Henkinen tonttu

Antipsykoottinen lääkitys on skitsofrenian hoidon ykkösvaihtoehto, ja sairauden kroonisen luonteen vuoksi potilaat saavat näitä lääkkeitä usein useita vuosia. Termi ”antipsykootti” on kuitenkin hieman harhaanjohtava. Lääketieteellisessä kielenkäytössä nämä lääkkeet tunnetaan yleisemmin nimellä dopamiiniantagonistit. Tämä johtuu siitä, että kaikkien antipsykoottien pääasiallinen mekanismi on estää tietyntyyppisiä dopamiinireseptoreita koko aivoissa.

Skitsofrenian dopamiinihypoteesin mukaan liiallinen dopamiinin vapautuminen aivojen mesolimbisessä radassa aiheuttaa skitsofrenian ”positiiviset” oireet, kuten hallusinaatiot ja harhaluulot (Carlsson & Lindqvist, 1963). Estämällä kyseiset reseptorit oireiden pitäisi vähentyä.

Ei tämä ole ainoa näkyvä skitsofrenian hypoteesi, mutta se on vakiintunein, ja hiljattain tehty käänteentekevä perinnöllisyystutkimus antoi sille painoarvoa havaitsemalla, että dopamiinireseptorigeenin muunnos on yleinen skitsofreniassa. Jos kuitenkin jätetään syrjään antipsykoottien mahdollinen teho kokonaisuutena, entä yhden antipsykootin suhteellinen teho toiseen verrattuna?

Skitsofrenian antipsykootit

On tärkeää tietää, että antipsykootit jaetaan eri ryhmiin:

• ”Tyypilliset” eli ensimmäisen sukupolven antipsykootit
• ”Epätyypilliset” eli toisen sukupolven antipsykootit

Tyypilliset ja epätyypilliset antipsykootit eroavat toisistaan haittavaikutuksiltaan, ja epätyypillisillä antipsykooteilla on laajempia käyttökohteita mielialaa stabiloivina lääkkeinä muiden sairauksien, kuten kaksisuuntaisen mielialahäiriön, hoidossa (Taylor ym., 2007). Atyyppiset lääkkeet ovat uudempia, mutta eivät välttämättä parempia, kuten viimeaikaisissa tutkimuksissa on alettu todeta (Leucht ym., 2009). Nämä uudemmat lääkkeet ovat myös kalliimpia, minkä vuoksi monissa maissa määrätään yleensä tyypillisiä psykoosilääkkeitä. Jopa rikkaammissa maissa, kuten Saksassa, tyypilliset antipsykootit muodostavat edelleen merkittävän osan markkinaosuudesta (Lohse et al., 2004).

Uudemmat antipsykootit eivät välttämättä ole vanhempia lääkkeitä parempia.

Korkea potenssi vs. matala potenssi

Jokainen ensimmäisen sukupolven antipsykootti luokitellaan sen potenssin mukaan: matalan potenssin antipsykootit vaativat suurempia annoksia saavuttaakseen saman vaikutuksen kuin korkean potenssin antipsykootit, mutta haittavaikutukset eroavat toisistaan (Rijcken ja muut, 2003). Mielenkiintoista on, että psykoosilääkkeen teho ei välttämättä liity sen tehoon, kuten lääkärit usein ajattelevat. Tällä hetkellä on vain vähän näyttöä tästä, joten hoito-ohjeet (ainakin Euroopassa) suosittelevat tyypillisiä psykoosilääkkeitä samanarvoisina tehosta riippumatta (Gaebel ym., ), 2006).

Tällä voi olla merkittäviä seurauksia sivuvaikutusten kannalta, sillä korkeapotenttiset antipsykootit aiheuttavat todennäköisemmin Parkinsonin kaltaisia liikehäiriöitä, kun taas matalapotenttiset antipsykootit aiheuttavat pikemminkin sedaatiota (Arana, 2000).

On tärkeää hälventää myytti, jonka mukaan korkeapotenttiset antipsykootit ovat matalapotenttisia lääkkeitä tehokkaampia.

Uudet Cochrane-katsaukset

Kolme erillistä meta-analyyttistä katsausta julkaistiin aiemmin tänä vuonna Cochrane-kirjastossa (Tardy ym. 2014a; Tardy ym. 2014b; Tardy ym. 2014c), ja niissä Tardy ja kollegat pyrkivät selvittämään, tukeeko näyttö hoito-ohjeita.

