Bilateral Ear Swelling and Erythema after Chemotherapy: A Case Report of Ara-C Ears

Abstract

Sytarabiini on antimetaboliitti, jota käytetään yleisesti hematologisten pahanlaatuisten sairauksien, erityisesti akuutin myelooisen leukemian (AML), akuutin lymfoblastileukemian ja non-Hodgkinin lymfooman hoitoon. Sytarabiinin aiheuttamat ihon haittavaikutukset ovat yleisiä, ja ne ilmenevät yleensä morbillimuotoisina purkauksina pääasiassa akraalialueella, intertriginoosivyöhykkeellä ja vähemmässä määrin kyynärpäissä, polvissa, kaulassa ja korvissa. Korvissa esiintyvää ihottumaa kutsutaan yleensä ”Ara-C-korviksi”, jota pidetään harvinaisena akraalisen eryteeman alatyyppinä. Raportoimme 53-vuotiaasta thaimaalaisesta naisesta, jolla oli AML ja jolle kehittyi sytarabiinin aiheuttama ihottuma. Vauriot alkoivat symmetrisistä molemminpuolisista korvista, korvien takaosista ja otsasta, minkä jälkeen ne laajenivat vartaloon ja raajoihin. Kliiniset oireet ja histopatologiset löydökset sopivat yhteen kemoterapian aiheuttaman toksisen eryteeman kanssa. Kun potilaalle annettiin 10 mg setiritsiiniä suun kautta kahdesti päivässä ja 0,1-prosenttista triamsinoloniasetonidivoidetta kahdesti päivässä, vauriot paranivat vähitellen 10 päivän aikana. Huomionarvoista on, että kaksi ylimääräistä suuren annoksen sytarabiinikuuria annettiin ilman uusiutumista.

© 2019 The Author(s). Julkaisija: S. Karger AG, Basel

Esittely

Sytarabiini tai sytosiiniarabinosidi, joka tunnetaan myös nimellä Ara-C, on pyrimidiiniantagonisti, jota käytetään hematologisten pahanlaatuisten kasvainten, kuten akuutin myelooisen leukemian (AML), lymfoblastileukemian ja non-Hodgkinin lymfooman hoitoon . Se on antimetaboliitti-antineoplastinen aine, joka estää solusyklin S-vaihetta DNA-synteesin aikana. Suurin osa sytarabiinin aiheuttamista ihon haittavaikutuksista on viivästyneen tyyppisiä yliherkkyysreaktioita, jotka ilmenevät 1-2 viikkoa lääkkeen antamisen jälkeen . Yleisiä ihoreaktioita ovat morbilliformiset eruptiot ja toksinen eryteema, jotka ilmenevät kivuliaina erytemaattisina laikkuina tai ödeemaattisina plakkeina akraalialueella, intertriginoosivyöhykkeellä ja harvemmin kyynärpäässä, polvissa, kaulassa ja korvissa . Korvien pinna-alueiden esiintymistä kutsutaan yleisesti ”Ara-C-korviksi”, jotka luokitellaan harvinaiseksi akraalisen eryteeman alatyypiksi. Ei ole selvää näyttöä siitä, onko kyseessä annosriippuvainen ihon haittavaikutus vai ei, sillä reaktiota on raportoitu sekä pienillä että suurilla Ara-C-annoksilla hoidetuilla potilailla. Useimmat paranivat spontaanisti ilman hoitoa. Lisäksi komplikaatioita on raportoitu harvoin, ja uusintakuormitus on turvallista. Sen vuoksi lopullinen diagnoosi on olennaisen tärkeä kemoterapian keskeyttämisen estämiseksi. Raportoimme AML-potilaasta, jolla esiintyi Ara-C-korvat ensimmäisen altistuksen jälkeen ja joka myöhemmin saavutti vakaan taudin uudelleenkutsuttaessa ilman uusiutumista.

Tapausraportti

53-vuotias thaimaalainen nainen sairasti merkittävää laihtumista ja ekhymoosia. Täydellinen verenkuva osoitti bisytopeniaa, jossa esiintyi promyelosyyttejä ja myeloblasteja. Luuydinarvioinnissa todettiin 30 % blastisoluja, jotka olivat CD34-positiivisia. Myöhemmin hänellä diagnosoitiin AML, jossa oli CCAAT/enhancer binding protein α (CEBPA) -geenin kaksoismutaatioita. Induktiokemoterapia koostui sytarabiinista 160 mg päivässä (100 mg/m2/annos, päivät 1-7) ja idarubisiinista 19 mg päivässä (12 mg/m2/annos, päivät 1-3). Sytostaattihoidon kuudentena päivänä hänelle kehittyi kutisevia, hilseilemättömiä ihottumia otsaan, molempiin korviin ja korvalehden takaosaan. Vauriot etenivät vähitellen muille kehon alueille (esim, vartalo, käsivarret, jalat) ilman limakalvojen tai palmoplantaarista osallistumista (kuva 1).

