Buspirone HCl – Varoitukset Buspironihydrokloridi

Häiriöt kognitiivisessa ja motorisessa suorituskyvyssä

Tutkimukset viittaavat siihen, että buspironi on vähemmän rauhoittava kuin muut anksiolyytit eikä se aiheuta merkittävää toimintakyvyn heikkenemistä. Sen vaikutukset keskushermostoon yksittäisellä potilaalla eivät kuitenkaan välttämättä ole ennustettavissa. Siksi potilaita on varoitettava auton kuljettamisesta tai monimutkaisten koneiden käytöstä, kunnes he ovat kohtuullisen varmoja siitä, että buspironihoito ei vaikuta heihin haitallisesti.

Vaikka buspironin ja alkoholin yhteisvaikutusta koskevat viralliset tutkimukset osoittavat, että buspironi ei lisää alkoholin aiheuttamaa motorisen ja psyykkisen suorituskyvyn heikkenemistä, on viisasta välttää alkoholin ja buspironin samanaikaista käyttöä.

Mahdolliset vieroitusreaktiot rauhoittavista/hypnoottisista/hypnoosi- ja anksiolyyttisistä lääkkeistä riippuvaisilla potilailla

Koska buspironilla ei esiinny ristiintoleranssia bentsodiatsepiinien ja muiden yleisten rauhoittavien/hypnoottisten lääkkeiden kanssa, se ei estä vieroitusoireyhtymää, joka on usein havaittavissa näiden lääkkeiden hoidon lopettamisen yhteydessä. Siksi ennen buspironihoidon aloittamista on suositeltavaa vetää potilaat, erityisesti potilaat, jotka ovat käyttäneet kroonisesti jotakin keskushermostoon vaikuttavaa masennuslääkettä, asteittain pois aiemmasta hoidostaan. Rebound- tai vieroitusoireita voi esiintyä vaihtelevan ajan kuluessa, mikä riippuu osittain lääketyypistä ja sen tehokkaasta eliminaation puoliintumisajasta.

Sedatiivisten/hypnoottisten/anksiolyyttisten lääkkeiden vieroitusoireyhtymä voi ilmetä minkä tahansa ärtyneisyyden, ahdistuneisuuden, kiihtyneisyyden, unettomuuden, vapinan, vatsakrampien, lihaskrampien, oksentelun, hikoilun, flunssan kaltaisten oireiden yhdistelmänä, ilman kuumetta, ja ajoittain jopa kouristuksina.

Mahdolliset huolenaiheet, jotka liittyvät buspironin sitoutumiseen dopamiinireseptoreihin

Koska buspironi voi sitoutua keskushermostossa sijaitseviin dopamiinireseptoreihin, on herännyt kysymys siitä, voiko sen käyttö aiheuttaa akuutteja ja kroonisia muutoksia dopamiinivälitteisessä hermostossa tapahtuvassa toiminnassa (esim, dystonia, pseudoparkinsonismi, akatemia ja tardiivi dyskinesia). Kontrolloiduista tutkimuksista saadut kliiniset kokemukset eivät ole osoittaneet merkittävää neuroleptien kaltaista toimintaa; kuitenkin on raportoitu levottomuuden oireyhtymästä, joka ilmenee pian hoidon aloittamisen jälkeen, pienellä osalla buspironia saaneista potilaista. Oireyhtymä voidaan selittää monella tavalla. Esimerkiksi buspironi voi lisätä keskushermoston noradrenergistä aktiivisuutta; vaihtoehtoisesti vaikutus voi johtua dopaminergisistä vaikutuksista (eli edustaa akatisiaa). Katso kohta HAITTAVAIKUTUKSET: Markkinoille tulon jälkeiset kokemukset.

Buspironihydrokloriditablettien turvallisen ja tehokkaan käytön varmistamiseksi potilaille on annettava seuraavat tiedot ja ohjeet:

• Ei saa käyttää monoamiinioksidaasin estäjää (MAOI). Kysy terveydenhuollon ammattilaiselta tai apteekista, jos et ole varma, käytätkö MAOI:ta, mukaan lukien antibiootti linezolidia.