Tekijät tiivistävät, että:

Systemaattisia katsauksia korkea- ja matalapotentiaalisten antipsykoottisten lääkkeiden vertailevasta tehosta ei ole saatavilla. Tiettyjen tavanomaisten antipsykoottisten lääkkeiden vaikutuksia käsitteleviä Cochrane-katsauksia on julkaistu, mutta niissä verrattiin yhden antipsykoottisen lääkkeen vaikutuksia mihin tahansa muuhun antipsykoottiseen lääkkeeseen, eikä niissä siten otettu huomioon korkea- ja matalapotenttisten antipsykoottien tärkeää luokittelua.

Menetelmät

Kussakin artikkelissa arvioitiin korkeapotentiaalisen ensimmäisen sukupolven antipsykootin (vastaavasti trifluoperatsiini, flufenatsiini ja haloperidoli) tehoa kaikkia matalapotentiaalisia antipsykootteja vastaan. Kaikissa kolmessa katsauksessa etsittiin saatavilla olevaa kirjallisuutta Cochrane Schizophrenia Groupin kattavasta tutkimusrekisteristä valitsemalla satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) kestosta riippumatta.

Päällimmäisenä lopputulosmittarina oli kussakin tutkimuksessa raportoitu kliininen vaste, ja toissijaisina lopputulosmittareina olivat seuraavat: skitsofrenian oireet, globaalitilan muutos, tutkimuksesta poistuminen tehottomuuden tai haittavaikutusten vuoksi, relapsien määrä, uudelleen sairaalahoitoon joutuminen, haittavaikutukset, kuolemantapaukset, elämänlaatu ja tyytyväisyys hoitoon.

Kaksi kirjoittajaa poimivat ja tutkivat tiedot itsenäisesti. Jatkuvien tietojen osalta arvioitiin ryhmien väliset keskimääräiset erot (MD). Kategorisille (esim. kyllä/ei) tiedoille laskettiin riskisuhteet (RR) ja niiden 95 %:n luottamusvälit (CI) satunnaisvaikutusmallin (eli tavan, jolla huomioidaan havaitsematon satunnaisuus) perusteella.

Näissä kolmessa katsauksessa mukana olleiden tutkimusten laatu oli yleisesti ottaen heikko tai keskinkertainen.

Tulokset

Tässä ovat näiden kolmen katsauksen tulosten pääkohdat:

Trifluoperatsiini

• Mukaan otettiin 7 RCT-tutkimusta, joissa oli mukana 422 osallistujaa, (otoskokojen vaihteluväli: 20 ja 157 osallistujaa, tutkimusten pituuksien vaihteluväli: 4 ja 52 viikkoa)
• Kaiken kaikkiaan satunnaistamis- ja sokkouttamismenettelyt raportoitiin puutteellisesti
• Trifluoperatsiini ei eronnut merkitsevästi matalapotentiaalisista psykoosilääkkeistä hoitovasteen suhteen (3 RCT:tä, RR 0,96 CI 0,59-1,56, kohtalaisen laadukasta näyttöä)
• Ei merkitsevää eroa hoidon hyväksyttävyydessä (3 RCT:tä, RR 1,25, CI 0,72-2.17, heikkolaatuinen näyttö)
• Trifluoperatsiiniryhmässä esiintyi merkitsevästi useammin vähintään yhtä liikehäiriötä sekä koordinaatiokyvyttömyyttä ja jäykkyyttä, vaikka molemmissa ryhmissä esiintyi vähintään yksi haittavaikutus
• Muista kiinnostavista päätetapahtumista ei ollut saatavissa tietoja kuolema, sedaatio ja elämänlaatu

