Genotyyppi 3:n haaste

Klinikkalääkärit näkevät toivoa pidemmästä hoitojakson kestosta ja huonommista tuloksista.

Issue: Syyskuu 2014

LISÄÄ TEEMA SÄHKÖPOSTIHÄLYTYKSIIN

Vastaanota sähköpostiviesti, kun uusia artikkeleita julkaistaan osoitteessa

Anna sähköpostiosoitteesi, jotta voit vastaanottaa sähköpostiviestin, kun uusia artikkeleita julkaistaan osoitteessa .

Tilaa

LISÄTTY SÄHKÖPOSTIHÄLYTYKSIIN

Olet onnistuneesti lisännyt hälytykset. Saat sähköpostia, kun uutta sisältöä julkaistaan.
Click Here to Manage Email Alerts

Olet onnistuneesti lisännyt hälytyksiin. Saat sähköpostia, kun uutta sisältöä julkaistaan.
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio

Emme pystyneet käsittelemään pyyntöäsi. Yritä myöhemmin uudelleen. Jos ongelma jatkuu, ota yhteyttä osoitteeseen [email protected].
Takaisin Healioon

Monille kliinikoille genotyyppi 3 muodostaa nyt suurimman haasteen C-hepatiittivirusta sairastavien potilaiden hoidossa ja hallinnassa.

Journal of Viral Hepatology -lehdessä hiljattain julkaisemassaan artikkelissa HCV Next -toimituskunnan jäsen Nezam H. Afdhal, MD, ja Elliot B. Tapper, MD, Beth Israel Deaconess Medical Centeristä kutsuivat genotyyppiä 3 ”mahdollisesti vaikeimmin hoidettavaksi genotyypiksi ja uusien lääkkeiden kehittämisen kannalta intensiivisen tutkimuksen alueeksi.”

Genotyyppiä 3 sairastaa arviolta 54,3 miljoonaa ihmistä, ja se on maailmanlaajuisesti toiseksi yleisin genotyyppi 1:n (83,4 miljoonaa) jälkeen, ilmenee Messinan ja kollegoiden heinäkuussa Hepatology-lehdessä julkaistusta raportista.

Genotyypin 3 erityispiirteet, kuten maksasairauden nopeampi kehittyminen, lisääntynyt steatoosi ja suhteettoman suurempi riski sairastua hepatosellulaariseen karsinoomaan, asettavat ainutlaatuisia haasteita kliiniselle yhteisölle, joka hoitaa HCV-potilaita.

”Genotyyppi 3 liittyy etenevään tautiin, ja lääkekehitys on jo pitkään kohdistunut genotyypin 1 tautiin”, Eric J. Lawitz, MD, The Texas Liver Instituten tieteellisestä ja tutkimuksellisesta kehittämisestä vastaava varajohtaja ja University of Texas Health Science Centerin lääketieteen kliininen professori, kertoi HCV Nextille.

Hoito on vaikeaa

Genotyyppi 3 eroaa muista HCV:n genotyypeistä monin tavoin.

Samuel S. Lee

”Vaikka syy ja seuraus eivät ole täysin selvillä, näillä potilailla on yleensä riskiprofiileja, jotka tekevät heistä vaikeammin hoidettavia. Heillä on vastustuskykyinen tauti, he ovat iäkkäämpiä, heillä on pidemmälle edennyt fibroosi ja heillä on taipumus olla hieman lihavampia”, Kanadan Calgaryn yliopiston lääketieteen professori Samuel S. Lee kertoi HCV Next -julkaisussa.

