Dilatoivien perivaskulaaristen tilojen taakka, aivojen pienten verisuonten sairauden kehittyvä merkkiaine, on erittäin periytyvä
On 3 lokakuun, 2021 by adminEsittely
Perivaskulaaristen tilojen taakka, joita kutsutaan myös Virchow-Robinin tiloiksi, ovat normaaleja fysiologisia rakenteita, jotka on täytetty aivo-selkäydinsisäisen magneettikuvaussignaalin kaltaisella nesteellä ja päällystetty piaalisoluilla, jotka ympäröivät valtimoiden, arteriolien, laskimoiden ja laskimoiden seinämiä niiden tunkeutuessa aivoparenchymaan. PVS kuuluu glymfaattiseen järjestelmään, ja se osallistuu jätteiden puhdistumiseen, energiasubstraatin toimittamiseen ja verenkierron säätelyyn.1,2 Tietyissä olosuhteissa, kuten iän lisääntyessä ja aivojen pienten verisuonten sairauden (cSVD) yhteydessä, PVS voi laajentua (laajentunut perivaskulaarinen tila ), ja se voidaan havaita aivojen magneettikuvauksessa (MRI-kuvaus).3-7 Mekanismit, joiden taustalla on laajentuminen ja jotka mahdollisesti heijastavat vähentynyttä glymfaattista puhdistumista, ovat spekulatiivisia.1,1 dPVS:n on osoitettu korreloivan vahvasti muiden cSVD:n MRI-markkereiden, kuten valkean aineen hyperintensiteettitilavuuden (WMHV), lakunaaristen aivoinfarktien (LI) ja aivojen mikroverenvuotojen, kanssa.3-6,8 Osoitimme aiemmin, että korkeat dPVS-asteet tyvitumakkeissa (BG) tai valkeassa aineessa (WM) liittyvät lisääntyneeseen riskiin sairastua dementiaan riippumatta muista cSVD:n magneettikuvausmarkkereista iäkkäillä yhteisöllisillä henkilöillä.9
DPVS:n määräävät tekijät tunnetaan huonosti. Tärkeimmät tunnetut riskitekijät ovat ikä ja verenpainetauti, joista jälkimmäinen liittyy voimakkaammin dPVS:ään BG:ssä. dPVS:n geneettisten tekijöiden tunnistaminen voi antaa tärkeitä vihjeitä taustalla olevista molekyylimekanismeista sekä cSVD:n ja dementian patofysiologiasta. Pyrimme tutkimaan geneettistä osuutta dPVS-taakkaan mittaamalla niiden periytyvyyttä ja yhteistä periytyvyyttä muiden cSVD:n MRI-markkereiden kanssa väestöpohjaisessa Three City (3C) Dijon Study -tutkimuksessa.
Metodit
Tämän tutkimuksen tuloksia tukevat tiedot ovat saatavissa vastaavalta kirjoittajalta perustellusta pyynnöstä.
Tutkimusjoukko
3C-Dijon-tutkimus on yhteisöpohjainen kohorttitutkimus, johon kuului 4931 ≥65-vuotiasta ei-institutionalisoitunutta osallistujaa, jotka valittiin sattumanvaraisesti Dijonin kaupungin vaaliluetteloista vuosien 1999 ja 2001 välisenä aikana.10 Kesäkuun 1999 ja syyskuun 2000 välisenä aikana ilmoittautuneille <80-vuotiaille <80-vuotiaille osallistujille (n=2763) pyydettiin aivojen magneettikuvaus. Vaikka 2285 osallistujaa (82,7 %) suostui osallistumaan tutkimukseen taloudellisten rajoitusten vuoksi, magneettikuvaus tehtiin vain 1924 osallistujalle. Näistä 1683:lle oli tehty myös genominlaajuinen genotyypitys. Kun pois suljettiin henkilöt, joilla oli lähtötilanteessa aivokasvain (n=8), aivohalvaus (n=71) tai dementia (n=7), jäljelle jäi 1597 osallistujaa. Visuaalinen arviointi ja kvantifiointi oli käytettävissä 1559 osallistujalla dPVS:n osalta ja 1562 osallistujalla LI:n osalta (35 henkilöä, joilla oli ei-lakunaarinen aivoinfarkti, jätettiin pois); ja 1495 osallistujalla oli automaattiset kvantitatiiviset WMHV-mittaukset. Kremlin-Bicêtren yliopistollisen sairaalan eettinen komitea hyväksyi tutkimussuunnitelman. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
Genotyypitys
3C-Dijonin osallistujien DNA-näytteet genotyypitettiin Illumina Human610Iquad BeadChips -laitteilla Centre National de Génotypage -laitoksessa, Evryssä, Ranskassa.