• Älä ota MAOI-valmistetta 2 viikon kuluessa buspironin käytön lopettamisesta, ellei lääkäri ole niin määrännyt

• Älä aloita buspironin käyttöä, jos olet lopettanut MAOI-valmisteen käytön viimeisten 2 viikon aikana, ellei lääkäri ole niin määrännyt.

• Tiedota lääkärillesi kaikista lääkkeistä, reseptilääkkeistä tai lääkkeettömistä lääkkeistä, alkoholista tai huumeista, joita parhaillaan käytät tai aiot käyttää buspironihoidon aikana.

• Tiedota lääkärille, jos olet raskaana tai jos suunnittelet raskautta tai jos tulet raskaaksi buspironihoidon aikana

• Tiedota lääkärille, jos imetät lasta.

• Kunnes olet kokenut, miten tämä lääkitys vaikuttaa sinuun, älä aja autoa tai käytä mahdollisesti vaarallisia koneita.

• Buspironihydrokloridi tulee ottaa johdonmukaisesti joko aina ruoan kanssa tai aina ilman ruokaa.

• Buspironihoidon aikana vältä suurten määrien greippimehun juomista.

Kohtaisia laboratoriokokeita ei suositella.

Psykotrooppiset aineet

MAO-estäjät: Masennuksen hoitoon tarkoitettujen monoamiinioksidaasin estäjien (MAOI) käyttö buspironin kanssa tai 14 päivän kuluessa buspironihoidon lopettamisesta on vasta-aiheista serotoniinioireyhtymän ja/tai kohonneen verenpaineen lisääntyneen riskin vuoksi. Buspironin käyttö 14 päivän kuluessa masennuksen hoitoon tarkoitetun MAOI-hoidon lopettamisesta on myös vasta-aiheista.

Buspironin aloittaminen potilaalle, jota hoidetaan reversiibelillä MAOI:lla, kuten linetsolidilla tai laskimonsisäisesti annosteltavalla metyleenisinisellä, on myös vasta-aiheista serotoniinioireyhtymän lisääntyneen riskin vuoksi. (ks. kohta VAROITUKSET, ANNOSTUS JA KÄYTTÖAIHEET SEKÄ SEURAAVA LÄÄKE)

Amitriptyliini: Buspironin lisäämisen jälkeen amitriptyliinin annostelusuunnitelmaan ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja amitriptyliinin tai sen metaboliitin nortriptyliinin vakaan tilan farmakokineettisissä parametreissa (Cmax, AUC ja Cmin).

Diatsepaami: Buspironin lisäämisen jälkeen diatsepaamin annostelusuunnitelmaan ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja vakaan tilan farmakokineettisissä parametreissa (Cmax, AUC ja Cmin) diatsepaamin osalta, mutta nordiatsepaamin osalta havaittiin noin 15 %:n nousuja, ja vähäisiä kliinisiä haittavaikutuksia (huimaus, päänsärky ja pahoinvointi) havaittiin.

Haloperidoli: Normaaleilla vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa buspironin ja haloperidolin samanaikainen anto johti seerumin haloperidolipitoisuuksien suurenemiseen. Tämän havainnon kliininen merkitys ei ole selvä.

Nefatsodoni: (ks. Sytokromi P450 3A4:n estäjät ja induktorit ).

Trazodoni: On olemassa yksi raportti, jonka mukaan trazodonihydrokloridin ja buspironin samanaikainen käyttö on saattanut aiheuttaa muutamilla potilailla 3-6-kertaisia SGPT (ALT) -arvojen nousuja. Samankaltaisessa tutkimuksessa, jossa pyrittiin toistamaan tämä havainto, ei havaittu yhteisvaikutusta maksan transaminaaseihin.

Triatsolaami/Fluratsepaami: Buspironin samanaikainen anto joko triatsolaamin tai fluratsepaamin kanssa ei näyttänyt pidentävän tai voimistavan kummankaan bentsodiatsepiinin sedatiivisia vaikutuksia.

