilla on tyypillisesti alhaisempi kuin miehillä (kuva 2).
Näiden termien ymmärtäminen helpottaa siirtymistä korkean herkkyyden sydäntroponiinitestaukseen. %tile = prosenttiluku; cTn = sydäntroponiini; CV = variaatiokerroin; LoB = tyhjän raja; LoD = toteamisraja; LoQ = määritysraja; Std. Dev. = keskihajonta.
Kuva 2. Various Analytic Definitions to Familiarize Clinicians (with permission from Journal of the American College of Cardiology .
Koska cTn-määritysten yhä suurempien herkkyyksien ansiosta sydänlihasvaurio havaitaan yhä pienemmillä tasoilla. Vaikka tällainen vähäinen vaurio voi johtua pienikokoisesta infarktista, useammin sen taustalla oleva etiologia ei ole iskeeminen vaurio, vaan pikemminkin jokin monista muista sydänlihasvaurion syistä, mukaan lukien krooninen sairaus . Siksi hs-cTn-määritysten suuri herkkyys voi aiheuttaa sekaannusta rintakipupotilaiden diagnostiikassa, erityisesti silloin, kun positiivisia cTn-tuloksia ei vahvisteta positiivisilla EKG-tuloksilla .
Herkkyyden lisäksi, joka riippuu ensisijaisesti 99. persentiilistä, myös määrityksen tarkkuudella on tärkeä merkitys akuutin sydänlihasvaurion diagnostiikassa. Uudemman sukupolven cTn-määrityksillä on yleensä suurempi herkkyys sekä suurempi tarkkuus (tai pienempi epätarkkuus). Kuten aiemmin mainittiin, kokonaistarkkuuden epätarkkuus 99. prosenttipisteen URL-osoitteessa luokittelee määrityksen ohjeellisesti hyväksyttäväksi (CV ≤ 10 %) tai kliinisesti käyttökelpoiseksi (CV > 10 % ja ≤ 20 %).
Mitä parempi tarkkuus on, sitä suurempi on todennäköisyys, että kahden sarjanäytteen välillä havaittu ero on merkittävä ja viittaa akuuttiin sydänlihasvaurioon.
Muutos, milloin otetaan ja mitataan 2. näyte?
Kliinisessä käytännössä merkittävä muutos cTn-pitoisuuksissa kahden sarjanäytteen välillä on havaittavissa aikaisemmin ”ohjeiden mukaan hyväksyttävällä” määrityksellä kuin ”kliinisesti käyttökelpoisella” määrityksellä, ja hs-cTn-määrityksellä vielä aikaisemmin. Toisin sanoen akuutin sydänlihasvaurion havaitsemiseksi ”kliinisesti käyttökelpoisella” määrityksellä tarvitaan enemmän aikaa sarjakokeiden välillä kuin ”ohjeellisesti hyväksyttävällä” määrityksellä. Eroa voidaan havainnollistaa kuviossa 3, jossa on havainnollistettu kahden cTn-määritysluokan välinen ero cTn-tasojen merkittävän muutoksen (”delta”) havaitsemisessa. Tässä mallissa olemme olettaneet, että molempien määritysten 99. prosenttipiste on sama, mikä on esitetty katkoviivalla.
Kuva 3. Havainnollistus ”ohjeiden mukaan hyväksyttävien” ja ”kliinisesti käyttökelpoisten” troponiinimääritysten diagnostisesta suorituskyvystä
Akuutin sydänlihasvaurion diagnosoimiseksi on olennaista osoittaa merkittävä muutos ”delta” cTn:n tasossa kahden sarjallisen cTn-tuloksen välillä siten, että vähintään yksi tulos ylittää 99. persentiilin URL. Kun kahden sarjanäytteen molemmat cTn-tulokset ovat 99. prosenttipisteen URL-arvon yläpuolella, tällainen ”delta”, mieluiten ennalta määritetty määrityskohtainen absoluuttinen muutos , on usein suurempi ja helpommin havaittavissa. Tämä muutos on osoitus meneillään olevasta akuutista patologiasta . Kuten kuvasta 3 käy ilmi, määritys, jonka epätarkkuus on pienempi, pystyy havaitsemaan tällaisen merkittävän muutoksen cTn-pitoisuuksissa aikaisemmin ja vaatii lyhyemmän aikavälin sarjamittausten välillä.
Kuvasta 3 käy myös ilmi, että raja-arvon alentaminen johtaisi nopeampaan sääntöön sekä nykyaikaisissa että korkean herkkyyden määrityksissä, ja miksi troponiinimääritysten käyttäjille suositellaan, että he määrittelevät raja-arvon paikallisen väestöryhmänsä perusteella, erityisesti silloin, kun paikallisen väestöryhmän harhaa on odotettavissa . Esimerkiksi klinikoilla, joissa hoidetaan pääasiassa tiettyä potilasryhmää, esimerkiksi nuoria, vanhoja, munuaissairaita potilaita tai tiettyä etnistä ryhmää.
Nykykirjallisuuden ja parhaiden käytäntöjen perusteella 6-12 tunnin aikaväli näytteenottojen välillä sarja-cTn-testausta varten näyttäisi tarjoavan optimaalisen diagnostisen tarkkuuden useimmille nykyisin käytetyille nykyaikaisille cTn-määrityksille. Herkemmillä määrityksillä, mukaan lukien korkean herkkyyden määritykset, voidaan saavuttaa riittävä diagnostinen suorituskyky 3-6 tunnissa tai jopa nopeammin valikoiduilla potilailla tai soveltamalla erittäin tiukkoja kriteerejä .
