Balancing Benefits and Risks of Antibiotic Use

(.)

Antibioottien käyttöä koskevat ohjeet kuuluvat niihin kansanterveydellisiin pulmiin, joilla on nykyaikaisen lääketieteen suurimmat panokset. Antibiootit ovat edelleen tärkein hoitokeinomme potentiaalisesti kuolemaan johtaviin bakteeritauteihin, ja ne estävät miljoonia kuolemantapauksia joka vuosi, ja ennaltaehkäisevän antibioottihoidon hyödyistä on yhä enemmän näyttöä. Esimerkiksi atsitromysiinin ennaltaehkäisevä käyttö terveille lapsille alueilla, joilla lapsikuolleisuus on korkea, voi lisätä eloonjäämisikää huomattavasti enemmän kuin suurin osa muista kohdennetuista toimenpiteistä. Toisaalta on vakuuttavia todisteita siitä, että antibioottien käyttö johtaa antibioottiresistenssin yleistymiseen yhteisössä, sellaisten moniresistenttien infektioiden osuuden kasvuun, joita ei voida enää hoitaa, ja lopulta mikrobilääkearsenaalimme heikkenemiseen. Antibioottien asianmukainen käyttö on siten kompromissi potilastulosten parantamiseen tähtäävien parhaiden lääketieteellisten käytäntöjen ja antibioottien käytön laajempien kansanterveydellisten vaikutusten välillä yhteisön tasolla. Tämän kompromissin tasapainottaminen on erityisen haastavaa tapauksissa, joissa antibioottien käytön huomattava lisääminen yhteisössä tarjoaa jokseenkin marginaalisia terveyshyötyjä, kuten välikorvatulehduksen välittömässä hoidossa verrattuna ”reaktiiviseen” lääkemääräysstrategiaan, joka käynnistyy vasta oireiden pahentuessa . Näyttöön perustuvan ratkaisun ehdottaminen tähän kysymykseen edellyttää, että ymmärretään ja kvantifioidaan mekanismit, jotka tukevat bakteerien kulkeutumista, sekä valintapaineet, jotka ohjaavat ei-herkkien kantojen käyttöönottoa ja ylläpitoa.

Näiden mekanismien selvittämiseksi Lewnard ym. tutkivat tässä Journal of Infectious Diseases -lehden numerossa yksilötasolla antibioottien määräämisen vaikutusta penisilliinille ei-herkkien pneumokokkien kulkeutumiseen . Satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, plasebokontrolloidun tutkimuksen toissijaisessa analyysissä kirjoittajat tutkivat amoksisilliini-klavulanaattihoidon välittömän ja reaktiivisen antamisen vaikutuksia perusterveydenhuollossa akuutin välikorvatulehduksen vuoksi hoitoon tuleville lapsille kahden kuukauden seurantajakson aikana. Koska välikorvatulehdus on tärkein syy antibioottien määräämiseen lapsille korkean tulotason ympäristöissä, ja se vaikuttaa merkittävästi antibioottien kokonaiskäyttöön, sekä välikorvatulehduksen kliinisen vaikutuksen että antibioottien määräämisen valikoivan paineen ymmärtäminen on avainasemassa antibioottien määräämisstrategioiden optimoinnissa.

Tämä uudelleenanalyysi osoittaa selkeää näyttöä siitä, että strategia, jossa lääkettä määrätään välittömästi diagnoosin jälkeen, antaa kuntoedun ei-herkille kannoille: amoksisilliini-klavulanaattipohjainen hoito vähentää merkittävästi penisilliinille herkkien pneumokokkien kuljetusprevalenssia, mutta ei niiden ei-herkkien vastineiden. Suurin vaikutus, 88 prosentin vähennys herkkien kantojen kulkeutumisessa plasebohaaraan verrattuna, havaittiin ensimmäisellä seurantakäynnillä, joka oli viikko ilmoittautumisen ja hoitojakson päättymisen jälkeen. Lisäksi kahden kuukauden kuluttua ilmoittautumisesta penisilliinille herkkien pneumokokkikantojen esiintyvyys hoitohaarassa oli noussut uudelleen, mutta huomattavasti alhaisemmalle tasolle kuin ennen hoitoa (52 % vs. 30 %) ja hieman alhaisemmalle tasolle kuin kontrolliryhmässä (41 % vs. 30 %). Lisäksi tutkimuksessa esitetään näyttöä siitä, että tämä kuntoetu johtuu kahdesta mekanismista. Ensinnäkin hoito poistaa ensisijaisesti paikalliset herkät kannat nenänielusta (7 % vs. 61 % kantajuus välittömästi hoidon jälkeen), ja seitsemän viikkoa hoidon päättymisen jälkeen havaittiin alhaisempi penisilliinille alttiiden kantojen kantajuus (35 % vs. 64 %). Toiseksi hoito voi aktiivisesti estää alttiiden kantojen uudelleensijoittumisen (2 % vs. 9 % esiintyvyys hoidon päättyessä niillä osallistujilla, jotka eivät olleet kolonisoituneet ilmoittautumisen yhteydessä) – mahdollisesti jopa päivien tai viikkojen aikana kurssin päättymisen jälkeen (2 % vs. 12 % kantojen esiintyvyys viikon kuluttua hoidon päättymisestä). Nämä kaksi mekanismia johtavat siihen, että hoitohaarassa on vapautunut kapeikko, joka on tyhjentynyt herkistä kannoista.