Lääkärit ovat lääketieteen tohtori Catherine Stedmanin mukaan ”perinteisesti keskittyneet isäntätekijöihin, kuten ikään infektiohetkellä, sukupuoleen, alkoholinkäyttöön, BMI:hen ja samanaikaiseen infektioon tekijöinä, jotka muuttavat maksan fibroosin etenemisnopeutta hepatiitti C:ssä”. Kuitenkin ”uudet tiedot viittaavat siihen, että myös viruksen genotyyppi voi vaikuttaa C-hepatiitin luonnolliseen kulkuun”, Christchurchin sairaalan gastroenterologian ja hepatologian erikoislääkäri ja Uuden-Seelannin Otagon yliopiston kliininen lehtori Stedman sanoi haastattelussa.

Agressiivinen maksavaurio

Kliininen yhteisö on pitkälti yhtä mieltä siitä, että genotyyppi 3:n aggressiivisempi luonne piilee sen aiheuttamissa maksavaurioissa.

”Varhaisissa tutkimuksissa HCV:n genotyyppiä ei tunnustettu riippumattomaksi ennustajaksi fibroosin etenemiselle, kirroosiksi kehittymiselle tai maksasairauden dekompensaatiolle. Genotyypin 3 aggressiivisempaa luonnollista taudinkulkua ei arvostettu, koska useimmissa tutkimuksissa oli mukana suhteellisen vähän potilaita, joilla oli genotyypin 3 infektio, eikä niissä ollut riittävästi tilastollista tehoa”, sanoo lääketieteen tohtori Gregory T. Everson, lääketieteen professori ja hepatologian johtaja Coloradon yliopiston Denverin lääketieteellisestä tiedekunnasta. ”Nyt tiedämme, että genotyyppi 3 saattaa olla aggressiivisin HCV:n genotyyppi.”

Kanwal ja kollegat pyrkivät äskettäisessä analyysissään määrittämään genotyypin 3 vaikutusta kirroosi- ja HCC-riskiin käyttäen tietoja suuresta Yhdysvaltain veteraanien kohortista, johon kuului 110 484 aktiivista HCV-infektiota sairastavaa potilasta (8 337:llä oli genotyyppi 3). Genotyyppiä 3 sairastavilla potilailla oli genotyyppiin 1 verrattuna 31 prosenttia suurempi todennäköisyys sairastua kirroosiin (korjattu HR=1,31; 95 % CI, 1,22-1,39) ja 80 prosenttia suurempi todennäköisyys sairastua HCC:hen (korjattu HR=1,8; 95 % CI, 1,61-2,03). Tutkijat totesivat, että näiden lisääntyneiden riskien ja genotyypin 3 välinen yhteys on riippumaton tekijöistä, kuten iästä, diabeteksesta, BMI:stä tai viruslääkehoidosta.

”Tällä hetkellä haastavin alue on sellaisten genotyypin 3 sairastaneiden, hoitoa kokeneiden potilaiden hoito, joilla on vakiintunut kirroosi, ja myös niiden potilaiden hoito, joilla on dekompensoitunut maksasairaus”, Stedman sanoi.

Kirroosin ja syöpäriskin takana on steatoosin esiintyvyys genotyyppiä 3 sairastavilla potilailla.

Journal of Hepatology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa Rubbia-Brandt kollegoineen arvioi steatoosin esiintyvyyttä tietyissä HCV:tä sairastavissa potilaspopulaatioissa ja havaitsi, että steatoosia esiintyi yleisimmin potilailla, joilla oli genotyyppi 3. Kumarin ja kollegoiden toisessa tutkimuksessa todettiin, että maksan steatoosia esiintyi 62 prosentilla 34:stä genotyyppiä 3 sairastavasta potilaasta koostuvassa kohortissa. Vaikka pysyvään virologiseen vasteeseen liittyi steatoosin merkittävä väheneminen (P<.001), steatoosissa ei havaittu muutosta niiden potilaiden keskuudessa, jotka eivät saavuttaneet SVR:ää. Lisäksi SVR todettiin ainoaksi muuttujaksi, joka ennusti steatoosin paranemista tässä tutkimuksessa. ”Nämä tiedot tukevat vahvasti suoraa syy-yhteyttä HCV:n genotyypin 3 ja maksan steatoosin välillä”, Kumar ja kollegat päättelivät.