Genotyypitys suoritettiin 4263:lla osallistujalla, joista 186 suljettiin pois laadunvalvonnassa tehtyjen tarkistusten jälkeen (Menetelmät Online-only-tiedon täydennysosassa (Methods in the online-only Data Supplement)), joten jäljelle jäi 4077:tä henkilöä. Ensimmäiset 20 pääkomponenttia (PC) 3C-Dijon-näytteelle luotiin EIGENSOFT-ohjelmalla ja niitä käytettiin korjaamaan väestön syntyperän ositusta (Methods in the online-only Data Supplement). Genotyypit laskettiin 1000 Genomesin vaiheen I version 3 referenssipaneeliin (kaikki etnisyydet) MaCH 1.0:n avulla sen jälkeen, kun oli sovellettu tavanomaisia laadunvalvontamenettelyjä (Methods in the online-only Data Supplement). Yhteensä 11 572 501 yksittäisnukleotidipolymorfismia (SNP) oli käytettävissä analyysiä varten laadunvalvonnan jälkeen.
MRI-kuvaus
DPVS:n arviointi
dPVS:n arvioi kokenut lukija (Y.-C.Z.) ja se kvantifioitiin puolikvantitatiivisella asteikolla. Ne määriteltiin aivo-selkäydinnesteen kaltaisiksi (T1:ssä hypointensiivisiksi ja T2:ssä hyperintensiivisiksi) pyöreiksi, soikeiksi tai lineaarisiksi leesioiksi, joiden suurin halkaisija oli <3 mm, joilla oli tasaiset ääriviivat ja jotka sijaitsivat alueilla, jotka saavat ravintonsa lävistävistä valtimoista. Vauriot, jotka täyttivät samat kriteerit lukuun ottamatta halkaisijaa ≥ 3 mm, tutkittiin huolellisesti kolmessa tasossa (muoto, signaalin voimakkuus), jotta ne voitaisiin erottaa LI:stä ja valkean aineen hyperintensiteetistä (WMH). Ainoastaan leesiot, joilla oli tyypillinen verisuonten muoto ja jotka seurasivat perforoivien verisuonten suuntaa, katsottiin dPVS:ksi.3 BG:ssä ja WM:ssä, jotka ovat paikkoja, joissa dPVS:ien tiheys on suurin, luokitteluun käytettiin viipaletta, jossa oli eniten dPVS:iä.3
BG:ssä dPVS:t arvioitiin 4-luokkaisella pisteytyksellä: luokka 1 <5 dPVS:lle, luokka 2 5-10 dPVS:lle, luokka 3 >10 dPVS:lle, mutta edelleen lukumäärältään huomattaville dPVS:ille, ja luokka 4 lukemattomille dPVS:ille, jotka johtivat BG:ssä kehämäiseen muutokseen (kuva). WM:ssä dPVS:t arvioitiin myös käyttämällä 4-luokkaista pisteytystä: luokka 1, jos <10 dPVS:ää koko WM:ssä, luokka 2, jos >10 dPVS:ää koko WM:ssä ja <10 dPVS:ää eniten dPVS:iä sisältävässä viillossa, luokka 3, jos 10-20 dPVS:ää eniten dPVS:iä sisältävässä viillossa, ja luokka 4, jos >20 dPVS:ää eniten dPVS:iä sisältävässä viillossa (kuva).3 Hippokampuksessa ja aivorungossa dPVS:t jaoteltiin seuraavasti: ≥1 dPVS:n esiintyminen vs. ei yhtään dPVS:ää. Globaali dPVS-taakka-muuttuja muodostettiin laskemalla yhteen BG:n ja WM:n dPVS-asteet ja lisäämällä 1 piste ≥1 dPVS:n esiintymisestä hippokampuksessa ja 1 piste ≥1 dPVS:n esiintymisestä aivorungossa. Koska korkeimpiin luokkiin kuuluvia osallistujia oli vähän, nämä yhdistettiin (kokonaispistemäärä ≥8). Globaalimuuttuja oli silmämääräisen tarkastelun perusteella normaalisti jakautunut (Methods in the online-only Data Supplement).
Muut magneettikuvausmittaukset
WMHV:n lokalisoimiseen ja mittaamiseen käytettiin automatisoitua ja validoitua menetelmää.11 WMH:lle määriteltiin kaksi alaryhmää: periventrikulaarinen WMH (pvWMH), kun etäisyys kammiojärjestelmään oli <10 mm, ja syvä WMH muutoin. LI:t arvioi visuaalisesti sama arvioija (Y.-C.Z.) kuin dPVS, ja ne määriteltiin fokaalisiksi leesioiksi, joilla oli samat signaaliominaisuudet kuin aivo-selkäydinnesteellä kaikissa sekvensseissä ja joiden halkaisija oli 3-15 mm.3 Ne erotettiin dPVS:stä edellä kuvatulla tavalla. Harmaan aineen, WM:n ja aivo-selkäydinnesteen tilavuudet arvioitiin käyttämällä vokselipohjaista morfometriaa; kallonsisäinen tilavuus (ICV) laskettiin laskemalla nämä kolme tilavuutta yhteen.12
Statistinen analyysi
Kokonaisvaltaista dPVS-taakkaa analysoitiin jatkuvana muuttujana, kun otetaan huomioon sen jakauman normaali jakauma, kun taas dPVS:n alatyyppejä (MM- ja BG-asteet) tutkittiin dikotomisoituina muuttujina (luokka 3-4 vs. luokka 1-2). Koska WMHV:n jakauma oli vinoutunut, käytimme luonnollisen log-muunnoksen mukaisia arvoja (Ln), kuten aiemmissa analyyseissä.13,14 cSVD:n magneettikuvausmarkkereiden välinen fenotyyppinen korrelaatio laskettiin Spearmanin korrelaation perusteella SAS-ohjelmiston versiolla 9.3 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).