Irriippumatta siitä, mitä cTn-määritystä paikallisessa kliinisessä käytännössään käytetään, kliinisissä laitoksissa suositellaan yleisesti standardoidun sarjanäytteenottoprotokollan laatimista potilaille, jotka on otettu sisään epäiltyä ACS:ää epäilevän sairaalahoidon piiriin ja jotka soveltuvat paikalliseen cTn-määritykseen . Protokollaan olisi sisällyttävä kynnysarvot merkittävälle muutokselle, joka viittaa akuuttiin sydänlihasvaurioon.
Määrityksen suorituskyvyn vaikutukset akuutin sydäninfarktin sisään- ja ulossulkualgoritmeihin
Korostuneiden ja muuttuvien cTn-pitoisuuksien havaitseminen yhdessä iskemian kliinisten merkkien kanssa tukee akuutin sydäninfarktin diagnoosia ja potilaan ohjaamista jatkodiagnostiikkaan ja/tai invasiiviseen hoitoon. Normaalit cTn-pitoisuudet (th percentile URL) yhdessä normaalin EKG:n kanssa tukevat MI:n aikaisempaa poissulkemista ja tällaisen potilaan kotiuttamista. Erityisesti myöhään tulleiden potilaiden (rintakipu > 6 tuntia ennen sisäänpääsyä) negatiiviset cTn-tulokset tukevat MI:n poissulkemista. Negatiiviset cTn-tulokset aikaisin saapuvilla potilailla tai kohtalaisen positiiviset hs-cTn-tulokset edellyttävät uusintatestausta 3-6 tunnin kuluttua.
Hs-cTn-testauksen edut liittyvät selvästi sen suureen herkkyyteen. Suuri herkkyys johtaa siihen, että riski jäädä huomaamatta potilaita, joilla on akuutti sydäninfarkti, on pieni. Suuri herkkyys tukee myös varhaisia ja turvallisia poissulkualgoritmeja, vaikka pienempi prosenttiosuus potilaista saattaisi hyötyä verrattuna nykyaikaisten cTn-määritysten tarjoamaan poissulkutehokkuuteen .
Hs-cTn-määritysten lisääntyneen herkkyyden haittapuolena on heikentynyt spesifisyys ja ACS:ään viittaavien väärien positiivisten tulosten lisääntynyt riski. Vaikka hs-cTn-määritystä käytettäessä riski jäädä huomaamatta sydäninfarktista on pienempi, erityisesti iäkkäillä potilailla, joilla ei ole ACS:ää, tai potilailla, joilla on muita sairauksia, kuten munuaissairaus, saattaa esiintyä kohtalaisesti kohonneita ja/tai muuttuneita cTn-pitoisuuksia. Tämä hs-cTn-testaukseen liittyvä väärien positiivisten tulosten lisääntynyt määrä johtaa diagnostisen seurannan lisääntyneeseen tarpeeseen ja epätarkoituksenmukaisen hoidon riskiin.
Lääkärit ja kliininen henkilökunta pyrkivät välttämään tällaista perusteetonta seurantaa sekä logistisista että taloudellisista syistä. Siksi hs-cTn-testien alhaisempaan spesifisyyteen liittyvästä perusteettomasta MI-diagnoosista aiheutuvat lisäkustannukset ja -hoito ovat kasvava huolenaihe . Lisäksi hs-cTn-testin käyttöönottoon liittyy useita käytännön vaatimuksia, joilla varmistetaan sen asianmukainen diagnostinen ja kliininen käyttö . Näistä huolenaiheista huolimatta hs-cTn-määritysten käyttöönotto parantaa entisestään sydäninfarktin varhaista diagnosointia ja turvallista poissulkemista, ja siksi se on olennainen biomarkkeri kliiniselle laboratoriolle niiden potilaiden diagnostiikassa, joilla epäillään ACS:ää.
Yhteenveto
- Korostuneet ja muuttuvat cTn-pitoisuudet ovat avainasemassa akuutin sydäninfarktin kliinisessä diagnosoinnissa.
- Tällaisen diagnostisen suorituskyvyn voivat tarjota cTn-määritykset, joiden epätarkkuus (CV) on 20 % tai parempi diagnostisella raja-arvolla.
- Kunkin cTn-määrityksen diagnostinen raja-arvo on 99. persentiili URL, joka on määritetty terveistä kontrolleista koostuvassa populaatiossa kyseisen määrityksen osalta.
- Populaatioharhan riski on olemassa käyttäjän testaamassa potilaspopulaatiossa sekä kontrollipopulaatiossa, jota valmistaja käyttää määrityksen raja-arvon määrittämiseen.
- Lokaalinen validointi tai 99. prosenttipisteen URL:n johtaminen on suositeltavaa erityisesti silloin, kun populaatioharhaa on odotettavissa.
- CTn-määritysten matalammat raja-arvot ja pienempi epätarkkuus liittyvät tyypillisesti määrityksen herkkyyden lisääntymiseen.
- CTn-määritysten herkkyyden ja tarkkuuden lisääntyessä akuutin sydäninfarktin diagnosointi ja poissulkeminen voidaan saavuttaa aikaisemmin ja nopeammin.
Vastaa