High-sensitivity Cardiac Troponin: From Theory to Clinical Practice | Revista Española de Cardiología (Finnish Edition)

Kuva 2.

Ylempi viitearvo (eli 99. persentiilin viitearvo). Muutokset Rochen korkean herkkyyden troponiini T:n viitearvoissa sen seulontatyypin mukaan, joka suoritettiin aidosti terveiden osallistujien määrittelemiseksi. Huomaa, että kun kriteerit normaaliuden määrittämiseksi tiukentuvat, vaatimukset täyttävien osallistujien määrä vähenee merkittävästi ja 99. persentiilin viitearvot pienenevät. Havaintojen määrä ryhmässä, jossa troponiini T -arvot olivat normaalit, ei ollut optimaalinen 99. persentiilin ylemmän viitearvon määrittämiseksi. aPotilaat, joilla ei ole ollut verisuonitautia tai diabetesta ja jotka eivät käytä sydänlääkkeitä. bPotilaat, joilla ei ollut aiempaa verisuonitautia tai sydän- tai verisuonitautia, diabetesta, verenpainetautia, runsasta alkoholin käyttöä tai sydänlääkkeitä ja joilla oli verenpaine≤140/90 mmHg, paastoglukoosi ≤110 mg/dl, arvioitu glomerulussuodatusnopeus≤60 ml/min, vasemman kammion ejektiofraktio, vasemman kammion ejektiofraktio>50 %, normaali keuhkofunktio ja joilla ei ollut merkitseviä poikkeavuuksia kaikukardiografiassa. Mukautettu luvalla Collinson et al.7

(0.18MB).

Voidaan ymmärtää, miten haastavaa on saada rekrytoitua otos, jolla on asianmukainen tilastollinen teho, jotta voidaan laskea 99. prosenttipiste, kun otetaan huomioon edellä mainittu poisjääntiprosenttiosuus ja tieto siitä, että Kliinisten ja laboratoriotutkimusten standardien instituutti (Clinical and Laboratory Standards Institute, CRLI) suosittelee, että mukaan otettaisiin vähintään 120 potilasta kutakin arvioitua sukupuolta ja ikäluokkaa kohti. Tällä hetkellä lääkärit käyttävät selvästi vertailupopulaatioista saatuja 99. prosenttipisteen URL-arvoja, jotka eivät täytä edellä mainittuja vaatimuksia; nämä arvot ovat siksi todennäköisesti liian korkeita optimaaliseen kliiniseen käyttöön. Kliinisten lääkäreiden ja laboratorioiden tulisi olla tietoisia tästä ongelmasta. Tukevampi ratkaisu, ehkäpä yritysten ja organisaatioiden muodostamien konsortioiden avulla, saattaisi olla ihanteellinen tapa käsitellä tätä ongelmaa.

Koska näillä hs-cTn-määrityksillä mitattu vaihteluväli on pieni, suositellaan kokonaislukujen käyttöä, jotta vältettäisiin virheet, jotka liittyvät joko arvojen raportointiin tai tulkintaan, koska nollia voidaan tarvita paljon. Lisäksi olisi käytettävä erilaisia sukupuolispesifisiä 99. prosenttipisteen URL-osoitteita.

ANALYYTTISET ONGELMAT

Pienet analyyttiset ongelmat, joita esiintyy kaikissa immunomäärityksissä, ovat paljon kriittisempiä näissä erittäin korkean herkkyyden määrityksissä, joissa pienillä muutoksilla voi olla merkittäviä eroja. Esimerkiksi hemolyysi8 pienentää cTnT:tä ja jotkut cTnI-määrityksen arvot nousevat. Koska suurin osa kriittisesti sairaiden potilaiden näytteistä saadaan linjoista, näytteiden saamiseksi käytettävien tärkeiden esianalyyttisten prosessien huolellinen tarkastelu on ratkaisevan tärkeää. Lisäksi hs-cTnT-kalibraattoriin äskettäin liittynyt ongelma, jossa havaittavissa olevien arvojen prosenttiosuus laski alkuperäisten määrityserien yli 50 prosentista 25 prosenttiin joissakin erissä, osoittaa, että 99. prosenttipisteen URL-osoitteen lähellä olevien arvojen jonkinasteinen paikallinen laadunvarmistus on välttämätöntä.