Käyttääkseen dPVS:n, WMHV:n ja LI:n osalta arvioitaessa dPVS:n, WMHV:n ja LI:n heritabiliteettiä käytimme genominlaajuista kompleksista ominaisuuksien analyysia (GCTA v1.26.0). Tämä vastaa cSVD: n magneettikuvausmerkkien fenotyyppisen varianssin osuuden arviointia, joka selittyy kaikilla genomin laajuisesti saatavilla olevilla yhteisillä SNP: illä, käyttäen lineaarista sekamallianalyysiä (Menetelmät online-only Data Supplement -julkaisussa).15 Arvioimme sitten jaetun periytyvyyden osuuden dPVS-taakan ja WMHV: n välillä käyttämällä SNP: stä johdettuja genomisia suhteita ja genomiseen sukulaisuuteen perustuvaa rajoitettua maksimaalista likelihoodia (bivariate GREML-menetelmä).16 Käyttämällä tätä menetelmää, joka on toteutettu genominlaajuisen monimutkaisen ominaisuuden analyysiohjelmistossa, pystyimme arvioimaan dPVS-taakan ja WMHV:n välisen geneettisen korrelaation (kokonaisuutena ja tärkeimpien alatyyppien mukaan, Methods in the online-only Data Supplement). Geneettisen korrelaation arvioiminen LI:n kanssa ei ollut mahdollista (mallit eivät konvergoineet tai antoivat poikkeavia arvoja). Kaikki periytyvyyttä ja jaettua periytyvyyttä koskevat analyysit tehtiin sukuun kuulumattomille yksilöille sen jälkeen, kun jokaisesta parista oli poistettu satunnaisesti yksi yksilö, jonka arvioitu sukulaisuus oli >0,125 (geneettinen sukulaisuusmatriisi >0,125). dPVS-taakan ja WMHV:n analyysit oikaistiin ICV:n osalta, jotta otettiin huomioon erot pään koossa, iässä, sukupuolessa ja 20 PC:ssä, kuten ohjelmisto suosittelee.15
Testasimme geneettisen riskipisteytyksen, jossa yhdistetään tunnetut riippumattomat geneettiset riskivariantit WMHV:lle (rs7214628, rs7894407, rs78857879, rs2984613 ja rs11679640)14 , yhteyttä dPVS-taakkaan lineaarisella regressiolla (dPVS globaalisti) tai logistisella regressiolla (dPVS WM:ssä ja BG:ssä), jossa säädettiin ikää, sukupuolta, ensimmäisiä 4:ää PC:tä ja ICV:tä. Geneettinen riskipistemäärä muodostettiin laskemalla yhteen WMHV-riskille altistavien alleelien määrä kaikkien riippumattomien WMHV-riskilokusten välillä (r2<0,010 SNP:iden välillä). Tämä pistemäärä oli painottamaton, koska WMHV:n genominlaajuinen assosiointitutkimus, josta riskilokukset johdettiin, tehtiin z-pisteisiin perustuvalla meta-analyysillä, joka ei tuota vaikutusestimaattia.
Tulokset
Tutkimuspopulaatio
Ominaispiirteet | |
---|---|
Aikä magneettikuvauksen yhteydessä, v, keskiarvo±SD | 72.8±4.1 |
Naiset, n (%) | 951 (60.9) |
Systolinen verenpaine, mm Hg | 148.8±22.7 |
Diastolinen verenpaine, mm Hg | 84.9±11.5 |
Pulssipaine, mm Hg | 63.9±17.1 |
Hypertension status* | 1197 (76.6) |
Tyypin II diabetes mellitus† | 130 (8.34) |
Tämänhetkinen tupakoitsija | 95 (6.1) |
Sydän- ja verisuonitautihistoria‡ | 64 (4.1) |
Kehon painoindeksi, kg/m2 | 25.5±3.85 |
Hyperkolesterolemia§ | 876 (56.2) |
Kokonaiskolesteroli, mmol/L | 5.8±0.9 |
Matalatiheyksinen lipoproteiini, mmol/L | 3.6±0.8 |
Triglyseridit, mmol/L | 1.2±0.6 |
High-density lipoprotein, mmol/L | 1.6±0.4 |
Koulutusaste >tutkinto‖ | 557 (35.7) |
MRI tarkoittaa magneettikuvausta.
*Systolinen verenpaine ≥140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg tai verenpainelääkkeet.
†Verensokeri ≥7 mmol/L±antidiabeettiset lääkkeet.
‡Sisältää sydäninfarktin, valtimotulehduksen sekä sydän- ja verisuonileikkaukset (aivohalvauspotilaat poislukien).