Flufenatsiini

• Mukaan otettiin 7 RCT:tä ja 1567 osallistujaa (otoskoot vaihtelivat 40:n ja 438:n osallistujan välillä)
• Kokonaisuutena satunnaistamis- ja sokkouttamismenettelyt raportoitiin huonosti
• Ei merkittävää eroa hoitovasteen suhteen (2 RCT:tä, RR 1.06 CI 0,75-1,50, kohtalaisen laadukas näyttö)
• Ei merkittävää eroa hoidon hyväksyttävyydessä (flufenatsiini 36 %, matalapotentiaaliset antipsykootit 36 %, 6 RCT:tä, RR 1,00 CI 0,88-1,14, kohtalaisen laadukas näyttö)
• Flufenatsiiniryhmässä esiintyi useammin vähintään yhtä liikehäiriötä (näytön laatu heikko). Sen sijaan matalapotentiaaliset antipsykootit aiheuttivat huomattavasti enemmän sedaatiota (korkealaatuinen näyttö)
• Kuolemaa ja elämänlaatua koskevista päätetapahtumista ei ollut saatavilla tietoja
• Haittavaikutuksia, kuten akatisiaa (levottomuutta), dystonia (lihaskouristukset ja supistukset), liitännäisliikkeiden menetys, jäykkyys ja vapina esiintyivät merkitsevästi enemmän flufenatsiiniryhmässä
• Muut haittavaikutukset, kuten huimaus, uneliaisuus, suun kuivuminen, pahoinvointi, ja oksentelua esiintyi merkitsevästi enemmän matalan tehon ryhmässä

Haloperidoli

• Mukaan otettiin 17 RCT:tä ja 877 osallistujaa (otoskoot vaihtelivat 16 ja 109 osallistujan välillä, ja tutkimuksen pituus kahdesta 12 viikkoon)
• Kaiken kaikkiaan satunnaistamis- ja sokkouttamismenettelyt raportoitiin puutteellisesti
• Ei selkeää näyttöä siitä, että haloperidoli olisi kliinisen vasteen suhteen parempi kuin matalapotentiaaliset antipsykootit (14 RCT:tä, n = 574, RR 1.11, CI 0.86-1.44 heikkolaatuinen näyttö)
• Ei selkeitä eroja hoidon hyväksyttävyydessä (11 RCT:tä, RR 0.82, CI 0.38-1.77, heikkolaatuinen näyttö)
• Matalapotentiaalisten lääkkeiden ryhmässä useammat osallistujat kokivat sedaatiota, ortostaasiongelmia (eivät pysty seisomaan pitkään) ja painonnousua
• Haloperidoliryhmässä sen sijaan liikehäiriöt olivat yleisempiä
• Kuolleisuudesta tai elämänlaadusta ei ollut saatavilla tietoja

Tekijät toteavat, että:

Skitsofreniaa sairastaville on tärkeää tietää, että on olemassa vähäistä/kohtalaisen laadukasta näyttöä siitä, että trifluoperatsiini/haloperidoli/flufenatsiini ja matalapotentiaaliset antipsykootit ovat suunnilleen samanarvoisia vaikutuksiltaan hoitovasteeseen ja että on olemassa heikkolaatuisempaa näyttöä siitä, että ne eroavat selvästi toisistaan haittavaikutusten (kuten liikehäiriöiden) suhteen. He saattavat kertoa lääkäreilleen, että he haluavat olla mukana valitsemassa heille parhaiten sopivaa antipsykoottia.

Tehon suhteen korkea- ja matalapotentiaalisten antipsykoottien välillä ei havaittu juurikaan eroa.

Keskustelu

Kaikki kolme katsausta havaitsivat vain vähän eroa tehossa korkeapotentiaalisten antipsykoottien trifluoperatsiinin, haloperidolin ja flufenatsiinin sekä matalapotentiaalisten tyypillisten antipsykoottien välillä.

Haittavaikutusten osalta yleinen johtopäätös kaikissa kolmessa artikkelissa on, että korkeapotenttiset antipsykootit aiheuttavat enemmän liikehäiriöitä, kun taas matalapotenttiset antipsykootit aiheuttavat monipuolisempia vaikutuksia, kuten sedaatiota, huimausta, pahoinvointia ja painonnousua.

Tämä vahvistaa kirjoittajien toistamaa näkemystä, jonka mukaan potilaat olisi otettava mukaan määrättävän antipsykootin valintaan. Jos antipsykoottien teho on suurin piirtein sama, on varmasti ratkaistava, mitkä haittavaikutukset ovat siedettävimpiä tai aiheuttavat yksilölle suuremman terveysriskin.