KORKEAN HERKKYYDEN KARDIAALISEN TROPONIININ KÄYTTÄMINEN AKUUTIN MYOKARDIAALISEN INFARKTION DIAGNOSOINTIIN

Koska korkean herkkyyden määrityksillä havaitaan arvoja näennäisesti terveillä osallistujilla, joilla on subkliininen sydänsairaus, merkittävällä osalla mahdollisesta AMI:stä kärsivistä potilaista hs-cTn-arvot ylittävät 99:nnen persentiilin URL-arvon. Näin ollen kaikissa AMI-ohjeissa suositellaan sarjoittaista cTn-näytteenottoa arvojen nousun ja/tai laskun havainnoimiseksi kliinisessä tilanteessa, mikä antaa aihetta epäillä akuuttia sepelvaltimo-oireyhtymää. Valitettavasti selkeä, tietoihin perustuva määritelmä optimaalisesta merkittävästä noususta/laskusta sarjaan analysoitujen cTn-pitoisuuksien optimaalisesta noususta/laskusta puuttuu.

Yksi lähestymistavaksi tähän ongelmaan on ollut niin sanotun biologisen variaation mittaaminen, joka on muutos, joka voi johtua analyyttisestä ja biologisesta vaihtelusta yhdessä, ja sellaisen arvon (viitteellinen muutosarvo ) kehittäminen, jonka ylittyessä voidaan olla varmoja siitä, että spontaani variaatio on ylittynyt. Koska nykyisillä cTn-määrityksillä mitataan niin vähän terveitä yksilöitä, tämän arvon laskeminen oli aiemmin mahdotonta. Nykyiset hs-cTn-määritykset korjaavat tämän ongelman.

Potilaan sarjoittaiset cTn-muutokset voidaan katsoa johtuvan patologisista syistä, kun arvo on korkeampi kuin terveille henkilöille laskettu viitearvo; vastaavasti kroonisessa, vakaassa tilassa olevilla henkilöillä havaittu sarjoittainen muutos, joka on korkeampi kuin viitearvo, viittaa meneillään olevaan akuuttiin tapahtumaan. RCV:tä tulkittaessa on noudatettava varovaisuutta. Ensinnäkin RCV-arvot riippuvat cTn:n mittaamiseen käytetystä menetelmästä, ja toiseksi nousevan cTn-kuvion arviointiin käytetty RCV voi poiketa laskevan kuvion arviointiin käytetystä RCV:stä. Tuoreessa raportissa on esitetty yhteenveto hs-cTn-määrityksissä havaituista RCV-arvoista, jotka ovat tällä hetkellä käytössä tai lähellä markkinoille saattamista. Lyhytaikaisten (tuntien) nousevien hs-cTn-kuvioiden arvioinnissa RCV vaihteli 26 %:sta 90 %:iin, kun taas laskevia kuvioita koskevat tiedot vaihtelivat -21 %:sta -47 %:iin. Eri hs-cTnI-määritysten osalta ilmoitetut arvot olivat 46-69 % nousevan kinetiikan osalta ja -16-41 % laskevan kinetiikan osalta. Kaikissa arvioiduissa hs-cTn-määrityksissä nouseviin arvoihin vaaditaan suurempia muutoksia kuin laskeviin arvoihin. Kliinisten tietojen perusteella on nyt kuitenkin selvää, että hs-cTn:n herkkyyden optimoimiseksi tarvitaan RCV:tä pienempiä arvoja ja että monilla potilailla, joilla ei ole akuuttia tapahtumaa, arvot saattavat ylittää RCV:n. Näin ollen herkkyyden ja spesifisyyden välillä joudutaan tekemään kompromissi kliiniseen käyttöön sopivan delta-arvon määrittelyssä.9

Optimaalisen delta-arvon määrittely kliiniseen käyttöön on monimutkaista. Valitettavasti on vain muutamia artikkeleita, joiden voidaan katsoa antavan lopullista tietoa tältä alalta. Jotkut ryhmät ovat puoltaneet suhteellisen muutoksen kriteerien käyttöä, kuten 50 prosentin arvojen muutosta, joka perustuu RCV:n huomioon ottamiseen.10 Toiset ovat väittäneet, että absoluuttiset muutokset toimivat vankemmin.11 Näiden pyrkimysten pohdinta antaa aihetta useisiin tärkeisiin periaatteisiin:

• Konsistentti ajoitus on pakollinen, jotta eri mittareiden suorituskykyä voidaan vertailla.

• Kukin määritys on arvioitava erikseen.

• Kuusi tuntia kestäneen arvioinnin perusteella ei voida päätellä, että se toimisi myös yksi- tai kaksituntisella ajalla jakamalla aikaväli. Tällainen lähestymistapa antaa ymmärtää, että cTn:n vapautuminen on jatkuvaa, mikä ei monissa tilanteissa pidä paikkaansa. Lisäksi pieni muutos, jota tällainen lähestymistapa vaatii määrityksiltä, ei ole toteutettavissa, kun otetaan huomioon lähestymistavan luontainen epätarkkuus.