§Kolesterolemia ≥6,2 mmol/L tai lipidejä alentava hoito.
‖Lukion päättötodistus Ranskassa.
Fenotyyppiset korrelaatiot
Penotyyppinen korrelaatio
Penotyyppinen korrelaatio oli rajallinen, mutta merkitsevästi korreloitunut keskenään (ρ=0.23; P<0,0001) BG:n dPVS:n ja WM:n dPVS:n – dPVS:n kahden tärkeimmän alatyypin – välillä. Taulukossa 2 esitetään dPVS:n ja muiden cSVD:n magneettikuvausmarkkereiden väliset fenotyyppiset korrelaatiot: kaikilla markkereilla oli jonkinasteinen korrelaatio, jonka arvo oli P<0,01 (ρ vaihteli välillä 0,08-0,33). Korkein fenotyyppinen korrelaatiokerroin (ρ=0,33; P<0,0001) havaittiin BG:n dPVS:n ja koko WMHV:n tai pvWMHV:n välillä. Korrelaatio dPVS:n (globaalin) ja LI:n välillä oli alhaisempi, 0,18 (P<0,0001; taulukko 2).
Heritabiliteettianalyysi dPVS:n ja muiden cSVD:n magneettikuvausmarkkereiden dPVS:n ja muiden magneettikuvausmarkkereiden dPVS:n ja LI:n välille oli arviolta 0,18 (P<0,0001; taulukko 2).007, ja se oli korkein ja merkitsevä WM:ssä, arviolta 79 % (P=0,042), verrattuna BG:hen (taulukko 3). Perinnöllisyys dPVS:n esiintymiselle hippokampuksessa ja aivorungossa oli alhainen (<4 %) ja merkityksetön. Toissijaisessa analyysissä, jossa hippokampuksen ja aivorungon dPVS-lukumäärän ylin kvartiili otettiin huomioon läsnäolon ja poissaolon sijasta, havaittiin, että dPVS:n periytyvyys hippokampuksessa oli korkeampi, mutta se ei silti ollut merkitsevä (taulukko II Online-only Data Supplement -julkaisussa). Vertailun vuoksi ikä-, sukupuoli-, ICV- ja 20 PC-korjattu periytyvyys WMHV:lle arvioitiin 54 prosentiksi (P = 0,010) ja se oli merkitsevä pvWMHV:n ja syvän WMHV:n osalta, kun taas ikä-, sukupuoli- ja 20 PC-korjattu periytyvyys LI:n osalta oli alhaisempi ja ei-merkitsevä (48 %; P = 0,278; Taulukko 3). Huomionarvoista on, että dPVS:n ja muiden cSVD:n MRI-markkereiden periytyvyysestimaatit pysyivät olennaisesti muuttumattomina sen jälkeen, kun ne oli mukautettu verenpainetaudin ja diabeteksen – kahden tärkeimmän tunnetun cSVD:n riskitekijän – suhteen (taulukot III ja IV online-only Data Supplement -julkaisussa).
DPVS:n ja muiden cSVD:n MRI-markkereiden yhteinen periytyvyys
Tuntemattomien riskivarianttien yhteys WMHV:n ja dPVS-rasituksen välinen yhteys
Havaitsimme nimellisesti merkitsevän yhteyden geneettisen riskipisteytyksen, jossa yhdistettiin kaikki julkaistut riippumattomat WMHV-riskivariantit, ja dPVS:n välillä BG:ssä (P=0.031), ja WMHV-riskialleelit yhdessä liittyivät BG:ssä suurentuneeseen korkean dPVS-asteen riskiin (taulukko 5). Huomionarvoista on, että tämä yhteys ei perustunut yksittäiseen WMHV:n riskivarianttiin (P>0,09 yksittäisten SNP-dPVS-yhteyksien osalta; taulukko V Online-only Data Supplement -julkaisussa).
Keskustelu
Laajassa väestöpohjaisessa tutkimuksessa, johon osallistui >1500 aivohalvauksesta ja dementiasta vapaata ikääntynyttä, sukua vailla olevaa henkilöä, havaitsimme genomin laajuisista genotyypeistä johdettuja korkeita periytyvyysestimaatteja dPVS:n taakalle, samassa vaihteluväliä kuin WMHV:n osalta, kun taas LI:n periytyvyysasteet olivat pienemmät. Osa dPVS:n ja WMHV:n arvioidusta periytyvyydestä näyttää olevan yhteistä. Löysimme korkeimman geneettisen korrelaation BG:n dPVS:n ja WMHV:n välillä, mikä vastaa WMHV:n ja dPVS:n välillä havaittua korkeaa fenotyyppistä korrelaatiota tässä paikassa. Löysimme myös nimellisesti merkitsevän yhteyden WMHV:n ja dPVS:n tunnettuja geneettisiä riskivariantteja yhdistelevän geneettisen riskipisteytyksen välillä BG:ssä.