Lawitzin mukaan ei tiedetä, miksi genotyypillä 3 on taipumus kehittää histologinen steatoosi, joka on virologisesti välittynyt. ”Se voi olla biologinen merkkiaine, joka lisää riskiä sairastua nopeammin etenevään tautiin, mutta emme tiedä vielä tarpeeksi mekanismista”, hän sanoi. Kyseessä on virologinen eikä metabolinen rasva genotyyppi 3 -potilaiden maksassa; tämä steatoosi on Lawitzin mukaan erilainen kuin ei-alkoholisessa steatohepatiitissa havaittu. ”Virologinen steatoosi näillä potilailla voi olla merkki siitä, että heillä on riski taudin etenemiselle, mutta miksi tätä esiintyy yleisesti genotyyppi 3:ssa mutta ei missään muussa genotyypissä, on tulevan tutkimuksen aihe. On uskottavaa, että tämä steatoosi on havaittavissa oleva merkki potilaille, joilla on riski nopeampaan etenemiseen”, hän sanoi.”

Stedmanin mukaan ylimääräinen rasva voi johtua suorasta virusvaikutuksesta, joka on riippumaton muista altistavista olosuhteista, kuten ylipainosta, lihavuudesta tai alkoholin käytöstä. ”Maksan steatoosi voi olla genotyypin 3 infektiossa havaitun kiihtyneen fibroosin taustalla”, hän sanoi. ”Myös muita muutoksia lipoproteiiniaineenvaihdunnassa, kuten hypokolesterolemiaa, on havaittu genotyyppi 3 -tartunnan saaneilla henkilöillä. Lipidipoikkeavuuksien ja steatoosin tarkka syy ei ole selvillä; ne ovat kuitenkin lähes varmasti viruksen aiheuttamia, sillä C-hepatiitin onnistunut hoito kumoaa näillä ihmisillä steatoosin ja hypokolesterolemian.”

Catherine Stedman

Tietyt mekanismit, jotka ovat vastuussa maksan steatoosista, ovat Eversonin mukaan yhteisiä kaikille HCV:n genotyypeille, mukaan lukien lisääntynyt lipogeneesi, vähentynyt rasvahappojen hapettuminen ja vähentynyt lipoproteiinien vienti. ”Genotyyppi 3 ei ainoastaan vahvista näitä häiriöitä, vaan lisää steatoosia vielä syvällisempien muutosten kautta monissa muissa lipidireiteissä. Näyttää siltä, että genotyyppi 3, HCV:n genotyyppispektrin vanhin alatyyppi, on kehittänyt monimutkaisia prosesseja selviytyäkseen kroonisesti isännässään”, hän sanoi.”

Tapper ja Afdhal ehdottivat pääkirjoituksessaan, että genotyyppi 3:n viruskuorman ja steatoosin asteen välillä on suora korrelaatio. ”Tämän kliininen merkitys ilmenee selvimmin siinä havainnossa, että kun verrataan ja kontrolloidaan muita muuttujia, histologinen steatoosi liittyy fibroosin etenemiseen pääasiassa ,” he kirjoittivat. ”Viruksen hoito onneksi kumoaa tämän vaikutuksen. Ensin osoitettiin pääasiassa interferoni-alfa-monoterapialla hoidettujen potilaiden ryhmässä, että potilailla, joilla oli , maksan steatoosi ei muuttunut hoidon jälkeen, riippumatta hoitovasteesta. Sitä vastoin tartunnan saaneiden keskuudessa SVR vähensi merkittävästi steatoosia, mutta ei niiden keskuudessa, joilla ei ollut SVR:ää. Tämä vaikutus vahvistettiin myöhemmin laajoissa satunnaistetuissa tutkimuksissa.”