• Kunnollinen kultainen standardi on avain asianmukaiseen käyttöön. Jos AMI:n diagnosointi perustuu vähemmän herkkiin määrityksiin, muutosaste on suurempi kuin jos hs-cTn-määritystä käytetään omana kultaisena standardinaan, koska nyt myös pienemmät infarktit tulevat mukaan.2

• Pienet muutokset voivat aiheuttaa suuria eroja, ja siksi, kuten edellä todettiin, määritysten laadunvalvonta on olennaista.

• Koska cTn:n vapautuminen on perfuusiosta riippuvaista, lääkäreiden on oltava tietoisia siitä, että ”avovaltimoiden” AMI:t voivat antaa erilaisen signaalin kuin ne, jotka tapahtuvat totaalisen tukoksen takana.

• On jo selvää, että tarvitaan absoluuttisia muutoksia tai odotetun prosentuaalisen muutoksen12 pienentämistä, jos alkuperäinen hs-cTn-arvo on merkittävästi koholla (ks. algoritmi kuvassa 3).

  

  Kuvio 3. Hs-cTn-arvot.

  Euroopan kardiologiyhdistyksen akuuttia sydänhoitoa käsittelevän työryhmän Study Group on Biomarkers in Cardiology -työryhmän suositukset korkean herkkyyden sydäntroponiinimääritysten käytöstä. hs-cTn, korkean herkkyyden sydäntroponiini; URL, ylempi viiteraja (eli 99. viitepersentiili). *Oireiden ja/tai uusien EKG-muutosten ja/tai uuden kuvantamistutkimuksen vahvistama näyttö iskemiasta. Mukailtu luvalla lähteestä Thygesen et al.12

  (0.27MB).

• Hätätautiosastojen ja kardiologisten yksikköjen on harkittava, haluavatko ne asettaa kriteerejä herkkyyden tai spesifisyyden lisäämiseksi.

• Nouseva ja/tai laskeva kuvio ei ole spesifinen AMI:n suhteen, vaan ainoastaan akuuttien tapahtumien suhteen. Näin ollen sepsis ja keuhkoembolia jne. voivat aiheuttaa tällaisen kohoamiskuvion.

AKUUTIN MYOKARDIAINFARKTION DIAGNOSOINNIN AIKATAULU

Monissa tutkimuksissa on todettu, että kun käytetään hs-cTn-määrityksiä, useimmilla – joskaan ei kaikilla – potilailla kohoamiset ilmenevät 2-3 tunnin kuluessa. Kuten delta-arvojen kohdalla, sellaisten uusien tapahtumien mukaan ottaminen, jotka voidaan havaita vain hs-cTn-määrityksillä, lisää kuitenkin aikaa, joka tarvitaan kaikkien potilaiden poissulkemiseen. Tuoreessa analyysissä tarvittava aika oli 5 tuntia.2

Uudet poissulkemisstrategiat ovat kuitenkin mahdollisia. Yksi strategia, jota on jo ehdotettu hs-cTnT:n osalta, on se, että AMI on hyvin epätodennäköinen, jos cTnT-arvo ei ole osoitettavissa. Hiljattain todettiin, että matalan riskin potilailla (trombolyysi-infarktin pisteet 0 ja 1) kaksi muuttumatonta hs-cTnI-arvoa Abbott Diagnosticsin määrityksessä liittyivät pieneen AMI-riskiin.13 Näin ollen näyttää todennäköiseltä, että tulevaisuudessa suurella osalla potilaista, joilla on mahdollinen akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä, AMI suljetaan pois ensimmäisten tuntien aikana.

AKUTIN MYOKARDIAINFARKTION TYYPIT

Kansainvälisessä AMI:n määritelmässä tunnustetaan useita AMI-tyyppejä.1 Tavanomaisen tai villin AMI:n ajatellaan johtuvan plakista. Uskotaan, että nämä AMI:t tuottavat suurempia cTn-vasteita kuin ne, jotka johtuvat tarjonnan ja kysynnän poikkeavuuksista sepelvaltimotaudin kanssa tai ilman sitä, tai ne, joihin liittyy vasospasmi tai endoteelin toimintahäiriö. Tyypin 1 potilaat hyötyvät selvästi aggressiivisesta antikoagulaatiohoidosta ja varhaisesta invasiivisesta strategiasta. Potilailla, joilla on takykardia, verenpainetauti tai hypotensio, hs-cTn-arvot voivat kuitenkin nousta, ja heille voidaan diagnosoida tyypin 2 AMI. Tyypin 2 AMI:n uskotaan esiintyvän usein leikkauksen jälkeen. Joillakin näistä kriittisesti sairaista potilaista ennuste voi olla hyvin huono, kun taas toisilla voi olla paljon hyvänlaatuisempi taudinkulku, mutta näiden potilaiden hoito on heterogeenisempaa. Näin ollen hs-cTn:llä diagnosoitujen AMI-potilaiden sekoittuminen voi olla sellaista, että automaattinen oletus siitä, että kaikki tällaiset potilaat, joilla on akuutti sydäninfarkti, jolla ei ole ST-nousua, tarvitsevat aggressiivista hoitoa, ei välttämättä pidä paikkaansa. Tältä kriittiseltä alueelta tarvitaan selvästi lisää tietoa, mutta siihen asti, kunnes tällaista tietoa on saatavilla, tämän kysymyksen huolellinen, kliiniseen arviointiin perustuva tarkastelu on pakollista.

