Addyi

PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Jatkossa seuraavia haittavaikutuksia käsitellään yksityiskohtaisemmin pakkausselosteen muissa kohdissa:

• Hypotensio ja pyörtyminen
• CNS-lama

Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset tehdään hyvin erilaisissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten esiintymistiheyksiä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin esiintymistiheyksiin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja esiintymistiheyksiä.

Hyväksytty 100 mg:n ADDYI-annos nukkumaan mennessä annettiin kliinisissä tutkimuksissa 2997 premenopausaaliselle naiselle, joilla oli hankittu, yleistynyt HSDD, joista 1672 sai hoitoa vähintään 6 kuukauden ajan, 850 sai hoitoa vähintään 12 kuukauden ajan ja 88 sai hoitoa vähintään 18 kuukauden ajan .

Tietoja viidestä 24 viikkoa kestäneestä, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta premenopausaalisilla naisilla, joilla on HSDD

Alempana esitetyt tiedot ovat peräisin viidestä 24 viikkoa kestäneestä satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta premenopausaalisilla naisilla, joilla on hankittu, yleistynyt HSDD. Näissä viidessä tutkimuksessa alkoholin käytön tiheyttä ja määrää ei kirjattu. Kolmesta näistä tutkimuksista (tutkimukset 1-3) saatiin myös tietoja tehosta. Yhdessä näistä tutkimuksista (tutkimus 5) ei arvioitu 100 mg:n annosta nukkumaanmenoaikana.

Neljässä tutkimuksessa 100 mg ADDYI:tä nukkumaanmenoaikana annettiin 1543:lle HSDD:tä sairastavalle premenopausaaliselle naiselle, joista 1060 sai 24 viikon hoidon. Kliinisten tutkimusten väestö oli yleensä terveitä ilman merkittäviä liitännäissairauksia tai samanaikaista lääkitystä. Iän vaihteluväli oli 18-56 vuotta ja keski-ikä 36 vuotta, ja 88 % oli valkoihoisia ja 9 % mustaihoisia.

Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 0,9 %:lla ADDYI-hoitoa saaneista potilaista ja 0,5 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista.

Haittavaikutukset, jotka johtivat hoidon keskeyttämiseen

Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeyttämisprosentti oli 13 % potilaista, joita hoidettiin 100 mg:lla ADDYI-valmistetta vuodeosastolla, ja 6 % potilaista, joita hoidettiin lumelääkkeellä. Taulukossa 1 esitetään yleisimmät keskeyttämiseen johtaneet haittavaikutukset neljässä tutkimuksessa, jotka tehtiin HSDD:tä sairastavilla premenopausaalisilla naisilla.

Taulukko 1. Keskeyttämiseen johtaneet haittavaikutukset. Keskeyttämiseen johtaneet haittavaikutukset* satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, Placebokontrolloiduissa tutkimuksissa premenopausaalisilla naisilla, joilla oli HSDD

Yleisimmät haittavaikutukset

Taulukossa 2 on yhteenveto yleisimmistä haittavaikutuksista, jotka raportoitiin neljässä tutkimuksessa premenopausaalisilla naisilla, joilla oli HSDD. Taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita raportoitiin vähintään 2 %:lla ADDYI-hoitoa saaneista potilaista ja joiden esiintyvyys oli suurempi kuin lumelääkkeellä. Suurin osa näistä haittavaikutuksista alkoi 14 ensimmäisen hoitopäivän aikana.

Taulukko 2. Yleiset haittavaikutukset* satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa, Placebokontrolloiduissa tutkimuksissa premenopausaalisilla naisilla, joilla on HSDD

Vähemmän yleiset haittavaikutukset

Neljässä tutkimuksessa premenopausaalisilla HSDD:tä sairastavilla naisilla, joita hoidettiin 100 mg ADDYI:lla nukkumaanmenoaikana, vähemmän yleisiä haittavaikutuksia (raportoitiin ≥1 %:lla, mutta <2 %:lla ADDYI:tä saaneista potilaista, ja niiden esiintyvyys oli korkeampi kuin lumelääkettä saaneilla potilailla,