DPVS:n periytyvyyttä ei ole tietojemme mukaan kuvattu aiemmin. WMHV:n ja LI:n osalta tuloksemme ovat yhdenmukaisia perhepohjaisista tutkimuksista saatujen arvioiden kanssa, jotka osoittavat kohtalaista tai korkeaa periytyvyyttä WMH-taakan osalta (49 % – 80 %)17-21 ja alhaisempaa periytyvyyttä LI:n osalta (29 %).21 Huomattakoon, että perhepohjaisista tutkimuksista saadut periytyvyysestimaatit ovat aina suuremmat kuin SNP:stä johdetut periytyvyysestimaatit, koska ne edustavat vain ahtaassa merkityksessä olevaa periytyvyyttä.22
WMHV:n vahvempi geneettinen korrelaatio dPVS-taakan kanssa BG:ssä kuin WM:ssä vahvistaa hypoteesia ainakin osittain erilaisista prosesseista, jotka ovat dPVS:n taustalla näissä kahdessa paikassa.9 Kuvasimme aiemmin, että sekä BG:ssä että WM:ssä dPVS:n vaikeusaste ei välttämättä ole sama. Niistä henkilöistä, joilla oli dPVS:n aste 4 WM:ssä, vain 23 %:lla oli myös aste 3 tai 4 BG:ssä, ja niistä henkilöistä, joilla oli dPVS:n aste 4 BG:ssä, 42 %:lla oli myös aste 3 tai 4 WM:ssä.3 Me ja muut olemme myös osoittaneet, että verisuonitautien riskitekijäprofiilit vaihtelevat dPVS:n sijainnin mukaan.3,23 Tätä tukevat myös nykyiset havainnot, jotka osoittavat vahvemman fenotyypillisen korrelaation ja jaetun geneettisen variaation olevan voimakkaampaa WMHV:n ja WMHV:n ja BG:ssä esiintyvien dPVS-tapausten välillä WM:ssa havaittavaan WM:ssa esiintyvään dPVS:ään nähden. Mielenkiintoista on, että vain dPVS:n vakavuus BG:ssä liittyi korkeampaan kognitiiviseen heikkenemiseen 3C-Dijon-tutkimuksen9 iäkkäillä yhteisöllisillä henkilöillä ja huonompaan prosessointinopeuden suorituskykyyn kohortissa, joka koostui potilaista, joilla oli cSVD:tä tai joilla oli suuri cSVD:n riski.24 Interleukiini-6-tasot liittyivät korkeampaan dPVS:n vaikeusasteeseen BG:ssä mutta ei WM:ssä.25 Näin ollen näyttää olevan yhtenevää näyttöä siitä, että dPVS:llä voi olla ainakin osittain erillisiä taustalla olevia riskitekijöitä, myös geneettisiä, ja kliinisiä seurauksia niiden sijainnista riippuen.
PVS:n laajentumisen taustalla olevat mekanismit ovat spekulatiivisia. Yksi hypoteeseista on aivo-selkäydinnesteen tuotannon väheneminen ikääntymisen myötä, mikä johtaa glymfaattisen puhdistuman vähenemiseen ja toksisten proteiinien kertymiseen.26-28 Samanaikaisesti ikääntymisen tai sairauden myötä tapahtuva valtimoseinämän jäykistyminen voi johtaa valtimon pulsatiliteetin vähenemiseen, mikä helpottaa PVS:n laajentumista.28,29 Astrosyyttinen hypertrofia ja perivaskulaarisen akvaporin-4-polarisaation häviäminen, mikä johtaa astroglian vedenkuljetuksen säätelyhäiriöön, sekä veri-aivoesteen toimintahäiriö saattavat myös olla osallisina.30-33 Useimmat dPVS:n hypoteettiset patofysiologiset polut ovat peräisin eläinmalleista. Tutkimalla dPVS:n geneettisiä tekijöitä puolueettomalla genominlaajuisella lähestymistavalla voidaan saada lisätietoa dPVS:n taustalla olevista biologisista reiteistä ihmisillä, mikä saattaa antaa lisätodisteita yhdestä tai useammasta edellä mainitusta hypoteesista tai ehdottaa uusia, aiemmin epäilemättömiä mekanismeja. dPVS-taakan korkeat SNP-perinnöllisyysarviot viittaavat siihen, että dPVS:n geneettisten tekijöiden etsiminen voisi todellakin olla tehokas lähestymistapa. Vaikka WMHV:n ja dPVS:n välinen geneettinen korrelaatio oli suhteellisen korkea, huomattava osa dPVS-taakan geneettisestä osuudesta ei näytä olevan yhteistä muiden cSVD:n magneettikuvausmarkkereiden kanssa, mikä oikeuttaa ponnistelut erityisesti dPVS-taakan genetiikan selvittämiseksi. Osallistujien määrän lisääminen ja dPVS-mittausten yhdenmukaistaminen nykyisissä tutkimuksissa34 sekä ympäristön riskitekijöiden, erityisesti verenpainetaudin, aiheuttaman sekaannuksen ja vaikutusten muuttumisen huomioon ottaminen ovat tärkeitä tulevia ponnisteluja ajatellen.