KORKEAN HERKKYYDEN KARDIALLISTEN TROPONIINIANALYYSIEN MERKITYS KROONISEN KARDIOVASKULAARISEN SAIRAUDEN HOIDOSSA

Kroonisten sydän- ja verisuonitautien hoito on merkittävä potilashoidon kehittämisalue. Nyt on selvää, että hs-cTn:n vähäiset kohoamiset ovat yleisiä ja liittyvät lähes aina sydän- ja verisuonitautien liitännäissairauksiin.14 Jotkin näistä liitännäissairauksista ovat niin hienovaraisia, että niitä ei voida havaita kliinisesti tai edes kuvantamistutkimuksissa. Useissa yhteisöllisissä tutkimuksissa näiden liitännäissairauksien on kuitenkin osoitettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen riskiin sairastua haitallisiin sydäntapahtumiin ajan mittaan. Tulevaisuudessa saatamme siis mitata hs-cTn:ää havaitaksemme sydän- ja verisuonitautien hienovaraisen kehittymisen; tällainen havaitseminen voisi auttaa kehittämään strategioita, joita voidaan soveltaa varhaisessa vaiheessa sydän- ja verisuonitapahtumien kehittymisen ehkäisemiseksi. DeFillippi ja muut15 ovat antaneet tästä esimerkin seurantatutkimuksessa, jossa hs-cTnT:tä käytettiin havaitsemaan iäkkäät henkilöt, joilla on riski sairastua sydämen vajaatoimintaan. Ei ole yllättävää, että henkilöillä, joilla oli eniten kohonneita arvoja, oli suurempi riski, mutta lisäksi myös niillä, joilla oli kohonnut arvo välivaiheen verinäytteessä, oli suurempi riski. Olisivatko interventiot voineet ehkäistä tautia? Tehtävämme on löytää vastaus tähän kysymykseen.

Tämä sama periaate pätee kongestiivista sydämen vajaatoimintaa sairastaviin potilaisiin, joilla hs-cTn:n voimakas ennustevaikutus on osoitettu sekä akuuttia että kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Kuten yhteisökohorttien kohdalla, myös tässä tapauksessa arvojen nousu ajan mittaan oli yhteydessä lisääntyneeseen riskiin. Koska hs-cTn:ssä on paljon vähemmän vaihtelua kuin aivojen natriureettisessa peptidissä, jotkut kirjoittajat ovat jopa ehdottaneet, että se saattaisi olla parempi merkkiaine hoidon titraukseen.

Edellä mainitut huomiot ovat vain esimerkkejä joistakin tiedoista, joita on kertynyt tällä tärkeällä alueella. Uutta tietoa on saatu hypertrofisesta kardiomyopatiasta ja postoperatiivisen AMI:n ennustamisesta. Aloittelevat tutkimusalueet, kuten hs-cTn:n käyttö lääkkeiden toksisuuden seurannassa, hyötyvät todennäköisesti myös uusien tietojen syntymisestä.

YHTEENVETO

Korkean herkkyyden määritysmenetelmiä on tällä hetkellä saatavilla. Jos näitä määrityksiä käytetään optimaalisesti, ne ovat merkittävä edistysaskel. Jos emme ymmärrä, miten niitä käytetään, niistä tulee hämmennyksen lähde ja yleinen lääketieteellisten virheiden syy. Toivottavasti tämä artikkeli auttaa niitä, jotka ovat valmiita ja halukkaita etenemään eteenpäin.

KIINTYMÄYHTEISTYÖT

Tohtori Ordonez-Llanos ilmoittaa saaneensa tai aiemmin saaneensa palkkiota puhumisesta, konsultoinnista ja tutkimustuesta Abbott Diagnosticsilta, Alere:lta, BioRadilta, Roche Diagnosticsilta, Siemens Medical Solutionsilta, STAT Diagnosticsilta ja Thermo Fisher Scientificiltä. Tohtori Jaffe myöntää, että hän on aiemmin konsultoinut useimpia suurimpia diagnostiikkayhtiöitä ja konsultoi tälläkin hetkellä.