• Ahdistusoireet (ADDYI:lla hoidettujen potilaiden
  .8 %; lumelääke 1,0 %),
• Suolikanavan ummetus (ADDYI 1,6 %; lumelääke 0,4 %),
• Vatsakipu (ADDYI 1,5 %; lumelääke 0,9 %),
• Vatsakivut (ADDYI 1,4 %; lumelääke 1,4 %),
• ihottuma (ADDYI 1,3 %; lumelääke 0,4 %).8 %),
• Pahoinvointi (ADDYI 1,3 %; lumelääke 0,2 %) ja
• Vertigo (ADDYI 1 %; lumelääke 0,3 %).

Suolikanavan tulehdus

Viidessä HSDD:tä sairastavilla, ennen vaihdevuosia olevilla naisilla tehdyissä tutkimuksissa umpilisäkkeen tulehdusta raportoitiin 6:lla / 3973:lla (0.2 %)flibanseriinihoitoa saaneista potilaista, kun taas 1905:llä lumelääkettä saaneella potilaalla ei raportoitu umpilisäkkeen tulehdusta.

Tapaturmavamma

Viidessä HSDD:tä sairastavien premenopausaalisten naisten tutkimuksessa tapaturmavammaa raportoitiin 42/1543:lla (2,7 %)ADDYI:tä saaneella potilaalla ja 47/1905:llä (2,5 %) lumelääkettä saaneella potilaalla. Näistä 89 potilaasta, jotka kokivat vammoja, 9/42 (21 %) ADDYI-hoitoa saanutta potilasta ja 3/47 (6 %) lumelääkettä saanutta potilasta raportoi haittavaikutuksia, jotka sopivat keskushermoston masennukseen (esim, uneliaisuus, väsymys tai sedaatio) edeltävien 24 tunnin aikana.

Haittavaikutukset potilailla, jotka ilmoittivat käyttävänsä hormonaalisia ehkäisyvälineitä

Neljässä tutkimuksessa, joihin osallistui HSDD:tä sairastavia premenopausaalisia naisia, 1466 potilasta (43 %) ilmoitti käyttävänsä samanaikaisesti hormonaalisia ehkäisyvälineitä (HC) tutkimukseen ilmoittautuessaan. Näitä tutkimuksia ei ollut suunniteltu prospektiivisesti ADDYI:n ja HC:n välisen vuorovaikutuksen arvioimiseksi. ADDYI-hoitoa saaneilla potilailla, jotka ilmoittivat käyttävänsä HC:tä, esiintyi useammin huimausta, uneliaisuutta ja väsymystä kuin ADDYI-hoitoa saaneilla potilailla, jotka eivät ilmoittaneet käyttävänsä HC:tä (huimaus 9,9 % HC:tä käyttämättömillä potilailla, 13,4 % HC:tä käyttävillä potilailla; uneliaisuus 10,6 % HC:tä käyttämättömillä potilailla, 12,3 % HC:tä käyttävillä potilailla; väsymys 7,5 % HC:tä käyttämättömillä potilailla, 11,4 % HC:tä käyttävillä). Näiden haittavaikutusten esiintyvyydessä ei ollut merkittäviä eroja lumelääkettä saaneilla potilailla, jotka ilmoittivat tai eivät ilmoittaneet HC:n käytöstä.

Tietoja muista tutkimuksista

Yhtä kuolemantapausta sattui 54-vuotiaalla postmenopausaalisella naisella, jota hoidettiin 100 mg ADDYI:lla nukkumaanmenoaikana (ADDYI:tä ei ole hyväksytty HSDD:tä sairastavien postmenopausaalisten naisten hoitoon). Potilaalla oli aiemmin ollut verenpainetauti ja hyperkolesterolemia, ja hän käytti alkoholia lähtötilanteessa 1-3 juomaa päivässä. Hän kuoli akuuttiin alkoholimyrkytykseen 14 päivää ADDYI-hoidon aloittamisen jälkeen. Veren alkoholipitoisuus ruumiinavauksessa oli 0,289 g/dl. Ruumiinavausraportissa todettiin myös sepelvaltimotauti. Potilaan kuoleman ja ADDYI:n käytön välistä yhteyttä ei tunneta.