Muut psykoosilääkkeet: Koska buspironin ja useimpien muiden psykotrooppisten lääkkeiden samanaikaisen annon vaikutuksia ei ole tutkittu, buspironin ja muiden keskushermostoon vaikuttavien lääkkeiden samanaikaiseen käyttöön on suhtauduttava varoen.

inhibiittorit & sytokromi p450 3a4:n (cyp3a4) induktorit

Buspironin on osoitettu in vitro metaboloituvan CYP3A4:n välityksellä. Tämä havainto on yhdenmukainen buspironin ja seuraavien aineiden välillä havaittujen in vivo -interaktioiden kanssa:

Diltiatseemi ja verapamiili: Yhdeksällä terveellä vapaaehtoisella tehdyssä tutkimuksessa buspironin (10 mg kerta-annoksena) samanaikainen anto verapamiilin (80 mg t.i.d.) tai diltiatseemin (60 mg t.i.d.) kanssa.) lisäsi plasman buspironipitoisuuksia (verapamiili lisäsi buspironin AUC- ja Cmax-arvoja 3,4-kertaiseksi, kun taas diltiatseemi lisäsi AUC- ja Cmax-arvoja 5,5-kertaiseksi ja 4-kertaiseksi.) Buspironista johtuvat haittavaikutukset voivat olla todennäköisempiä annettaessa samanaikaisesti joko diltiatseemin tai verapamiilin kanssa. Myöhempi annoksen säätäminen voi olla tarpeen, ja sen tulee perustua kliiniseen arviointiin.

Erytromysiini: Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa buspironin (10 mg kerta-annoksena) ja erytromysiinin (1,5 g/vrk 4 päivän ajan) samanaikainen anto lisäsi buspironin pitoisuuksia plasmassa (Cmax-arvon 5-kertaistuminen ja AUC-arvon 6-kertaistuminen). Näihin farmakokineettisiin yhteisvaikutuksiin liittyi buspironista johtuvien haittavaikutusten lisääntynyt esiintyvyys. Jos näitä kahta lääkettä aiotaan käyttää yhdessä, suositellaan pientä buspironiannosta (esim. 2,5 mg b.i.d.). Kummankin lääkkeen myöhemmän annoksen säätämisen tulee perustua kliiniseen arviointiin.

Greippimehu: Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa buspironin (10 mg kerta-annoksena) ja greippimehun (200 ml kaksoisvahvuudeltaan t.i.d. 2 päivän ajan) samanaikainen anto lisäsi buspironin pitoisuuksia plasmassa (4,3-kertainen Cmax-lisäys; 9,2-kertainen AUC-lisäys). Buspironia saavia potilaita on kehotettava välttämään näin suurten greippimehumäärien juomista.

Itrakonatsoli: Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa buspironin (10 mg kerta-annoksena) ja itrakonatsolin (200 mg/vrk 4 päivän ajan) samanaikainen anto nosti plasman buspironipitoisuuksia (Cmax-arvon 13-kertaistuminen ja AUC-arvon 19-kertaistuminen). Näihin farmakokineettisiin yhteisvaikutuksiin liittyi buspironista johtuvien haittavaikutusten lisääntynyt esiintyvyys. Jos näitä kahta lääkettä aiotaan käyttää yhdessä, suositellaan pientä buspironiannosta (esim. 2,5 mg joka päivä). Kummankin lääkkeen myöhemmän annoksen säätämisen tulee perustua kliiniseen arviointiin.