Voisi olettaa, että hoidetuilla potilailla vapautunut kapeikko täyttyisi osittain penisilliinille ei-herkillä pneumokokkeilla, mutta tästä ei kuitenkaan ollut näyttöä. Vaikka tämä havainto on jossain määrin rauhoittava, on tärkeää huomata, että tutkimuksen teho riitti havaitsemaan vain penisilliinille epäherkkien pneumokokkien kulkeutumisen yleistymisen noin kaksinkertaistumisen. Vertailun vuoksi mainittakoon, että Malawissa tehdyssä prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa havaittiin noin 20 prosentin lisäys kotrimoksatsolille epäherkkien pneumokokkien esiintyvyydessä hoitoa seuraavina viikkoina. Atsitromysiinin joukkoistaminen satunnaistetussa klusteritutkimuksessa johti kuitenkin atsitromysiinille resistenttien pneumokokkien kulkeutumisen lähes viisinkertaiseen lisääntymiseen kontrolliryhmiin verrattuna, mikä viittaa todennäköiseen epälineaariseen suhteeseen mikrobilääkeresistenssin yksilö- ja väestötason vaikutusten välillä.

Lewnardin ja muiden tekemä uudelleenanalyysi korostaa tyylikkäästi kuljetuksen ja hoidon välistä monimutkaista dynamiikkaa, joka on sen petollisen yksinkertaisen lineaarisen suhteen taustalla, joka vallitsee antibioottien käytön ja resistenssin välillä ihmisperäisissä bakteereissa ja lääkeyhdistelmissä, joita on raportoitu eri puolilla Eurooppaa . Mikrobilääkkeiden käytön lisääntymisen ja sitä seuraavan resistenssin lisääntymisen nimenomaista dynamiikkaa ymmärretään huonosti, mutta sitä ohjaa todennäköisesti hyvin epälineaarinen tekijöiden yhdistelmä, jonka ytimessä on herkkien ja ei-herkkien kantojen välinen kilpailu tasapainottava mekanismi . Tämä tietämyksessämme oleva aukko merkitsee sitä, että toistaiseksi on edelleen mahdotonta kvantifioida riittävästi tietyn antibioottien käyttösuosituksen hyötyjen ja sen vaikutusten välistä vaihtosuhdetta resistenssin lisääntymisen ja siihen liittyvien terveyshaittojen välillä. Erityisesti väestön resistenssitasojen arviointia voi vaikeuttaa sekä lääkkeiden määräämismäärissä tapahtuvien muutosten viivästynyt vaikutus että epävarmuus, joka liittyy väestötason vaikutusten päättelyyn yksilötason havainnoista. Vaikka antibioottien käytön ja resistenssin välistä suhdetta ei vielä täysin ymmärretä intuitiivisesti ja mekanistisesti, on selvää, että Lewnardin ym. tutkimuksen kaltaiset tulokset ovat välttämättömiä, jotta pneumokokin leviämiseen kohdistuvia valikoivia paineita voidaan parametrisoida empiirisesti. On rohkaisevaa, että resistenttien patogeenien siirtymismallit ovat rutiininomaisesti tukeutuneet tulosteensa kalibrointiin käyttämällä Lewnardin ym. raportoimia kahta fitness-etua, ja näin ollen tämä tutkimus auttaa varustamaan paremmin tulevia pyrkimyksiä, joiden tavoitteena on kvantifioida kilpailun vaikutus havaittuihin resistenssitasoihin.

Viime kädessä meidän on työskenneltävä resistenssin siirtymisen mekanistisen ymmärryksen puolesta, jos tavoitteenamme on antaa tietoa kansanterveydellisestä päätöksenteosta, joka koskee antibioottien käyttöä koskevia ohjeita. Kun teemme samanlaista työtä muiden bakteerien ja hoitoyhdistelmien parissa, saamme kattavan käsityksen resistenssin hankkimisesta ja siirtymisestä eri taudinaiheuttajien välillä. Lopuksi odotamme, että vahvistunut näyttö antibioottien käytön ja resistenssin välisistä suhteista Euroopan ulkopuolisissa maissa, erityisesti maissa, joissa antibioottien käyttö on suurempaa, ohjaa ja vahvistaa mekanistista käsitystämme antibiooteille vastustuskykyisten kantojen evoluutiosta.

Huomautukset

Rahoitustuki. Tätä työtä ovat tukeneet Wellcome Trustin ja Royal Societyn yhdessä rahoittama Sir Henry Dale Fellowship (apuraha 208812/Z/17/Z S. F:lle) ja National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (K. A:lle).

Mahdolliset eturistiriidat. Molemmat kirjoittajat: Ei raportoituja ristiriitoja. Molemmat kirjoittajat ovat toimittaneet ICMJE:n lomakkeen mahdollisten eturistiriitojen ilmoittamista varten. Ristiriidat, joita toimittajat pitävät käsikirjoituksen sisällön kannalta merkityksellisinä, on ilmoitettu.