Atropiini plus difenoksylaatti

LOPERAMIDI

Kuluttajat voivat ostaa monenlaisia aineita ripulin hillitsemiseksi, mukaan lukien attapulgiitti, polykarbofiili, vismuttisubsalisylaatti, kaoliini ja pektiini, loperamidi ja difenoksylaatti plus atropiini. Difenoksylaatti plus atropiini on perustellusti tunnettu siitä, että se aiheuttaa vakavia myrkytyksiä lapsipotilailla, mutta sitä ei ole vielä saatavilla reseptivapaasti monissa maissa, Yhdysvallat mukaan lukien (ks. luku 9).

Loperamidia, reseptivapaasti myytävää ripulilääkettä, on saatavana kaikkialla maailmassa, ja sitä myydään useilla eri kauppanimillä, esimerkiksi Imodiumilla®, Lopemidilla®, Loperinillä®, Loperylillä® jne. Sitä on saatavana 2 mg:n kapseleina, 2 mg:n kapseleina ja kirsikanmakuisena nesteenä (1 mg/5 ml). Loperamidi on tällä hetkellä tarkoitettu Yhdysvalloissa akuuttiin epäspesifiseen ripuliin liittyvien oireiden hallintaan, mutta sitä on käytetty myös oireiden hallintaan kroonisessa ripulissa, joka on seurausta tulehduksellisesta suolistosairaudesta ja mahalaukun leikkauksesta.

Loperamidilla on useita etuja perinteisiin ripulilääkkeisiin verrattuna. Aikuisilla tehdyt kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että loperamidilla on nopeampi vaikutuksen alkaminen, pidempi vaikutusaika ja parempi ulosteen hallinta verrattuna difenoksylaattiin, attupulgiittiin, vismutsubsalisylaattiin, kliokinoliin ja kaoliiniin . Vaikka loperamidi on 2-3 kertaa voimakkaampi kuin difenoksylaatti milligrammaa kohti laskettuna, sillä ei ole aikuispotilailla ilmeisiä keskushermostoon kohdistuvia opioidivaikutuksia, joten sen psykologisen väärinkäytön mahdollisuus on pienempi kuin difenoksylaatin. Loperamidilla on harvoin haittavaikutuksia, ja ne, joita esiintyy, ovat yleensä vähäisiä (ihottumaa, ruoansulatuskanavan vaivoja, jotka ovat saattaneet johtua jo olemassa olevasta sairaudesta). Lopuksi monet potilaat pitävät loperamidia parempana, koska se voidaan ottaa annoksina kerran tai kaksi kertaa päivässä ja se on kätevästi pakattu.

Loperamidi on meperidiinin sukua. Se vaikuttaa tehostamalla opioidireseptorien kautta jejunumin kiertäjälihaksen supistumista ja estämällä siten peristalttista toimintaa. Sillä voi olla myös eritystä estävää vaikutusta ja se voi olla suorassa vuorovaikutuksessa ruoansulatuskanavan seinämää reunustavien kolinergisten ja ei-kolinergisten hermojen kanssa.

Aikuisille suositeltu annos on 4 mg ja sen jälkeen 2 mg jokaisen muokkaamattoman ulosteen jälkeen, kuitenkin enintään 16 mg vuorokaudessa. Hyväksytyt annosteluohjelmat pediatrisessa väestössä ovat vaihdelleet maittain. Yhdysvalloissa loperamidia ei suositella alle kaksivuotiaille lapsille, ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa sitä ei ole hyväksytty käytettäväksi alle 4-vuotiaille lapsille. Kehitysmaissa alaikäraja on alennettu yhteen vuoteen. Tyypillisesti lapsipotilaita annostellaan välillä 0,08-0,24 mg/kg/vrk jaettuna kahteen tai kolmeen annokseen.

Terapeuttisissa annoksissa on todennäköistä, että vain pieni osa loperamidista imeytyy systeemisesti. Rotilla tehdyt radiolabel-tutkimukset osoittavat, että suurin osa lääkkeestä sitoutuu suolen luumeniin (85 %), oletettavasti opioidireseptoreihin . Ihmisillä plasman huippupitoisuudet esiintyvät neljän tunnin kuluttua nauttimisesta, ja niiden osuus on vain 0,3 % annetusta annoksesta. Pieni määrä lääkettä, joka imeytyy, sitoutuu lähes kokonaan plasman proteiineihin (97 %). Lisäksi vapaa lääke metaboloituu merkittävästi ensikierron kautta glukuronidikonjugaatiksi . Suurin osa eliminoituneesta lääkeaineesta palautuu ulosteisiin (40 %) ja virtsaan (10 %). Eliminaation puoliintumisaika on 7-15 tuntia . Loperamidin yliannostuksen aikana on todennäköistä, että imeytymisvaihe pitkittyy vähentyneen peristaltiikan aktiivisuuden vuoksi.