Nefatsodoni: Vakaan tilan farmakokinetiikkaa terveillä vapaaehtoisilla koskeneessa tutkimuksessa buspironin (2,5 tai 5 mg b.i.d.) ja nefatsodonin (250 mg b.i.d.) samanaikainen anto johti plasman buspironipitoisuuksien huomattavaan nousuun (Cmax-arvon nousu jopa 20-kertaiseksi ja AUC-arvon nousu jopa 50-kertaiseksi) ja plasman plasman buspironimetaboliitin 1-PP:n pitoisuuksien tilastollisesti merkitsevään pienenemiseen (n. 50 %). Buspironin 5 mg:n annoksilla b.i.d. havaittiin lieviä AUC-arvojen nousuja nefatsodonin (23 %) ja sen metaboliittien hydroksinefatsodonin (HO-NEF) (17 %) ja metakloorifenyylipiperatsiinin (9 %) osalta. Cmax-arvon lievää nousua havaittiin nefatsodonilla (8 %) ja sen metaboliitilla HO-NEF (11 %). Koehenkilöillä, jotka saivat buspironia 5 mg b.i.d. ja nefatsodonia 250 mg b.i.d., esiintyi huimausta, asteniaa, huimausta ja uneliaisuutta, haittavaikutuksia, joita havaittiin myös kummallakin lääkkeellä yksinään. Jos näitä kahta lääkettä käytetään yhdessä, suositellaan pientä buspironiannosta (esim. 2,5 mg joka päivä). Kummankin lääkkeen annoksen myöhemmän säätämisen tulee perustua kliiniseen arviointiin.

Rifampiini: Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa buspironin (30 mg kerta-annoksena) ja rifampiinin (600 mg/vrk 5 päivän ajan) samanaikainen anto vähensi buspironin pitoisuuksia plasmassa (83,7 %:n lasku Cmax:ssa; 89,6 %:n lasku AUC:ssa) ja farmakodynaamisia vaikutuksia. Jos näitä kahta lääkettä käytetään yhdessä, buspironin annostusta voidaan joutua säätämään anksiolyyttisen vaikutuksen ylläpitämiseksi

Muut CYP3A4:n estäjät ja induktorit: CYP3A4:ää estävät aineet, kuten ketokonatsoli tai ritonaviiri, voivat estää buspironin metaboliaa ja suurentaa buspironin pitoisuuksia plasmassa, kun taas CYP3A4:ää indusoivat aineet, kuten deksametasoni tai tietyt kouristuslääkkeet (fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini), voivat lisätä buspironin metabolian nopeutta. Jos potilas on titrattu vakaaseen buspironiannokseen, buspironiannoksen säätäminen voi olla tarpeen buspironista johtuvien haittavaikutusten tai heikentyneen anksiolyyttisen aktiivisuuden välttämiseksi. Näin ollen, kun buspironia annetaan voimakkaan CYP3A4:n estäjän kanssa, suositellaan pientä buspironiannosta, jota käytetään varovaisesti. Kun buspironia käytetään yhdessä voimakkaan CYP3A4:n induktorin kanssa, buspironin annosta saatetaan joutua säätämään anksiolyyttisen vaikutuksen ylläpitämiseksi.

Simetidiini: Buspironin ja simetidiinin samanaikaisen annostelun havaittiin lisäävän Cmax- (40 %) ja Tmax-arvoja (2-kertaisesti), mutta sillä oli minimaalinen vaikutus buspironin AUC-arvoon.

In vitro buspironi ei syrjäytä seerumin proteiineista tiukasti sitoutuneita lääkeaineita, kuten fenytoiinia, propranololia ja varfariinia. Yhdessä raportissa on kuitenkin raportoitu protrombiiniajan pidentymisestä, kun buspironia lisättiin varfariinilla hoidetun potilaan hoitoon. Potilas sai myös kroonisesti fenytoiinia, fenobarbitaalia, digoksiinia ja levotyroksiininatriumia. In vitro buspironi saattaa syrjäyttää vähemmän kiinteästi sitoutuneita lääkkeitä, kuten digoksiinia. Tämän ominaisuuden kliinistä merkitystä ei tunneta.

Aspiriinin, desipramiinin, diatsepaamin, fluratsepaamin, ibuprofeenin, propranololin, tioridatsiinin ja tolbutamidin terapeuttisilla pitoisuuksilla oli vain vähäinen vaikutus buspironin sitoutumisen laajuuteen plasman proteiineihin (ks. KLIININEN FARMAKOLOGIA).

Buspironihydrokloridi saattaa häiritä virtsan metanephrine/catecholamine -määritystä. Sitä on luettu virheellisesti metanephrine-arvoksi feokromosytooman rutiinitutkimuksissa, mikä on johtanut väärään positiiviseen laboratoriotulokseen. Buspironihydrokloridi on siksi lopetettava vähintään 48 tuntiin ennen virtsanäytteenottoa katekoliamiinien määrittämiseksi.