Tutkimuksemme vahvuuksiin kuuluu suuri otoskoko väestöpohjaisessa ympäristössä, jossa sama kokenut lukija arvioi huolellisesti dPVS:n käyttämällä kokoaivojen magneettiresonanssikuvia ja arvioi tarkasti dPVS:n muodon kolmiulotteisissa millimetrisissä T1-kuvissa ja erottamalla se WMH:sta ja LI:stä käyttämällä huolellista tarkastelua kolmessa tasossa ja T2- ja protonitiheyssekvenssien tutkimista. Automaattista ja kvantitatiivista dPVS-taakan arviointia ollaan kehittämässä, mutta se ei ole vielä käytettävissä laajamittaiseen käyttöön. Käytettiin tiukkoja laadunvalvontakriteerejä, joissa poistettiin tiukasti toisiinsa liittyvät henkilöt ja mukautettiin 20 ensimmäistä PC:tä. Koska pienten verisuonten sairauden magneettikuvausmarkkerit korreloivat voimakkaasti iän kanssa3,35 , emme voi sulkea pois iän aiheuttamaa jäännöshäiriötä, vaikka ikähaarukka magneettikuvausajankohtana oli suhteellisen rajallinen ja rajoittui vanhempiin henkilöihin (65-80 vuotta). Tulevat tutkimukset suuremmilla näytteillä, jotka mahdollistavat kapeampiin ikäryhmiin ositetut analyysit ja myös nuoremmat ikäryhmät, joissa cSVD-taakka saattaa olla enemmän periytyvää, voisivat olla kiinnostavia. Varovaisuutta on syytä noudattaa periytyvyyden ja jaetun periytyvyyden absoluuttisten arvojen tulkinnassa, kun otetaan huomioon suhteellisen rajallinen otoskoko, erityisesti jaetun periytyvyyden analyysien osalta, jotka eivät saavuta tilastollista merkitsevyyttä ja joita olisi siksi pidettävä eksploratiivisina. Tarkempien arvioiden saamiseksi tarvitaan vertailua tuleviin vastaaviin analyyseihin riippumattomissa näytteissä.
Johtopäätökset
Tässä tutkimuksessa saadaan alustavaa näyttöä merkittävästä geneettisestä osuudesta iäkkäiden yhteisöihmisten dPVS-taakkaan, mikä viittaa siihen, että dPVS:n geneettisten riskitekijöiden etsiminen voi olla tehokas tapa tutkia dPVS:n taustalla vaikuttavia biologisia mekanismeja ja tunnistaa yksilöt, joilla on suuri riski sairastua dPVS:ään ja sen seurauksiin. Lisätutkimuksia tarvitaan myös dPVS:n kliinisen merkityksen ja merkityksen parempaan selvittämiseen, millä voi olla vaikutuksia sekä aivoverisuonitautien että hermoston rappeutumissairauksien ehkäisyyn.
Kiitokset
Kiitämme 3C-tutkimuksen osallistujia heidän tärkeästä panoksestaan.
Rahoituslähteet
3C-tutkimus on toteutettu Institut National de la Santé et de la Recherche Médicalen (INSERM), Bordeaux’n yliopiston ja Sanofi-Aventisin välisen kumppanuussopimuksen nojalla. Fondation pour la Recherche Médicale rahoitti tutkimuksen valmistelun ja käynnistämisen. 3C-tutkimusta ovat tukeneet myös Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, Direction Générale de la Santé, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut de la Longévité, Conseils Régionaux of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France ja Ministry of Research-INSERM Programme Cohortes et collections de données biologiques. Tätä työtä ovat tukeneet Alzheimerin taudin ja siihen liittyvien sairauksien kansallinen säätiö, INSERM, Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, Rotary, Lille Génopôle, Institut Pasteur de Lille, Centre National de Génotypage, Lillen yliopisto, Centre Hospitalier Universitaire de Lille ja Laboratoire d’excellence Development of Innovative Strategies for a Transdisciplinary Approach to Alzheimer’s disease. Tohtorit Debette ja Tzourio ovat saaneet apurahan Ranskan kansalliselta tutkimusvirastolta, apurahan Fondation Leducqilta ja Neurodegeneratiivisten sairauksien tutkimuksen yhteisohjelmasta. Tohtori Debette on saanut apurahan Euroopan tutkimusneuvostolta.
Paljastukset
Ei ole.
