Duke Embryology – Craniofacial Development

Click here to launch the Simbryo Head & Neck Development animation (and some really trippy music -you’ll understand when the window opens…)

I. Nielulaite

• Nielukaaret ovat parittaisia nieluun liittyviä rakenteita, jotka vaikuttavat suuresti kasvojen, leuan, korvan ja kaulan muodostumiseen
• 1. nielukaari ilmestyy noin 4. viikon alussa ja muita lisätään myöhemmin kaudaalisemmin siten, että 4. viikon loppuun mennessä kaaria on lopulta 5; 5. kaari ei muodostu, joten kaaret numeroidaan 1, 2, 3, 4 ja 6.
• Koko laite koostuu parittaisista nielukaarista, nielupusseista, nieluhalkeamista (tai urista) ja nielukalvoista (ks. kaavio).
• kumpikin nielukaari koostuu somaattisen mesodermin ja hermoruston mesenkyymin ytimestä
• somaattinen mesodermi myötävaikuttaa kaaren valtimoon (esim. nielukaaret 1-6) sekä luustolihaskudokseen kussakin kaaressa
• hermoruston mesenkyymi kehittyy luuksi, rustoksi ja/tai sidekudokseksi kussakin kaaressa.
• jokaisella nielukaarella on siihen liittyvä kallohermo:
• kaari 1: CN V (kolmoishermo)
• kaari 2: CN VII (kasvohermo)
• kaari 3: CN IX (glossofaryngeaalinen)
• kaari 4: CN X (vaguksen ylempi kurkunpäänhaara)
• kaari 6: CN X (vaguksen rekurrenssilaryngeaalinen haara)
• Nielulaitteen sisäpuolella on endodermi, joka muodostaa kaarien väliin poimuja tai pussukoita; koska nielukaaria on 5, nielupussukoita on 4, joiden kohtaloita käsitellään jäljempänä.
• Nielulaitteen ulkopintaa peittää ektodermi, joka muodostaa ulompia nieluhalkeamia (tai -uria); kuten pussukoiden kohdalla, nieluhalkeamia on aluksi 4, joiden kohtaloita käsitellään jäljempänä.

A. Nieluhalkeamien kohtalot

Nieluhalkeamat ovat ektodermivaippaisia syvennyksiä, jotka esiintyvät nielun ULKOPUOLELLA kaarien välissä; halkio 1 on kaarien 1 ja 2 välissä, halkio 2 on kaarien 2 ja 3 välissä jne.

1. nieluhalkeama 1: kehittyy ulkoiseksi kuulokäytäväksi (vastaava 1. nielupussi kehittyy kuuloputkeksi (tai Eustacian putkeksi) ja väliin jäävä kalvo kehittyy tärykalvoksi).

Virheet 1. nieluhalkeaman kehityksessä voivat johtaa preaurikulaarisiin (eli korvalehden etupuolella oleviin) kystiin ja/tai fistuloihin.

2. Nieluhalkiot 2, 3 ja 4 kasvavat umpeen 2. nielukaaren laajenemisen seurauksena ja yleensä obliteroituvat

Nieluhalkiot 2-4 voivat ilmetä niskakystina tai fistelinä, jotka löytyvät rintalihaksen etureunasta.

B. Nielukaarien kohtalot

1. Nielukaari 1 (mandibulaarinen kaari)

• liittyy 1. aortan kaareen, joka kehittyy osaksi leukavaltimoa
• joka on CN V:n (kolmoishermon) hermottama
• jakaantuu ylempään yläleukaprovinssiin ja alempaan mandibulaariseen prominenssiin
• 1. kaaren johdokset ovat:

2. Nielukaari 2 (kieliluun kaari)

• liittyy 2. aortan kaareen, joka kehittyy stapediaaliseksi valtimoksi
• joka on CN VII:n (kasvohermon) hermottama
• 2. kaaren johdokset ovat:

3. Nielukaari 3

• assosioituu aortan kaareen 3, joka myötäilee yhteistä kaulavaltimoa ja sisäisen kaulavaltimon proksimaalista segmenttiä
• jota hermottaa CN IX (glossofaryngeaalihermo)
• 3. kaaren johdokset ovat:

4. Nielukaari 4

• liittyy aortan kaareen 4, joka myötävaikuttaa oikean solisvaltimon proksimaaliseen segmenttiin ja aortan kaareen
• jota hermottaa CN X (vagushermon ylempi kurkunpään haara)
• 4. kaaren johdokset ovat:

5. Nielukaari 6

• liittyy aortan kaareen 6, joka myötävaikuttaa keuhkovaltimoiden proksimaalisiin segmentteihin ja ductus arteriosukseen (josta tulee aikuisiällä ligamentum arteriosum)
• jota hermottaa CN X (vagushermon rekurrenssivä kurkunpäänhaara)
• 6. kaaren johdannaiset ovat:

Nielukaarien ja niiden johdannaisrakenteiden kohtalot voidaan tiivistää alla oleviin kahteen kuvaan:

6. Pään ja kaulan lihakset

BRANCHIOMERIC (eli haarakaarissa – eli nielukaarissa)

• Nousevat segmentoimattomasta paraksiaalisesta mesodermistä (ts. somitomeereistä), jotka vaeltavat kaariin 1-3:
• Kaari 1: purulihakset, tensor tympani, tensor veli palantini, digastricin etummainen vatsa (CN-V)
• Kaari 2: kasvojen ilmeen lihakset, stapedius, stylohyoideus, digastricin takimmainen vatsa (CN-VII)
• Kaari 3: Stylopharyngeus (CN-IX)
• Nousevat egmentoituneesta (somitisesta) paraksiaalisesta mesodermistä, joka siirtyy kaariin 4 ja 6:
• Arch 4: Kaari 6: kurkunpään sisäiset lihakset (CN-X:n ylempi kurkunpään haara)
• Kaari 6: kurkunpään sisäiset lihakset (CN-X:n takautuva kurkunpään haara)

SOMATIIKKA (i.e. EI nielukaarissa)

• Nousevat segmentoimattomasta paraksiaalisesta mesodermistä, joka EI vaella kaariin:
• Kielilihakset (CN-III, -IV, -VI)
• Nousevat somitisesta paraksiaalisesta mesodermistä, joka vaeltaa kielen muodostumisen jälkeen:
• Kielen sisäiset ja ekstrinsiset lihakset (CN-XII)

OKKIPUOLISET (takaraivon lateraalilevyn mesodermistä, mutta niitä hermottaa aivohermo)

• Syntyvät takaraivon lateraalilevyn mesodermistä*, joka rajoittuu somiitteihin 1-3 (Development 2010 137: 2961-2971):
• Trapezius ja sternocleidomastoideus (CN-XI

C. Nielupussien kohtalot

Nielupussien kohtalot

Nielupussien kohtalot ovat endodermivaippaisia taskuja, jotka muodostuvat nielun SISÄPUOLELLE kaarien väliin; pussi 1 muodostuu kaari 1:n ja kaari 2:n väliin, pussi 2 muodostuu kaari 2:n ja kaari 3:n väliin, jne.

1. Nielupussi 1 -kehittyy kuuloputkeksi ja välikorvaonteloksi

2. Nielupussi 2 -kehittyy lukuisiksi poimuiksi, joista tulee kitarisan krypteja; myöhemmin lymfosyytit (kateenkorvasta ja luuytimestä) soluttautuvat alla olevaan lamina propriaan muodostaen lopullisen kitarisan.

3. Nielupussi 3 -jakautuu ylempään (tai dorsaaliseen) ja alempaan (tai ventraaliseen) osaan:

nielupussin 3 dorsaalinen osa: muodostaa alemmat lisäkilpirauhaset -pää- (tai pää-) ja oksyfiilisolut ovat peräisin nielupussin endodermiaalisesta limakalvosta
nielupussin 3 ventraalinen osa: muodostaa kateenkorvan -epiteelin verkkomaiset solut (mukaan lukien ne, jotka muodostavat kateenkorvan tai Hassallin solukappaleet) ovat peräisin pussin endodermivaipasta. Luuytimestä peräisin olevat T-solujen esiasteet tunkeutuvat kuorikerrokseen muodostaen lopullisen kateenkorvan.

4. Nielupussi 4 -jakautuu myös ylempään (tai dorsaaliseen) ja alempaan (tai ventraaliseen) osaan:

nielupussin 4 dorsaalinen osa: muodostaa ylemmät lisäkilpirauhaset -Pää- (tai pää-) ja oksyfiilisolut ovat peräisin pussin endodermiaalisesta limakalvosta

nielupussin 4 ventraalinen osa: muodostaa divertikkelin, jota kutsutaan ultimobranchiaalirungoksi, jonka solut vaeltavat kilpirauhaseen ja erilaistuvat kilpirauhasen parafollikulaarisiksi (C) soluiksi.