Ympäri maailmaa

Messinan ja kollegoiden raportoimista 54,3 miljoonasta HCV-genotyypin 3 infektiotapauksesta maailmassa, jotka perustuvat 90 prosenttiin maailman väestöstä, kolme neljäsosaa esiintyy Etelä-Aasiassa. Muiden tietojen mukaan genotyyppi 3 esiintyy jopa 30 prosentissa tapauksista myös Euroopan maissa, kuten Kreikassa, Puolassa ja Alankomaissa.

”Genotyyppi 3:n maailmanlaajuinen leviäminen johtuu todennäköisesti siitä, että alatyyppi 3a liittyy ruiskuhuumeiden käyttöön ja että väestö siirtyy pois maista, joissa alatyyppi 3a on vallitseva, kuten Intiasta ja Pakistanista”, Messina ja kollegat kirjoittivat.

Sen sijaan genotyyppi 1, joka on maailman yleisin genotyyppi, on hallitsevampi Yhdysvalloissa, Australiassa ja Länsi-Euroopassa.

Lee sanoi, että Kanadassa, jossa hän hoitaa HCV-potilaita, suurin osa potilaista, joilla on genotyyppi 3, on siirtolaisia Pakistanista ja Intiasta. ”Valtaosalla monien Etelä-Aasian alueiden HCV-potilaista on genotyypin 3 infektio”, hän totesi. Lääketieteellisiä injektioita ei Leen mukaan vieläkään steriloida kunnolla tietyissä paikoissa Etelä-Aasiassa ja muualla maailmassa. ”Lääkärin vastaanotto voi näillä alueilla edelleen olla ensisijainen HCV:n leviämistapa”, hän sanoi.

Hoidon haasteet

Maksakomplikaatioiden lisäksi genotyyppi 3 aiheuttaa jatkuvia haasteita tehokkaiden hoitojen suhteen. Genotyyppi 3 on yhdistetty pidempään hoitoon ja huonompiin tuloksiin. Erityisesti varhaisilla suoravaikutteisilla viruslääkehoidoilla ei ole onnistuttu saavuttamaan vahvoja SVR-arvoja tässä potilasryhmässä.

Kaikkakin genotyypit 2 ja 3 on perinteisesti sijoitettu samaan ryhmään tehtäessä päätöstä hoidon annoksesta tai kestosta, lääketieteen tohtori Javier Ampuero, lääketieteen tohtori Manuel Romero-Gómez ja lääketieteen tohtori K. Rajender Reddy suosittelevat, että näitä kahta ei ryhmitellä samaan ryhmään SVR:n analyysejä tai hoitostrategioita varten. ”Viime aikoina on todettu, että genotyyppi 2, toisin kuin genotyyppi 3, on herkkä erilaisille suoravaikutteisille viruslääkkeille, mikä on johtanut eroihin SVR-asteissa. Kun otetaan huomioon DAA-lääkkeiden äskettäinen hyväksyntä … ja uudet tulevat hoidot, on tärkeää tunnustaa, että genotyyppi 3 on nyt vaikeammin hoidettava genotyyppi”, he kirjoittivat Alimentary Pharmacology and Therapeutics -lehdessä.

”Sofosbuviirilla on merkittävä teho HCV:n genotyypin 3 hoidossa, ja se on merkittävä edistysaskel hoidon onnistumisessa”, Stedman sanoi.

Tämänhetkinen suositus genotyyppiä 3 sairastavien potilaiden hoidossa on sofosbuviiri (Sovaldi, Gilead) plus ribaviriini. American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for the Testing, Managing and Treating Hepatitis C:n testausta, hoitoa ja hoitoa koskevissa suosituksissa ehdotetaan 12 viikkoa sofosbuviiria ja painoon perustuvaa ribaviriinia potilaille, joilla on genotyyppi 2, ja 24 viikkoa sofosbuviiria ja ribaviriinia potilaille, joilla on genotyyppi 3 (12 viikkoa, jos he ovat interferonikelpoisia).