Vaikka loperamidia on käytetty menestyksekkäästi pediatrisessa väestössä , on yhä enemmän näyttöä siitä, että alle kolmevuotiailla lapsilla on lisääntynyt alttius loperamidin toksisuudelle. Loperamidin aiheuttamia myrkytyksiä on todettu sekä lääkkeen akuutin että kroonisen käytön jälkeen.

Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on ainakin yhdeksän raporttia loperamidin aiheuttamista pediatrisista myrkytyksistä, joissa on ollut mukana yhteensä kolmekymmentä lasta . Kaikki tapaukset ovat koskeneet alle nelivuotiaita lapsia. Kaksi kolmasosaa myrkytyksistä johtui vanhempien tekemästä OTC-loperamidin terapeuttisesta väärinkäytöstä erityisesti kehitysmaissa. Loput myrkytyksistä johtuivat reseptillä saatavasta loperamidista.

Pediatriset loperamidimyrkytykset ovat johtuneet sekä akuutista että kroonisesta annostelusta. Kerta-annos 0,045 mg/kg loperamidia aiheutti yksivuotiaalle lapselle paralyyttisen ileuksen, joka kesti seitsemän päivää. 15 kuukauden ikäiselle naiselle annettiin 0,125 mg/kg:n kerta-annos loperamidia 35 %:n palovamman aiheuttaman stressin aiheuttaman ripulin hoitoon. Hän lyyhistyi, muuttui bradypneiseksi, kalpeaksi ja reagoimattomaksi 50 minuutin kuluessa annoksen antamisesta . Potilas elvytettiin ja hänelle annettiin naloksonia, ja hän toipui seuraavien 24 tunnin aikana. Hypoalbuminemia, lievästi heikentynyt maksan toiminta ja suolen seinämän aiempi vaurio ovat saattaneet lisätä loperamidin biologista hyötyosuutta tällä potilaalla. Toisella 4 kuukauden ikäisellä potilaalla, jolla ei ollut näitä aiempia sairauksia, 2 mg/kg:n kerta-annos aiheutti kooman, bradypnean, mioosin, lihasjäykkyyden ja tuhkanvärin useita tunteja annoksen antamisen jälkeen. Myös tätä potilasta hoidettiin useilla naloksoniannoksilla, ja hän toipui seuraavan vuorokauden aikana.

Merkittävää toksisuutta on liittynyt myös loperamidin krooniseen annosteluun alle nelivuotiaille lapsille. Useimmiten potilaille kehittyi keskushermoston lamaantumista, bradypneaa ja mioosia, kun heille annettiin 0,2 mg/kg/vrk tai suurempia annoksia . Yleensä lääkettä annettiin neljän-kahdeksan tunnin välein pikkulasten ripulin hoitoon potilaille, joilla ei ollut aiemmin todettu maksan vajaatoimintaa. Potilaat muuttuivat asteittain tokkuraisemmiksi toisella ja kolmannella annoksella ja toipuivat vähitellen tukihoidon avulla seuraavien 3-4 päivän aikana. Pienin havaittavaa toksisuutta aiheuttava krooninen annos oli 0,1-0,12 m/kg/vrk. Tässä sarjassa 23 kuukauden ikäiselle ja kahdelle 34 kuukauden ikäiselle lapselle kehittyi ärtyneisyyttä, uneliaisuutta, persoonallisuuden muutoksia ja ”sopimatonta käyttäytymistä” hoitopäivinä 3-5 . Oireet hävisivät 48 tunnin kuluessa loperamidin lopettamisesta. Suurin siedetty annos koski lasta, jolla oli lyhyt suolioireyhtymä ja jonka annos nostettiin vähitellen 6 viikon iässä 6 mg:sta/vrk loperamidia 18 mg:aan/vrk 4 kuukauden iässä. Potilaalle annettiin 18 mg/vrk (4 mg/kg/vrk) yhden viikon ajan, jolloin hänelle kehittyi huono perifeerinen perfuusio, miosis, hypotermia ja hän sai yleistyneen kouristuskohtauksen. Hän toipui täysin tukihoidon avulla.