Säkkien 3 ja/tai 4 johdosten poikkeava kehitys voi johtaa ektooppiseen tai puuttuvaan lisäkilpirauhas-, kateenkorva- tai parafollikulaariseen kilpirauhaskudokseen. Yleisin häiriö, jossa näin tapahtuu, on DiGeorgen oireyhtymä, joka johtuu kromosomi 22:n pitkässä (tai ”q”-) haarassa olevasta deleetiosta, joka johtaa 3. ja 4. nielukaaren ja niihin liittyvien nielupussin hypoplasiaan. DiGeorgen oireisiin ja merkkeihin kuuluvat usein:

• kielekkeen hypoplasia
• kielekkeen hypoplasia (T-solujen puutteesta johtuva immuunipuutos)
• hypoparatyreoosi (puuttuvat tai hypoplastiset alemmat lisäkilpirauhaset)
• ulosvirtauskanavan viat (hermorusto tällä alueella vaikuttaa myös ulosvirtauskanavan konotrungaalisiin pehmusteisiin).

Mielenkiintoista on, että 3. ja 4. kaaren hypoplasia voi häiritä myös 1. ja/tai 2. kaaria, mikä johtaa seuraaviin lisälöydöksiin:

• micrognathia (pienentynyt leuka)
• suulakihalkio
• kuulon heikkeneminen (joko johtuen välikorvan okssikkelien epämuodostumasta tai sekundaarisesti immuunipuutoksen aiheuttamista korvatulehduksista)

II. Kielen kehitys

A. Kielen etummaiset 2/3:

1. Muodostuminen: Kielen etummainen 2/3 on peräisin mediaalisista ja lateraalisista kielisilmuista, jotka syntyvät 1. nielukaaren pohjasta ja kasvavat sitten rostraalisesti. Kielennuppujen sisään tunkeutuvat sitten takaraivon myoblastit, jotka muodostavat kielen sisäiset lihakset.

2. Kielen etuosan 2/3:n hermotus:

• limakalvon sensorinen innervaatio tapahtuu kolmoishermon kielihaaran kautta
• makuhermon innervaatio tapahtuu kasvohermon chorda tympani -haaran kautta, lukuun ottamatta makunystyröitä, jotka sijaitsevat kielen etummaisen 2/3:n etummaisen 2/3:n posteriorimmaisessa osassa mahdollisissa kehämäisissä papillaaleissa – näitä innervoi glossofaryngeaalinen hermo.
• Sisäisten luurankolihasten motorinen innervaatio tapahtuu hypoglossaalihermon kautta

B. Kielen takimmainen 1/3:

1. Muodostuminen: 3. ja 4. nielukaaren pohjasta tulevat turvotukset kasvavat yli 2. kaaren ja sulautuvat kielen etummaisen 2/3:n kanssa. Näin ollen kielen takimmainen 1/3 on peräisin 3. ja 4. nielukaarista, eikä 2. nielukaaren osuutta aikuisen kielessä ole. Sisäinen lihaksisto on peräisin myös takaraivon myoblasteista. Kielen etummaisen 2/3:n ja takimmaisen 1/3:n sulfuusion linjaa osoittaa terminaalinen sulcus.

2. Kielen etummaisen 2/3:n ja takimmaisen 1/3:n sulfuusion linjaa osoittaa terminaalinen sulcus. Kielen takimmaisen 1/3:n hermotus:

• limakalvon sensorinen innervaatio tapahtuu enimmäkseen glossofaryngeaalihermon (ja jonkin verran vaguksen) kautta
• makuaistin innervaatio tapahtuu enimmäkseen glossofaryngeaalihermon (ja jonkin verran vaguksen) kautta
• luunsisäisten luurankolihasten motorinen innervaatio tapahtuu n. hypoglossaalihermon (hypoglossaalihermon) kautta

>

III.

ultimobranchiaalirungon endodermisolut vaeltavat rauhaseen ja synnyttävät kilpirauhasen parafollikulaarisia soluja (eli C-soluja).

alkion erisuuntaisen kasvun myötä divertikkeli pitenee, mutta pysyy yhteydessä muodostuvaan kieleen thyroglossaalikanavalla, joka myöhemmin häviää; thyroglossaalikanavan avautumispaikka on foramen cecum, joka sijaitsee keskiviivalla kielen terminaalisen sulcusin kohdalla.