Dermatologisessa tutkimuksessa todettiin useita kutisevia, osittain valkaistuvia, punoittavia, erytematoottisia tai hämäränpunaisia papuloita, jotka yhdistyivät plakeiksi ja petekioiksi otsassa, molemmissa korvissa ja korvalehden takimmaisella alueella (kuva 1). Samanlaisia vaurioita havaittiin myös vartalossa ja raajoissa. Muut tutkimukset olivat merkitsemättömiä.

Histopatologiset löydökset osoittivat pinnallista perivaskulaarista ja perifollikulaarista soluinfiltraatiota ja periekkriinisen infiltraation puuttumista, tyvisolukerroksen vakuolaarista muutosta ja hajanaisia nekroottisia keratinosyyttejä epidermiksessä. Tulehdussolujen infiltraatio koostui pääasiassa lymfosyyteistä, joissa oli vähän eosinofiilejä ja harvinaisia hajanaisia nekroottisia keratinosyyttejä (kuva 2). Nämä löydökset olivat sopusoinnussa kemoterapian aiheuttaman toksisen eryteeman diagnoosin kanssa.

Diagnoosin jälkeen häntä hoidettiin setiritsiinillä 10 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa ja levittämällä 0,1-prosenttista triamsinoloniasetonidivoidetta kahdesti vuorokaudessa. Päivän 10 seurannassa vauriot paranivat vähitellen. Ihottumat hävisivät ja muodostivat tulehduksen jälkeisiä punoittavia tai ruskehtavia laikkuja (kuva 3). Yhden kuukauden seurannassa kaikki vauriot olivat hävinneet kokonaan ilman arpien muodostumista. Potilasta hoidettiin tämän jälkeen suurella sytarabiiniannoksella 3 g päivässä (2 g/m2/annos) vielä kahden syklin ajan ilman, että ihohaittoja ilmeni uudelleen.

Keskustelu

Raportoimme harvinaisen tapausesimerkin Ara-C-korvista, joka on kemoterapian myrkyllisen eryteeman muunnos. Hänelle kehittyi kutisevia, hilseilemättömiä ihopurkauksia otsaan, molempiin korviin ja takimmaisiin korvalehtialueisiin sen jälkeen, kun hänelle oli annettu sytarabiinia. Kattavat kliiniset tiedot, mukaan lukien tyypillinen morfologia, jakautuminen ja lääkealtistuksen aikajana, vahvistivat diagnoosin. Kemoterapian toksinen eryteema, mukaan lukien Ara-C-korvat, ilmaantuu yleensä 2 päivästä 3 viikkoon kemoterapeuttisten aineiden antamisen jälkeen . Siten sytarabiinia pidetään todennäköisimpänä lääkkeenä, joka on vastuussa näistä ihottumista, koska kliinisten piirteiden ja tiettyjen lääkkeiden antamisen välillä on ilmeinen ajallinen yhteys. Lisäksi ihottumat hävisivät huomattavalla tavalla kymmenentenä päivänä sen jälkeen, kun tätä syyllistä lääkettä ei enää annettu. Histopatologiset löydökset sulkivat pois muut mahdolliset syyt – leukosytoklastisen vaskuliitin, Sweetin oireyhtymän, leukemia cutis tai levinneen infektion. Sytarabiinin aiheuttaman toksisen eryteeman histopatologiset piirteet paljastavat yleensä harvoja lymfosyytti-infiltraatteja, spongioosia, punasolujen ekstravasaatiota ja dysmaturaatiota . Ruben et al. raportoivat, että spongiottista dermatiittia todettiin 33 prosentilla, ja sen jälkeen perivaskulaarista dermatiittia, harvahkoa neutrofiilistä dermatiittia ja subepidermistä vesikulaatiota, johon liittyi epidermisen nekroosia. Koska histopatologiset löydökset olivat epäspesifisiä, sytarabiinin aiheuttaman kemoterapian aiheuttaman toksisen eryteeman diagnoosi jää näin ollen pitkälti kliiniseksi diagnoosiksi.

Sytarabiini on nukleosidisytidiinin synteettinen analogi, jota käytetään yksinään tai yhdessä muiden antineoplastisten lääkeaineiden kanssa hematologisten pahanlaatuisten kasvainten, erityisesti AML:n ja akuutin lymfoblastileukemian hoitoon. Vaikka se on yksi tehokkaimmista lääkkeistä AML:n hoidossa, systeemisiä haittavaikutuksia, kuten myelosuppressiota, keskushermostokomplikaatioita, maksan toimintahäiriöitä, pahoinvointia, oksentelua ja tromboflebiittia esiintyy usein . Lisäksi sytarabiinista on raportoitu useita ihon haittavaikutuksia – erityisesti suurilla annoksilla – 39-55 prosentilla potilaista . Yleisimpiä ihoilmiöitä ovat morbilliforminen eruptio ja kemoterapian toksinen eryteema , johon kuuluu akraalinen eryteema (tunnetaan myös nimellä palmar-plantaarinen erytrodysestesia) , ekskriiniset poikkeavuudet (esim. neutrofiilinen ekskriininen hidradeniitti ja ekskriininen levyepiteeli syringometaplasia) ja tulehduksellinen seborrooinen keratoosi . Sytarabiinin aiheuttaman ihotoksisuuden vaihtelevat ihoilmiöt voivat johtua lääkeaineen metaboliaan osallistuvien geenien polymorfismeista .