Kuuden pakistanilaislapsen kuoleman on katsottu johtuvan loperamidin terapeuttisesta väärinkäytöstä. Tämä on suurin tähän mennessä raportoitu sarja, ja se käsittää 19 lasta, joiden ikä vaihtelee 1,5 kuukaudesta 6,5 kuukauteen, sekä 2-vuotiaan lapsen. Kaikilla potilailla oli vatsan turvotus ja paralyyttinen ileus, ja heille oli annettu 0,4-2 mg/vrk. Aliravitsemus on saattanut lisätä alttiutta loperamidin myrkyllisyydelle tässä väestössä lisäämällä lääkkeen biologista hyötyosuutta.

Aikuisilla on raportoitu vain yhdestä loperamidin yliannostuksesta, ja on epätodennäköistä, että loperamidilla olisi ollut merkittävä rooli tämän potilaan kliinisessä kulussa. Tapaukseen liittyi 28-vuotias nainen, joka oli nauttinut 20 mg loperamidia, 3800 mg flekainidiasetaattia, 50 mg diatsepaamia ja 100 g etanolia. Hänelle kehittyi polymorfinen kammiotakykardia noin kaksi tuntia nauttimisen jälkeen. Hänellä oli pidentyneitä elektrokardiografisia aikavälejä, jotka pienenivät seerumin flekainidipitoisuuksien normalisoituessa.

Näistä raporteista näyttäisi siltä, että loperamidi voi aiheuttaa merkittävää toksisuutta (hengityslama) jo pienillä kerta-annoksilla, jotka ovat 0.1 mg/kg ja kroonisessa annostelussa 0,1 mg/kg/vrk tai enemmän alle nelivuotiailla lapsilla.

Loperamidimyrkytystä on epäiltävä jokaisen potilaan kohdalla, jolla esiintyy mioosia, keskushermoston masennusta, mukaan lukien bradypnea, ja/tai paralyyttistä ileusta. Seerumin ja virtsan seerumi- ja virtsamäärityksiä loperamidille ei ole helposti saatavilla, joten diagnoosi riippuu yleensä kliinisestä vaikutelmasta, anamneesista ja oireiden kumoamisesta naloksonilla.

Loperamidimyrkytyksen hoito koostuu aluksi potilaan elintoimintojen vakauttamisesta. Tämä voidaan toteuttaa antamalla hengitysapua tai kumoamalla hengityslama naloksonilla (lapset: 0,01-0,1 mg/kg iv; aikuiset: 0,4-1 mg iv). Koska loperamidin vaikutusaika on pidempi kuin naloksonin, voidaan tarvita ajoittaista annostelua. Jatkuvia naloksoni-infuusioita ei ole käytetty loperamidin yliannostuksen yhteydessä, mutta niitä olisi syytä harkita. Pitkävaikutteisemmista opioidiantagonisteista, kuten nalmefeenista, voi myös olla hyötyä, kunhan niistä on enemmän kokemusta ja niitä tulee saataville.

Heti kun potilaan tila on vakautettu, on annettava kerta-annoksia aktiivihiiltä loperamidin imeytymisen estämiseksi. Suurissa äskettäisissä nielemisissä huuhtelu suurikokoisella mahasuolikanavalla voi myös olla aiheellista. Pienet äskettäiset nielemiset (0,05 mg/kg) voidaan hoitaa kotona ipecac-siirapilla ja tarkalla seurannalla. Pyrkimykset tehostaa loperamidin poistumista invasiivisilla tekniikoilla, kuten dialyysillä, hemoperfuusiolla ja pakotetulla diureesilla, eivät auta, koska suurin osa imeytyvästä lääkeaineesta on hyvin proteiinisidonnaista. Loperamidin poistamisen tehostamista ei-invasiivisilla strategioilla (moninkertaiset annokset hiiltä) ei myöskään suositella, koska ei ole näyttöä siitä, että loperamidi kierrätetään ihmisillä enterohepaattisesti tai enteroenterisesti, ja koska on erittäin todennäköistä, että moninkertaiset hiiliannokset voivat tässä tilanteessa aiheuttaa impaatiota.