Tämän nukleotidianalogisen NS5B-polymeraasin estäjän hyväksyntä genotyyppiä 3 sairastaville potilaille perustui tutkimuksiin, joihin kuuluivat FISSION, FUSION, POSITRON ja VALENCE. VALENCE-tutkimuksen tulokset esiteltiin The Liver Meeting 2013 -tapahtumassa ja julkaistiin myöhemmin The New England Journal of Medicine -lehdessä. Zeuzem ja kollegat raportoivat, että SVR-kriteeri täyttyi 12 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon jälkeen 93 prosentilla potilaista, joilla oli genotyypin 2 infektio, ja 85 prosentilla potilaista, joilla oli genotyypin 3 infektio, 24 viikon hoidon jälkeen. Vastausprosentti oli 91 % genotyypin 3 potilailla, joilla ei ollut kirroosia, ja 68 % potilailla, joilla oli kirroosi. ”Huomattavaa on, että suurin osa näistä potilaista oli epäonnistunut aiemmassa hoidossa, ja sofosbuviiri pystyi saamaan aikaan pysyvän virologisen vasteen”, päätutkija, lääketieteen tohtori Stefan Zeuzem, lääketieteen professori ja lääketieteen osaston ylilääkäri Goethe-yliopistosairaalassa Frankfurtissa, Saksassa, totesi lehdistötiedotteessa.

Soilla alueilla, joilla sofosbuviiria ei ole saatavilla, pegyloidut interferoni ja ribaviriini ovat edelleen genotyyppiä

Tulevaisuuden vaihtoehtoja tutkitaan

Sofosbuviiri voi olla yksi vastaus genotyyppiä 3 sairastavien potilaiden hoidon parantamiseen, mutta myös muut DAA-lääkkeet ja -yhdistelmät osoittavat tehoa.

”Muita hoitoja, joissa käytetään pääasiassa NS5B-polymeraasin estäjien, NS5A:n estäjien ja proteaasin estäjien erilaisia yhdistelmiä, on kehitteillä, ja niille saattaa lopulta löytyä käyttöä genotyyppi 3:n hoidossa”, Everson sanoi.

FDA:n odotetaan tekevän päätöksen interferonivapaan sofosbuviirin ja NS5A:n estäjän ledipasviirin (Gilead) yhdistelmän hyväksynnästä genotyyppi 1:tä sairastavilla potilailla lokakuuhun mennessä. Genotyypin 3 osalta meneillään olevan ELECTRON-2-tutkimuksen tiedot, jotka esiteltiin huhtikuussa Euroopan maksatutkimusyhdistyksen 49. vuosikokouksessa, osoittivat SVR:n 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta kaikilla tutkittavilla hoitoa vailla olevilla genotyypin 3 potilailla, joille annettiin kiinteä yhdistelmä sofosbuviiria ja ledipasviiria ribaviriinin kanssa; ilman ribaviriinia SVR-aste oli 64 %. ”Tämä yhdistelmä saattaa vaatia 24 viikon kestoa tai ribaviriinin lisäämistä, jotta se toimisi optimaalisesti genotyyppi 3:a vastaan, erityisesti hoidossa kokemattomilla kirroosipotilailla”, Everson sanoi.

Toinen NS5A:n estäjä, daklatasviiri (Bristol-Myers Squibb), on osoittanut antiviraalista aktiivisuutta kaikissa HCV:n genotyypeissä, myös genotyyppi 3:ssa. Everson siteerasi Sulkowskin ja kollegoiden tietoja, joissa tutkittiin sofosbuviiria ja daklatasviiria 24 viikon ajan. Tulokset osoittivat 89 prosentin SVR-arvon. ”Jatkotutkimukset ovat käynnissä tällä hoidolla”, hän sanoi.