Alaviitteet
- 1. Jessen NA, Munk AS, Lundgaard I, Nedergaard M. The glymphatic system: a beginner’s guide.Neurochem Res. 2015; 40:2583-2599. doi: 10.1007/s11064-015-1581-6.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 2. Marín-Padilla M, Knopman DS. Aivonsisäisen mikrovaskulaation ja perivaskulaaristen tilojen kehitysnäkökohdat: oivalluksia aivojen vasteesta myöhäisen elämän sairauksiin.J Neuropathol Exp Neurol. 2011; 70:1060-1069. doi: 10.1097/NEN.0b013e31823ac627.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 3. Zhu YC, Tzourio C, Soumaré A, Mazoyer B, Dufouil C, Chabriat H. Severity of dilated Virchow-Robin-avaruuksien vaikeusaste liittyy ikään, verenpaineeseen ja pienten verisuonten sairauden magneettikuvausmerkkiaineistoihin (MRI markers of small vessel disease): populaatiopohjainen tutkimus.Stroke. 2010; 41:2483-2490. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.591586.LinkGoogle Scholar
- 4. Doubal FN, MacLullich AM, Ferguson KJ, Dennis MS, Wardlaw JM. Suurentuneet perivaskulaariset tilat magneettikuvauksessa ovat aivojen pienten verisuonten sairauden piirre.Stroke. 2010; 41:450-454. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.564914.LinkGoogle Scholar
- 5. Rouhl RP, van Oostenbrugge RJ, Knottnerus IL, Staals JE, Lodder J. Virchow-Robinin tilat liittyvät aivojen pienten verisuonten taudin vakavuuteen.J Neurol. 2008; 255:692-696. doi: 10.1007/s00415-008-0777-y.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. Potter GM, Doubal FN, Jackson CA, Chappell FM, Sudlow CL, Dennis MS, et al… Enlarged perivascular spaces and cerebral small vessel disease.Int J Stroke. 2015; 10:376-381. doi: 10.1111/ijs.12054.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 7. Kwee RM, Kwee TC. Virchow-Robinin tilat MR-kuvantamisessa.Radiographics. 2007; 27:1071-1086. doi: 10.1148/rg.274065722.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 8. Yakushiji Y, Charidimou A, Hara M, Noguchi T, Nishihara M, Eriguchi M, ym. Perivaskulaaristen tilojen topografia ja assosiaatiot terveillä aikuisilla: Kashima-skannaustutkimus.Neurology. 2014; 83:2116-2123. doi: 10.1212/WNL.0000000000001054.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 9. Zhu YC, Dufouil C, Soumaré A, Mazoyer B, Chabriat H, Tzourio C. Suuri määrä laajentuneita Virchow-Robin-välejä magneettikuvauksessa liittyy lisääntyneeseen dementiariskiin.J Alzheimers Dis. 2010; 22:663-672. doi: 10.3233/JAD-2010-100378.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 10. 3CStudy Group. Vascular factors and risk of dementia: design of the three-city study and baseline characteristics of the study population.Neuroepidemiology. 2003; 22:316-325. doi: 10.1159/000072920.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 11. Maillard P, Delcroix N, Crivello F, Dufouil C, Gicquel S, Joliot M, ym. Automatisoitu menettely valkean aineen hyperintensiteettien arvioimiseksi monispektrisellä (T1, T2, PD) magneettikuvauksella ja sen keskusten välisen toistettavuuden arviointi kahden suuren yhteisötietokannan perusteella.Neuroradiology. 2008; 50:31-42. doi: 10.1007/s00234-007-0312-3.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 12. Debette S, Wolf C, Lambert JC, Crivello F, Soumaré A, Zhu YC, ym. Vatsan lihavuus ja pienempi harmaan aineen tilavuus: Mendelin satunnaistamistutkimus.Neurobiol Aging. 2014; 35:378-386. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.022.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 13. Fornage M, Debette S, Bis JC, Schmidt H, Ikram MA, Dufouil C ym. Genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset aivojen valkean aineen vaurioiden taakasta: CHARGE-konsortio.Ann Neurol. 2011; 69:928-939. doi: 10.1002/ana.22403.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 14. Verhaaren BF, Debette S, Bis JC, Smith JA, Ikram MK, Adams HH, ym. Multietninen genominlaajuinen assosiointitutkimus aivojen valkean aineen hyperintensioista MRI:ssä.Circ Cardiovasc Genet. 2015; 8:398-409. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.114.000858.LinkGoogle Scholar
- 15. Yang J, Lee SH, Goddard ME, Visscher PM. GCTA: A tool for genome-wide complex trait analysis.Am J Hum Genet. 2011; 88:76-82. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.11.011.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 16. Lee SH, Yang J, Goddard ME, Visscher PM, Wray NR. Estimation of pleiotropy between complex diseases using single-nucleotide polymorphism-derived genomic relationships and restricted maximum likelihood.Bioinformatics. 2012; 28:2540-2542. doi: 10.1093/bioinformatics/bts474.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 17. Atwood LD, Wolf PA, Heard-Costa NL, Massaro JM, Beiser A, D’Agostino RB, ym. Valkoisen aineen hyperintensiteettitilavuuden geneettinen vaihtelu Framingham-tutkimuksessa.Stroke. 2004; 35:1609-1613. doi: 10.1161/01.STR.0000129643.77045.10.LinkGoogle Scholar