Dermatologisten haittavaikutusten selkeää patogeneesiä ei ole selvitetty; ne voivat kuitenkin liittyä epidermiksen, ekskriinisten hikirauhasten ja -kanavien soluvaurioihin, jotka johtuvat kemoterapeuttisen aineen suorasta toksisesta vaikutuksesta . Lisäksi yliherkkyysreaktio on yksi todennäköinen mekanismi, joka voi olla syynä sytarabiinin ihotoksisiin vaikutuksiin. Vaurioituneita alueita ovat useimmiten akraali- ja intertriginoottiset alueet, jotka liittyvät ekkriinisten rauhasten ja hikoilun suureen tiheyteen . Grille et al. paljastivat, että 46:sta sytarabiinilla hoidetusta AML-potilaasta 39 prosentilla esiintyi ihon haittavaikutuksia. Jakauma oli diffuusi (52 %), paikallistunut akraalialueelle (39,3 %) ja fleksuraalialueelle (8,7 %). Reaktioita havaittiin 2-8 päivää kemoterapian jälkeen.

Ekkriinisiä rauhasia ei löydy vain akraalikohdista vaan myös otsasta, korvista, kyynärpäistä ja polvista – pienemmästä tiheydestä huolimatta . Tämä voisi selittää ihottuman epätavallisen jakautumisen potilaallamme, jolla esiintyi leesioita otsassa ja molemminpuolisissa korvissa, jotka myöhemmin levisivät vartaloon palmoplantaarisesti säästyneinä. Ruben et al. ja Krulder et al. raportoivat myös, että tämä korvien osallistuminen on suhteellisen harvinaista. Raportoiduista tutkimuksista huolimatta sen patofysiologia tunnetaan toistaiseksi huonosti. Lisätutkimuksia on tehtävä tämän erityisen mekanismin selvittämiseksi. Potilaamme ihovauriot kehittyivät 6. päivänä ensimmäisen solunsalpaajahoidon antamisen jälkeen. Tämä on yhdenmukaista Rubenin ja muiden raportoiman aiemman tutkimuksen kanssa, jossa todettiin, että leesiot dokumentoitiin keskimäärin 8,6 päivää ensimmäisen sytarabiinialtistuksen jälkeen. Ihoreaktiot kehittyivät ilman ikää tai sukupuolta. Siitä huolimatta ihottumaa esiintyy useammin suurilla annoksilla . Mielenkiintoista on, että potilailla, joilla esiintyi eksanteemaa ensimmäisen syklin jälkeen, vain 27-33,3 %:lla ihoruptuura uusiutui toistuvan sytarabiinialtistuksen jälkeen . Samoin potilaallamme ei ilmennyt yhtään ihopurkausta myöhemmän altistuksen jälkeen. Näin ollen raporttimme vahvistaa edellisen tutkimuksen tulokset ja vahvistaa sitä, että lääkkeen käytön lopettaminen tai annoksen pienentäminen on tarpeetonta ja uusintakokeilu on turvallista.

Potilaallamme kaikki ihopurkaumat paranivat 10 päivän kuluessa ja hävisivät kokonaan 30 päivän kuluessa. Vastaavasti Ruben et al. paljastivat, että keskimääräinen puhdistumis- ja hilseilyaika on 15 päivää ja täydellinen häviäminen havaittiin 30 päivän kuluessa. Lisäksi laajoilta testeiltä ja/tai hoidolta voitiin välttyä. Tietyissä tapauksissa tarvitaan vain oireenmukaista hoitoa kylmäkompressiolla, kipulääkkeillä ja suun kautta otettavilla antihistamiinilääkkeillä. Useimmat purkaukset häviävät ilman jälkioireita .

Johtopäätös

Raportoimme AML-potilaasta, jolla oli sytarabiinin aiheuttama ihon haittavaikutus, joka alkoi otsasta ja molemminpuolisista korvista ennen kuin se levisi vartaloon ja raajoihin akraalista säästyen. Vain vähemmistöllä potilaista tämä ihon haittavaikutus uusiutuu uudelleen altistumisen jälkeen. Hyvänlaatuisen ja itsestään rajoittuvan luonteen vuoksi annoksen pienentäminen tai lopettaminen ei ole tarpeen potilailla, joiden tauti rajoittuu ihoon.

Eettinen lausunto

Tekijöillä ei ole eettisiä ristiriitoja julkistettavana. Potilas on antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tapauksensa julkaisemiseen.

Tietosuojalausunto

Tekijöillä ei ole ilmoitettavaa eturistiriitoja. P.J. keräsi tiedot ja kirjoitti alkuperäisen käsikirjoitusluonnoksen. Ja K.C. arvioi, tarkisti käsikirjoituksen ja toimi vastaavana kirjoittajana. Kaikki kirjoittajat antoivat kriittistä palautetta ja osallistuivat käsikirjoituksen lopulliseen versioon.

Tekijän yhteystiedot

Artikkeli / Julkaisun tiedot