Kilpirauhasen kehitykseen liittyvät poikkeavuudet voivat johtaa ektooppiseen kilpirauhaskudokseen ja/tai kystiin, joita esiintyy kilpirauhasjohtimen varrella, joka on keskilinjan rakenne (toisin kuin kohdunkaulan kystat, jotka ovat jäänteitä nieluhalkeamista 2-4 ja jotka löytyvät lateraalisesti rintalihaksista).

IV. Kallon kehitys

• kallon etummaiset osat (viscerocranium) ovat peräisin ensisijaisesti neuraaliharjun mesenkiimasta, joka kehittyy luiksi kalvomaisen luutumisen
• kautta kallonpohjien lattioissa, eli ”chondrocranium” (cribriform plate, sphenoid, petrous temporal ja clivus occipital), ovat peräisin paraksiaalisesta (somitic) mesodermistä, joka kehittyy luuksi endokondraalisen luutumisen kautta
• kalloholvin litteät luut eli ”neurocranium” (e.esim. parietaalinen ja posteriorinen takaraivoluu), ovat peräisin paraksiaalisesta (somitisesta) mesodermistä, joka kehittyy luuksi kalvomaisen luutumisen kautta.
• Kielekieliluu on peräisin nielukaariin II ja III liittyvästä hermorungosta.
• Kielekorvarustot ovat peräisin nielukaariin IV ja VI liittyvästä hermorungosta.
• Kallon luut sulautuvat toisiinsa vasta syntymän jälkeen (jotta pää voi kruunautua synnytyksen aikana ja aivot voivat kasvaa synnytyksen jälkeen), jolloin syntyy ompeleita ja fontanelleja, jotka sulkeutuvat tyypillisesti eri aikoina synnytyksen jälkeen:
• kallon takaosassa sijaitsevien lambdoidi- ja sagittaaliompeleiden yhtymäkohta merkitsee takimmaisen fontanellin paikkaa, joka sulkeutuu tyypillisesti noin 3-6 kuukautta synnytyksen jälkeen
• kallon yläosassa sijaitsevien sagittaali-, koronaali- ja frontaaliompeleiden yhtymäkohta merkitsee etummaisen fontanellin paikkaa, joka sulkeutuu tyypillisesti 1…5-2 vuotta synnytyksen jälkeen.

Koska aivojen kasvu jatkuu 6-7 vuoden ikään asti, ompeleiden tai fontanellien ennenaikainen sulautuminen johtaa pään epänormaaliin muotoutumiseen, koska aivot aiheuttavat sulautumatta jäävien luiden siirtymistä.

V. Kasvojen kehitys

• aluksi muodostuu 5 mesenkymaalista turvotusta (ns. prosesseja tai protuberansseja):
• 2 mandibulaariprominenssia (oikealla ja vasemmalla, 1. kaaren neuraaliharjun mesenkiimasta)
• 2 maxillariprominenssia (oikealla ja vasemmalla, 1. kaaren neuraaliharjun mesenkiimasta)
• frontonasaaliprominenssia (keskilinjan rakenne, kraniaalisesta neuraaliharjan mesenkiimasta)

• frontonasaaliprominenssin ventrolateraalisiin puoliin kehittyy kaksi nenäkuoppaa, jolloin muodostuu 2 lateraalista ja mediaalista nenäprominenssia
• kasvojen kehitys tapahtuu näiden prominenssien kasvun ja sulautumisen kautta:
• alaleuan ulokkeet kasvavat yhteen muodostaen yhden alaleuan
• leuan ulokkeet (alla oranssilla) kasvavat kohti keskiviivaa ja sulautuvat yhteen lateraalisten nenän ulokkeiden (sininen) kanssa. Syvä ura, jota kutsutaan nasolakrimaaliseksi uraksi, muodostuu yläleuan ja sivusivun nenän ulokkeiden väliin kehittyvän nenän molemmin puolin. Suurin osa urasta häviää, kun ylä- ja sivuosan nenän ulokkeet sulautuvat yhteen, mutta pieni osa säilyy nasolakrimaalisena kanavana ja kyynelpussina.
• Luomen ulokkeiden kasvu sisäänpäin saa ne myös sulautumaan mediaalisiin nenän ulokkeisiin (keltainen). Maxillary prominencesin jatkuva kasvu yhdistettynä frontonasal prominencesin regressioon työntää nämä kaksi mediaalista nenän uloketta yhteen siten, että mediaaliset ulokkeet lopulta sulautuvat yhteen muodostaen nenän keskilinjan ja ylähuulen philtrumin – frontonasal prominencesin ylempi osa kasvaa ja ulottuu muodostaen otsan, kun taas alempi osa ei kasva kovinkaan paljoa, jolloin mediaaliset nenän ulokkeet sulautuvat yhteen keskilinjassa.

