Anti-CTLA-4-aktiivisuuden mekanismi ja T-solujen aktivaation negatiivinen säätely

Myöhäisvaiheen melanoomaan sairastuneiden potilaiden eloonjäämisprosentti on huono, vain 5-10 %. Immuunijärjestelmän ottaminen mukaan taisteluun melanooman kaltaisia syöpiä vastaan voisi auttaa parantamaan näiden potilaiden ennustetta. Tiedot ovat osoittaneet, että melanosyyttiproteiinit ovat hyviä kohteita immuunijärjestelmään perustuvalle hoidolle tässä taudissa. Autoimmuunihyökkäyksen estämiseksi kehittyvä itsetoleranssi vaikeuttaa kuitenkin tätä strategiaa. Kahdella T-solujen pinnalla olevalla proteiinilla – CD28:lla ja sytotoksisella T-lymfosyyttiantigeenillä 4 (CTLA-4) – on tärkeä rooli immuunijärjestelmän aktivoitumisen ja toleranssin säätelyssä. CD28 antaa positiivisia moduloivia signaaleja immuunivasteen alkuvaiheessa, kun taas CTLA-4-signalointi estää T-solujen aktivoitumista erityisesti voimakkaiden T-soluvasteiden aikana. CTLA-4:n esto monoklonaalisen CTLA-4-vasta-ainehoidon avulla on erittäin houkutteleva, koska estävien signaalien tukahduttaminen johtaa kasvaimen vastaisen T-soluvasteen syntymiseen. Sekä kliiniset että prekliiniset tiedot osoittavat, että CTLA-4:n esto johtaa CD4+- ja CD8+-efektorisolujen suoraan aktivoitumiseen, ja anti-CTLA-4-monoklonaalinen vasta-ainehoito on osoittautunut lupaavaksi useissa syövissä, erityisesti melanoomissa. Mielenkiintoista on, että CTLA-4-salpaajahoitoa saaneiden potilaiden haittavaikutusten esiintyminen auttaa valottamaan CTLA-4-monoklonaalisten vasta-aineiden vaikutusmekanismia. Useimmat haittavaikutukset liittyvät immuunijärjestelmään liittyvään toksisuuteen iholla ja ruoansulatuskanavassa. Merkittävää ruoansulatuskanavan toksisuutta kehittyy jopa 21 prosentille hoidetuista potilaista, ja vaikka objektiivinen vaste ilmenee noin 36 prosentilla melanoomapotilaista, joille kehittyy hoidon myötä suolistotulehdus, objektiivinen vaste todetaan vain 11 prosentilla potilaista, joilla tätä haittavaikutusta ei esiinny.