Hypotensio, pyörtyminen ja keskushermoston lamaantuminen terveiden koehenkilöiden tutkimuksissa

Hypotensio, pyörtyminen ja keskushermoston lamaantuminen alkoholin

alkoholin ja ADDYI:n samanaikainen anto

Ensimmäinen alkoholin yhteisvaikutustutkimus suoritettiin 25:llä terveellä koehenkilöillä (23 miehellä ja 2:lla premenopausaalisella naisella). Tutkimuksesta suljettiin pois koehenkilöt, jotka joivat alle viisi alkoholijuomaa viikossa, ja ne, joilla oli aiemmin ollut ortostaattinen hypotensio tai synkopee. Kerta-annos 100 mg ADDYI:tä annettiin samanaikaisesti 0,4 g/kg tai 0,8 g/kg alkoholin kanssa aamulla; alkoholia nautittiin 10 minuutin aikana.Hypotensiota tai synkopeeta, joka vaati terapeuttista toimenpidettä (ammoniakkisuolat ja/tai selinmakuulle tai Trendelenbergin asentoon asettaminen), esiintyi 4:llä (17 %) 23:sta koehenkilöstä, jotka saivat 100 mg ADDYI:tä ja 0,4 g/kg tai 0,8 g/kg alkoholia.4 g/kg alkoholia (vastaa kahta 12 unssin oluttölkkiä, jonka alkoholipitoisuus on 5 %, kahta 5 unssin viinilasia, jonka alkoholipitoisuus on 12 %, tai kahta 1,5 unssin shottia 80-proofista väkevää alkoholijuomaa 70 kg painavalla henkilöllä). Näillä neljällä koehenkilöllä, jotka kaikki olivat miehiä, systolisen verenpaineen alenemisen suuruus vaihteli 28-54 mmHg ja diastolisen verenpaineen alenemisen suuruus vaihteli 24-46 mmHg. Lisäksi kuusi (25 %) 24:stä koehenkilöstä, joille annettiin samanaikaisesti 100 mg ADDYI:tä ja 0,8 g/kg alkoholia (vastaa neljää 12 unssin oluttölkkiä, joiden alkoholipitoisuus on 5 %, neljää 5 unssin lasillista viiniä, jonka alkoholipitoisuus on 12 %, tai neljää 1,5 unssin paukkua 80-prosenttista väkevää alkoholijuomaa 70 kg:n painoisella henkilöllä), koki ortostaattista hypotensiota noustessaan istuma-asennosta. Systolisen verenpaineen alenemisen suuruus vaihteli näillä kuudella koehenkilöllä 22-48 mmHg ja diastolisen verenpaineen alenemisen suuruus vaihteli 0-27 mmHg. Yksi näistä henkilöistä tarvitsi terapeuttista hoitoa (ammoniakkisuolat ja makuuasento selinmakuulla, jolloin sängyn jalka oli koholla). Hoitotoimenpiteitä vaativia tapahtumia ei ollut, kun ADDYI-oraalialkoholia annettiin yksinään.

Tässä tutkimuksessa uneliaisuutta raportoitiin 67 %:lla 67 %:lla, 74 %:lla 74 %:lla ja 92 %:lla koehenkilöistä, jotka saivat ADDYI-valmistetta yksinään, ADDYI-valmistetta yhdistelmänä 0,4 g/kg alkoholin kanssa ja ADDYI-valmistetta yhdistelmänä 0,8 g/kg alkoholin kanssa. .

Toisessa alkoholin yhteisvaikutustutkimuksessa 96 tervettä premenopausaalista naista sai kerta-annoksen 100 mg ADDYI:tä samanaikaisesti 0,2 g/kg, 0,4 g/kg tai 0,6 g/kg alkoholin kanssa (vastaa vastaavasti yhtä, kahta tai kolmea alkoholiannosta 70 kg painavalla henkilöllä) aamulla. Tutkimuksesta suljettiin pois koehenkilöt, joilla oli aiemmin ollut synkopeeta, ortostaattista hypotensiota, hypotensiivisiä tapahtumia ja huimausta, sekä koehenkilöt, joiden systolinen verenpaine lepotilassa oli alle 110 mmHg tai diastolinen verenpaine alle 60 mmHg.