- 18. Turner ST, Jack CR, Fornage M, Mosley TH, Boerwinkle E, de Andrade M. Heritability of leukoaraiosis in hypertensive sibships.Hypertension. 2004; 43:483-487. doi: 10.1161/01.HYP.0000112303.26158.92.LinkGoogle Scholar
- 19. Kochunov P, Glahn D, Winkler A, Duggirala R, Olvera RL, Cole S, ym. Koko aivojen, subkortikaalisen ja ependymaalisen hyperintensiivisen valkoisen aineen tilavuuden geneettisen vaihtelun ja koko genomin linkityksen analyysi.Stroke. 2009; 40:3685-3690. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.565390.LinkGoogle Scholar
- 20. DeStefano AL, Seshadri S, Beiser A, Atwood LD, Massaro JM, Au R, ym. Bivariate heritability of total and regional brain volumes: the Framingham Study.Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009; 23:218-223. doi: 10.1097/WAD.0b013e31819cadd8.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 21. Sachdev PS, Lee T, Wen W, Ames D, Batouli AH, Bowden J, et al.; OATS Research Team. The contribution of twins to the study of cognitive ageing and dementia: the Older Australian Twins Study.Int Rev Psychiatry. 2013; 25:738-747. doi: 10.3109/09540261.2013.870137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 22. Visscher PM, Goddard ME. A general unified framework to assess the sampling variance of heritability estimates using pedigree or marker-based relationships.Genetics. 2015; 199:223-232. doi: 10.1534/genetics.114.171017.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 23. Zhang C, Chen Q, Wang Y, Zhao X, Wang C, Liu L, et al.; Chinese IntraCranial AtheroSclerosis (CICAS) Study Group. Laajentuneiden Virchow-Robin-tilojen riskitekijät ovat erilaisia eri aivoalueilla.PLoS One. 2014; 9:e105505. doi: 10.1371/journal.pone.0105505.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 24. Huijts M, Duits A, Staals J, Kroon AA, de Leeuw PW, van Oostenbrugge RJ. Basaaliganglioiden laajentuneet perivaskulaariset tilat ovat yhteydessä kognitiiviseen toimintaan potilailla, joilla on aivojen pienten verisuonten sairaus.Curr Neurovasc Res. 2014; 11:136-141.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 25. Satizabal CL, Zhu YC, Dufouil C, Tzourio C. Inflammatory proteins and the severity of dilated Virchow-Robin Spaces in the elderly.J Alzheimers Dis. 2013; 33:323-328. doi: 10.3233/JAD-2012-120874.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 26. Fleischman D, Berdahl JP, Zaydlarova J, Stinnett S, Fautsch MP, Allingham RR. Aivo-selkäydinnesteen paine laskee iän myötä.PLoS One. 2012; 7:e52664. doi: 10.1371/journal.pone.0052664.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 27. Chen RL, Kassem NA, Redzic ZB, Chen CP, Segal MB, Preston JE. Ikään liittyvät muutokset suonikalvopleksuksen ja veren ja selkäydinnesteen esteen toiminnassa lampaalla.Exp Gerontol. 2009; 44:289-296. doi: 10.1016/j.exger.2008.12.004.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 28. Iliff JJ, Wang M, Zeppenfeld DM, Venkataraman A, Plog BA, Liao Y, ym. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain.J Neurosci. 2013; 33:18190-18199. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1592-13.2013.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Valtimoiden jäykkyyden mekanismit, patofysiologia ja hoito.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:932-943. doi: 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29.LinkGoogle Scholar
- 30. Sabbatini M, Barili P, Bronzetti E, Zaccheo D, Amenta F. Ikäsidonnaiset muutokset glial fibrillary acidic protein immunoreaktiivisissa astrosyyteissä rotan pikkuaivokuoressa.Mech Ageing Dev. 1999; 108:165-172.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 31. Kress BT, Iliff JJ, Xia M, Wang M, Wei HS, Zeppenfeld D, ym…. Paravascular clearance pathways in the aging brain.Ann Neurol. 2014; 76:845-861. doi: 10.1002/ana.24271.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 32. Wardlaw JM. Blood-brain barrier and cerebral small vessel disease.J Neurol Sci. 2010; 299:66-71. doi: 10.1016/j.jns.2010.08.042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 33. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, ym. Paravaskulaarinen reitti helpottaa CSF:n virtausta aivoparenchyman läpi ja interstitiaalisten liuosten, mukaan lukien amyloidi β:n, puhdistumista.Sci Transl Med. 2012; 4:147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 34. Adams HH, Hilal S, Schwingenschuh P, Wittfeld K, van der Lee SJ, DeCarli C, ym. A priori -yhteistyö väestökuvantamisessa: Uniform Neuro-Imaging of Virchow-Robin Spaces Enlargement consortium.Alzheimers Dement (Amst). 2015; 1:513-520. doi: 10.1016/j.dadm.2015.10.004.MedlineGoogle Scholar
- 35. Debette S, Seshadri S, Beiser A, Au R, Himali JJ, Palumbo C, ym. Keski-ikäinen vaskulaaristen riskitekijöiden altistuminen kiihdyttää aivojen rakenteellista vanhenemista ja kognitiivista heikkenemistä.Neurology. 2011; 77:461-468. doi: 10.1212/WNL.0b013e318227b227.CrossrefMedlineGoogle Scholar
.
Vastaa