Rotilla ei havaittu viitteitä karsinogeenisesta potentiaalista 24 kuukauden tutkimuksessa, jossa annos oli noin 133-kertainen suurimpaan suositeltuun suun kautta otettavaan ihmisannokseen nähden; tai hiirillä 18 kuukauden tutkimuksessa, jossa annos oli noin 167-kertainen suurimpaan suositeltuun suun kautta otettavaan ihmisannokseen nähden.

Metabolisen aktivaation kanssa tai ilman sitä buspironi ei aiheuttanut pistemutaatioita viidessä Salmonella typhimurium -kannassa (Ames-testi) tai hiiren lymfooma L5178YTK+ -soluviljelmissä, eikä buspironilla havaittu DNA-vaurioita Wi-38-ihmissoluissa. Kromosomipoikkeavuuksia tai kromosomipoikkeavuuksia ei esiintynyt hiirten luuydinsoluissa, joille annettiin yksi tai viisi päivittäistä buspironiannosta.

Raskausluokka B: Rotilla ja kaniineilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa, joissa käytettiin buspironiannoksia, jotka olivat suunnilleen 30-kertaisia suositeltuun enimmäisannokseen nähden ihmiselle suositeltuun annokseen nähden, ei havaittu lisääntymiselle aiheutuneita haittoja tai vaurioita. Ihmisillä ei kuitenkaan ole tehty riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskauden aikana. Koska eläimillä tehdyt lisääntymistutkimukset eivät aina ennusta ihmisen vastetta, tätä lääkettä tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen.

Buspironihydrokloridin vaikutusta synnytykseen ja synnytykseen naisilla ei tunneta. Rotilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia.

Buspironin tai sen metaboliittien erittymisen laajuutta ihmismaitoon ei tunneta. Rotilla buspironi ja sen metaboliitit erittyvät kuitenkin maitoon. Buspironin antamista imettäville naisille tulee välttää, jos se on kliinisesti mahdollista.

Buspironin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa lumekontrolloidussa 6 viikon tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 559 lapsipotilasta (6-17-vuotiaita), joilla oli GAD. Tutkitut annokset olivat 7,5 mg-30 mg b.i.d. (15-60 mg/vrk). Buspironin ja lumelääkkeen välillä ei ollut merkittäviä eroja GAD:n oireiden suhteen aikuisten GAD:n hoitoon suositelluilla annoksilla. Farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että samoilla annoksilla plasman altistuminen buspironille ja sen aktiiviselle metaboliitille, 1-PP:lle, on yhtä suuri tai suurempi lapsipotilailla kuin aikuisilla. Näissä tutkimuksissa buspironiin ei liittynyt odottamattomia turvallisuushavaintoja. Pitkäaikaisia turvallisuus- tai tehotietoja tästä väestöstä ei ole.

Yksessä tutkimuksessa, johon osallistui 6632 potilasta, jotka saivat buspironia ahdistuneisuuden hoitoon, 605 potilasta oli ≥ 65 vuotta vanhoja ja 41 potilasta ≥ 75 vuotta vanhoja. 605 iäkkään potilaan (keski-ikä = 70,8 vuotta) turvallisuus- ja tehoprofiilit olivat samankaltaisia kuin nuoremmalla väestöllä (keski-ikä = 43,3 vuotta). Spontaanisti ilmoitettujen kliinisten haittavaikutusten tarkastelussa ei ole havaittu eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä, mutta joidenkin iäkkäiden potilaiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois.

Iällä ei ollut vaikutusta buspironin farmakokinetiikkaan (ks. KLIININEN FARMAKOLOGIA: Erityisryhmät).

Buspironi metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta. Farmakokineettinen tutkimus potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt, osoitti buspironin suurentuneita plasmapitoisuuksia ja pidentynyttä puoliintumisaikaa. Siksi buspironin antamista potilaille, joilla on vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ei voida suositella (ks. KLIININEN FARMAKOLOGIA).