Tässä tutkimuksessa yhdelläkään koehenkilöllä ei esiintynyt synkopeeta tai hypotensiota, joka olisi vaatinut hoitotoimenpiteitä. Koehenkilöt, jotka olivat jo hypotensiivisiä (verenpaine alle 90/60 mmHg) tai joilla oli oireita (esim. huimausta) puoli-istuvassa asennossa, eivät kuitenkaan saaneet nousta seisomaan ortostaattisten mittausten ajaksi, ja niiden, joiden verenpaine oli alle 90/40 mmHg puoli-istuvassa asennossa, verenpaineet toistettiin, kunnes heidän katsottiin olevan turvallista vaihtaa asentoa. Useammilla koehenkilöillä ortostaattiset mittaukset puuttuivat tai viivästyivät (yleensä hypotension tai huimauksen vuoksi), kun he saivat ADDYI:tä ja alkoholia, verrattuna niihin, jotka saivat pelkkää alkoholia tai ADDYI:tä. Tämä ortostaattisten mittausten puuttuminen tai viivästyminen on huolestuttavaa hypotension ja synkopeen riskin kannalta, jos koehenkilöiden olisi annettu seistä.

Tässä tutkimuksessa uneliaisuutta raportoitiin 81-89 %:lla koehenkilöistä, jotka saivat ADDYI:tä yhdessä alkoholin kanssa, verrattuna 25-41 %:iin koehenkilöistä, jotka saivat pelkkää alkoholia, ja 84 %:iin koehenkilöistä, jotka saivat ADDYI:tä yksinään. Huimausta raportoitiin 27-40 %:lla koehenkilöistä, joille annettiin ADDYI:tä yhdessä alkoholin kanssa, verrattuna 6-20 %:iin koehenkilöistä, joille annettiin alkoholia yksinään, ja 31 %:iin koehenkilöistä, joille annettiin ADDYI:tä yksinään. .

Alkoholin käyttö eri aikaväleillä ennen ADDYI:n antoa

Kolmannessa alkoholin yhteisvaikutustutkimuksessa 64 tervettä premenopausaalista naista käytti 0,4 g/kg alkoholia (vastaa kahta alkoholijuomaa 70 kg:n painoisella henkilöllä) kahta, neljää tai kuutta tuntia ennen kuin he saivat iltapäivällä ADDYI:n 100 mg:n annosta tai lumelääkettä. Tutkimuksesta suljettiin pois henkilöt, joilla oli ollut tai on ollut ortostaattinen hypotensio, hypotensio, synkopee tai huimaus. Ennen alkoholin saamista ADDYI-haaran koehenkilöt olivat ottaneet ADDYI:tä kolmen päivän ajan vakaan tilan saavuttamiseksi. Synkopeeta esiintyi yhdellä koehenkilöllä, joka sai alkoholia yksinään.

Ortostaattisen hypotension ja hypotension (verenpaine alle 90/60 mmHg) esiintyvyys kaikkina ajankohtina oli samankaltainen koehenkilöillä, jotka saivat alkoholia ennen ADDYI:a, koehenkilöillä, jotka saivat alkoholia yksinään, ja koehenkilöillä, jotka saivat ADDYI:a yksinään. Kolme koehenkilöä ei pystynyt seisomaan huimauksen tai hypotensioinnin vuoksi; kaksi koehenkilöä alkoholin ja ADDYI:n jälkeen, joiden välillä oli 2 ja 6 tuntia, ja yksi koehenkilö, joka sai pelkkää ADDYI:tä.