Muita NS5A:n estäjiä, joita tutkitaan genotyypin 3 osalta, ovat MK-8742 (Merck) ja GS-5816 (Gilead). Everson ja kollegat esittelivät EASL 2014 -tapahtumassa tietoja, jotka osoittavat, että GS-5816:lla saattaa olla suurempi teho genotyyppi 3:a vastaan, hän sanoi. Vaiheen 2 tulokset osoittivat, että GS-5816 yhdessä sofosbuviirin kanssa ilman interferonia tai ribaviriinia tuotti Eversonin mukaan SVR:n 25:llä 27:stä genotyypin 3 potilaasta.

”Tulevaisuutta ajatellen pan-genotyyppisten suorien viruslääkkeiden yhdistelmät todennäköisesti lyhentävät hoitojaksoja ja tuottavat genotyyppi 3:ssa odotetun korkean pysyvän virusvasteen, kuten olemme saavuttaneet genotyyppi 1:ssä”, Lawitz sanoi.

Eric J. Lawitz

Nukleosidipolymeraasin estäjää merisitabiinia ja syklofiliinin estäjää alisporiviiriä tutkitaan myös genotyypin 3 infektion hoitoon.

Lisäksi kliinisen yhteisön voi olla hyvä katsoa perustieteestä vihjeitä genotyyppi 3:n hoitoon.

Firdaus ja kollegat raportoivat PLoS One -lehdessä, että geneettiset polymorfismit interleukiini 28B -geenin läheisyydessä ovat johtaneet HCV:n puhdistumiseen joillakin potilailla. Heidän tavoitteenaan oli selvittää interleukiini 28B:n yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) rs12979860 ja rs8099917 vaikutus potilaspopulaatioihin. Tiedot osoittivat merkittävän yhteyden rs12979860:n ja SVR:n välillä potilailla, joilla oli genotyypin 3 infektio. Lisäksi tutkijat totesivat, että suotuisa CC/TT-alleeli rs12979860:ssä ja rs8099917:ssä oli vallitseva molemmilla alleeleilla. ”CC, TT kaksi suotuisaa merkkiainetta SNP:llä rs12979860 ja rs8099917 ovat vahvasti yhteydessä pysyvään virologiseen vasteeseen genotyypin 3 infektoituneissa väestöissä”, tutkijat päättelivät. ”Tämä tieto auttaa kliinikoita suunnittelemaan tehokkaasti vasteeseen perustuvan hoito-ohjelman.”

Toisessa tutkimuksessa Eslam ja kollegat tutkivat interferoni lambda 3:n eli IFNL3:n alueen läheisyydessä olevia SNP:itä yhteyksien valossa SVR:ään genotyypin 1 infektiossa. Logistisen regressioanalyysin tulokset osoittivat, että rs12979860 CC ja rs8099917 TT ennustivat itsenäisesti SVR:ää.

Nopeasti muuttuva ympäristö

Haastatellut HCV Nextin asiantuntijat sanoivat, että he ovat edelleen toiveikkaita genotyypin 3 infektion hoidon suhteen.

”Hyvä uutinen on se, että alamme ymmärtää, että genotyyppi 3:n hoito on erilaista ja hankalaa, ja se johtaa etenevämpiin tautiyhdyskuntiin”

, Lawitz sanoi. ”Genotyyppiin 3 kiinnitetään yhä enemmän huomiota, erityisesti kehitettäessä pan-genotyyppisiä suoria viruslääkkeitä, jotka ovat yhtä tehokkaita genotyypissä 3 kuin muissakin HCV:n genotyypeissä.”

Lawitz totesi kuitenkin, että hoitoja ”on edelleen parannettava ja optimoitava.”

”HCV:n genotyyppi 3 -infektiota sairastavilla potilailla on runsaasti syytä optimismiin”

”Potilailla, joilla on HCV:n genotyyppi 3 -infektio, on runsaasti syytä optimismiin”

, Everson sanoi. – Rob Volansky