On syytä huomata, että sekä tutkimusten raportointitapa että niissä kerätyt tiedot olivat enimmäkseen heikko- ja/tai keskitasoisia. Ainoa korkealaatuinen löydös saatiin yhdestä RCT-tutkimuksesta, jossa flufenatsiinia verrattiin matalapotenttisiin antipsykootteihin ja jossa kävi ilmi, että jälkimmäiset aiheuttivat merkittävästi enemmän sedaatiota.

Johtopäätökset

Nykyisen näytön ollessa laadultaan rajallista on vaikea tehdä varmoja johtopäätöksiä korkean ja matalan potenssin omaavien ensimmäisen sukupolven antipsykoottien suhteellisesta tehosta. Saatavilla oleva näyttö viittaa kuitenkin siihen, että tehossa ei ole eroa, mutta haittavaikutuksissa on selviä eroja, minkä vuoksi on ratkaisevan tärkeää, että potilaat osallistuvat päätöksentekoon siitä, mikä antipsykootti on heille sopiva, kuten kirjoittajat tekevät selväksi johtopäätöksissään.

Laaja-alaisemmin ajateltuna mielenterveyspalvelut ovat kenties ainutlaatuisia lääketieteen alalla sen suhteen, millainen vaikutus potilaiden osallistumisella voi olla hoitotuloksiin, kuten hoitomyöntyvyyteen (Thompson & McCabe, 2012). On masentavaa kuulla viimeaikaisista katsauksista, että skitsofrenian hoidossa jaettua päätöksentekoa tehdään harvemmin kuin yleislääketieteessä, vaikka sekä potilaat että lääkärit tunnustavat sen toivottavuuden (Beitinger ym., ), 2014).

Skitsofrenian hoidossa jaettua päätöksentekoa esiintyy harvemmin kuin yleislääketieteessä.

Rajoitukset

• Saatavilla olevien tietojen yleisesti ottaen heikko laatu ja tietojen puuttuminen tietyistä lopputulosmittareista, kuten sedaatiosta, kuolemantapauksista tai elämänlaadusta
• Tämän katsauksen ulkopuolelle jää laajempi rajoitus, jonka kirjoittajat artikuloivat: ”korkea- ja matalapotenttisten antipsykoottien luokittelu ei ole yksiselitteistä”
• Tekijät selittävät myös, että monet matalapotenttiset antipsykootit puuttuivat saatavilla olevista tiedoista
• Kaksi kirjoittajaa sai konsultointi- tai luentopalkkioita lääkeyrityksiltä. Siitä huolimatta niillä kahdella kirjoittajalla, jotka todellisuudessa suorittivat tietojen poiminnan, ei ollut ilmoitettavaa eturistiriitoja

Linkit

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperatsiini vs. matalapotentiaaliset ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeet skitsofrenian hoidossa. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Haettu osoitteesta http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Flufenatsiini vs. matalapotentiaaliset ensimmäisen sukupolven antipsykoottiset lääkkeet skitsofrenian hoidossa. Cochrane Database of Systematic Reviews, (8). Haettu osoitteesta http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidoli vs. matalapotentiaaliset ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeet skitsofrenian hoidossa. Cochrane Database of Systematic Reviews, (7). Haettu osoitteesta http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). Katsaus tyypillisten antipsykoottien aiheuttamiin sivuvaikutuksiin (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., & Hamann, J. (2014). Yhteisen päätöksenteon suuntaukset ja näkökulmat skitsofreniassa ja siihen liittyvissä häiriöissä. Current opinion in psychiatry, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Klooripromatsiinin tai haloperidolin vaikutus 3-metoksityramiinin ja normetanafriinin muodostumiseen hiiren aivoissa. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Toisen sukupolven vs. ensimmäisen sukupolven psykoosilääkkeet skitsofrenian hoidossa: meta-analyysi. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (s. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Klooripromatsiini-ekvivalentit vs. määritellyt vuorokausiannokset: miten vertailla antipsykoottisten lääkkeiden annoksia? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). Maudsleyn lääkkeenmääräämisohjeet: CRC Press.

Thompson, L., & McCabe, R. (2012). Kliinikon ja potilaan välisen liittouman ja kommunikaation vaikutus hoitoon sitoutumiseen mielenterveyspalveluissa: systemaattinen katsaus. BMC psychiatry, 12(1), 87.