Alhaalla on yhteenveto prominenssien osuudesta aikuisen kasvoihin:

Minkä tahansa kasvojen prominenssin kehityksen häiriö voi johtaa erilaisiin kasvojen anomalioihin, kuten (vasemmalta oikealle alla olevissa kuvissa):

• hartiahuuli (maxillary ja mediaalisten nenän ulokkeiden molemminpuolinen sulautumattomuus)
• oblique facial cleft (unilateral failure of maxillary, medial,
• macrostoma (ylä- ja alaleuan ulokkeiden epätäydellinen lateraalinen sulautuminen)
• mediaalinen huulihalkio (mediaalisten nenän ulokkeiden epätäydellinen sulautuminen)
• frontonasaalinen dysplasia (inferiorisen frontonasaalisen ulokkeen hyperplasia, estää siten mediaalisten nenän ulokkeiden fuusion)

VI. Suulakihalkion kehitys

A. Primaarinen suulakihalkio

• muodostuu kahden mediaalisen nenän ulokkeen fuusioitumisen kautta keskiviivalla (tätä keskiviivan fuusioitumista ohjaa tietysti leukahampaan ulokkeiden kasvu, joka työntää nenän ulokkeita kohti keskiosaa)
• kokoontuu leukahampaan premaxillaarisesta segmentistä, jossa on neljä etuhammasta ja inkisiivinen kanava

B. Sekundaarinen suulakihalkio

• muodostuu suulakihalkioiksi kutsuttujen yläleuan ulokkeiden
• nimisten ulokkeiden kautta
• Aluksi suulakihalkio ulottuu kielen molemmille puolille. Alaleuan kasvaessa ja laajentuessa kieli siirtyy alaspäin, jolloin suulakihyllyt kasvavat kohti keskiviivaa ja sulautuvat muodostaen sekundaarisen suulakihyllyn, joka koostuu yläleuan suulakihalkiosegmentistä ja suulakiluusta. Kielen ja/tai alaleuan kasvuhäiriö voi siis toissijaisesti aiheuttaa toissijaisen suulakihalkion.

Primäärisen ja sekundäärisen suulakihalkion täydellinen fuusio on monimutkainen prosessi, johon kuuluu komponenttikudosten kasvu, epiteelin muuttuminen mesenkyymiksi, solujen migraatio ja ohjelmoitu solukuolema fuusiokohdissa – minkä tahansa tämän prosessin osan häiriö voi johtaa suulakihalkioon. Kun otetaan huomioon yläleuan ja nenän ulokkeiden osallistuminen, suulakihalkioihin liittyy usein (mutta EI aina) huulihalkio.

Practice Questions

1. Kraniofasiaalisessa kehityksessä paraksiaalinen mesodermi myötävaikuttaa mihin seuraavista?

A. takaraivoluu
B. kielen lihakset
C. ekstraokulaariset lihakset
D. EI MITÄÄN edellä mainituista
E. KAIKKI edellä mainituista

VAIHTOEHTO

2. Alla olevassa kuvassa esitetty kraniofakiaalinen vika aiheutui todennäköisimmin minkä seuraavista syistä?

1. saggitaalisen kallo-ompeleen ennenaikainen sulautuminen
2. koronaalisen kallo-ompeleen ennenaikainen sulautuminen
3. frontaalisen kallo-ompeleen liikakasvu

.

4. frontonasaalisen ja maxillaarisen processuksen epätäydellinen fuusio
5. kallon neuraaliharjun solujen epätäydellinen migraatio ja/tai erilaistuminen

ANSWER

3. Alla olevassa kuvassa esitetty tila johtuu todennäköisimmin:

A. mediaalisen ja lateraalisen nasaaliproteesin sulautumisen epäonnistuminen maxillariproteesin kanssa.
B. maxillariproteesin ja mandibulaariproteesin epätäydellinen sulautuminen.
C. mediaalisen nasaaliproteesin epätäydellinen sulautuminen.
D. frontonasaaliproteesin ylikasvu.
E. mandibulaariproteesin epätäydellinen kasvu.

VAIHTOEHTO

4. Kilpirauhanen on peräisin pääasiassa:

A. 1. nielupussista.
B. 2. nielupussista.
C. 3. nielupussin ventraalisesta osasta.
D. 4. nielupussin dorsaalisesta osasta.
E. kielen tyvessä olevasta foramen cecumista.

VAIHTOEHTO

5. Mikä seuraavista kliinisistä löydöksistä havaitaan useammin DiGeorgen oireyhtymän yhteydessä, mutta ei yleensä Treacher Collinsin oireyhtymässä?

A. T-solujen leukopenia
B. B-soluleukopenia.
C. nielun ja/tai suulakihalkion poikkeavuudet.
D. kasvojen poikkeavuudet.
E. ulkokorvan poikkeavuudet.

VAIHTOEHTO

6. DiGeorgen oireyhtymää sairastavan potilaan kromosomianalyysi osoittaisi luultavasti, mikä seuraavista on todettu?

A. trisomia 21:n
B. 46, XO
C. 22q:n deleetio
D. 11q:n deleetio
E. 17p:n duplikaatio

VASTAUS

Kysymykset 7-10 viittaavat alla olevaan luetteloon. Valitse luettelosta sopivin rakenne kuhunkin seuraavista väittämistä tai kuvauksista (kutakin merkittyä rakennetta voidaan käyttää kerran, useammin kuin kerran, yhdessä muiden rakenteiden kanssa tai ei lainkaan). Jos väite tai kuvaus viittaa rakenteeseen, jota EI ole luettelossa, oikea vastaus on ”EI MITÄÄN edellä mainituista.”

A) nielukaari 1
B) nielukaari 2
C) nielukaari 3
D) nielukaari 4
E) nielukaari 5
F) nielukaari 6

7. synnyttää stapes

ANSWER

8. synnyttää mandibulan

ANSWER

9. sen johdoksia hermottaa kallohermo III

ANSWER

10. sen johdannaisia hermottaa hypoglossaalihermo

ANSWER

Kysymykset 11-14 viittaavat alla olevaan kaavioon. Valitse luettelosta sopivin rakenne kuhunkin seuraavista väittämistä tai kuvauksista (kutakin merkittyä rakennetta voidaan käyttää kerran, useammin kuin kerran, yhdessä muiden rakenteiden kanssa tai ei lainkaan). Jos väite tai kuvaus viittaa rakenteeseen, jota EI ole luettelossa, oikea vastaus on ”EI MITÄÄN edellä mainituista.”

11. innervated by the facial nerv

ANSWER

12. innervated by the vagus nerv

ANSWER

13. innervated by the vagus nerv

ANSWER

. hermottaa aivohermo VIII

ANSWER

14. hermottaa aivohermo V

ANSWER

Kysymykset 15-17 perustuvat alla olevaan kuvaan, jossa on 8-vuotias tyttö ja hänen 6-vuotias veljensä.

15. Näiden kahden sisaruksen ulkonäön perusteella mikä nielukaari näyttää olevan eniten vaurioitunut?

A. nielukaari 1
B. nielukaari 2
C. nielukaari 3
D. nielukaari 4
E. nielukaari 6

VAIHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOEHTOA

VASTAUS

16. Kraniofakiaaliset oireyhtymät vaikuttavat usein useampaan kuin yhteen nielukaareen. Mikä seuraavista kliinisistä löydöksistä viittaisi nielukaari 2:n osallisuuteen tässä nimenomaisessa tapauksessa?

A. malleuksen puuttuminen (röntgenkuvauksella määritettynä)
B. kieliluun hypoplasia (röntgenkuvauksella määritettynä)
C. hypokalsemia
D. immuunipuutos
E. kilpirauhasen vajaatoiminta

VASTAUS