Tässä tutkimuksessa uneliaisuutta raportoitiin 35-53 %:lla koehenkilöistä, joille annettiin ADDYI:tä ja alkoholia, verrattuna 5-8 %:iin koehenkilöistä, jotka saivat pelkkää alkoholia, ja 50 %:iin koehenkilöistä, jotka saivat pelkkää ADDYI:tä. Huimausta raportoitiin 5-13 %:lla ADDYI:n ja alkoholin yhdistelmää saaneista henkilöistä verrattuna 0-3 %:iin pelkkää alkoholia saaneista henkilöistä ja 12 %:iin pelkkää ADDYI:tä saaneista henkilöistä.

Alkoholien käyttö illalla ennen nukkumaanmenoa ADDYI:n antoa

Toisessa alkoholin yhteisvaikutustutkimuksessa 24 premenopausaalista naista käytti 0,4 g/kg alkoholia (vastaa 2 alkoholijuomaa 70 kg painavalla henkilöllä) ilta-aterian aikana kaksi ja puoli-neljä tuntia ennen ADDYI 100 mg:n ottamista nukkumaan mennessä. Synkopeetapauksia ei esiintynyt. Seuraavana aamuna ylösnoustessa hypotensiota esiintyi 23 %:lla henkilöistä, jotka saivat ADDYI:tä alkoholin jälkeen, 23 %:lla henkilöistä, jotka saivat pelkkää alkoholia, ja 36 %:lla henkilöistä, jotka saivat pelkkää ADDYI:tä. Tässä tutkimuksessa ei raportoitu yhtään uneliaisuus- tai huimaustapausta. Johtopäätökset ovat rajalliset, koska ADDYI:n antamisen jälkeen verenpaine- ja ortostaattiset mittaukset tehtiin vasta seuraavana aamuna.

Hypotensio ja pyörtyminen flukonatsolin käytön yhteydessä

Terveillä koehenkilöillä tehdyssä farmakokineettisessä lääkeaineinteraktiotutkimuksessa 100 mg ADDYI:n ja 200 mg:n flukonatsolin (keskivaikeaCYP3A4:n estäjä, keskivaikea CYP2C9:n estäjä ja voimakas CYP2C19:n estäjä) välillä,hypotensiota tai pyörtymistä, joka vaati makuuasentoon asettamista jalat ylhäällä, esiintyi 3/15 (20 %) koehenkilöllä, joita hoidettiin samanaikaisesti ADDYI:lla ja flukonatsolilla, kun taas ADDYI:lla yksinään tai flukonatsolilla yksinään hoidetuilla koehenkilöillä ei esiintynyt tällaisia haittavaikutuksia. Yksi näistä kolmesta koehenkilöstä ei reagoinut ja hänen verenpaineensa oli 64/41 mmHg, ja hänet oli kuljetettava sairaalan päivystysosastolle, jossa hän tarvitsi suonensisäistä suolaliuosta. Näiden haittavaikutusten vuoksi tutkimus keskeytettiin. Tässä tutkimuksessa ADDYI:n ja flukonatsolin samanaikainen käyttö lisäsi flibanseriinialtistuksen 7-kertaiseksi.

Synkopee ketokonatsolin kanssa

Farmakokineettisessä lääkeaineinteraktiotutkimuksessa, jossa käytettiin 50 mg:aa flibanseriinia ja 400 mg:aa ketokonatsolia, joka on vahva CYP3A4:n estäjä, synkopeeta esiintyi 1/24:llä (4 %:lla) terveistä koehenkilöistä, joita hoidettiin flibanseriinilla samanaikaisesti flibanseriinin ja ketokonatsolin kanssa, 1/24:llä (4 %:lla), jotka saivat pelkkää flibanseriiniä, eikä yhdelläkään koehenkilöllä, jotka saivat ketokonatsolia yksin. Tässä tutkimuksessa flibanseriinin ja ketokonatsolin samanaikainen käyttö lisäsi flibanseriinialtistusta 4,5-kertaiseksi.

Synkopee huonoilla CYP2C19-metaboloijilla

100 mg:n ADDYI-valmistetta koskeneessa farmakogenomisessa tutkimuksessa, joka suoritettiin koehenkilöillä, jotka kuuluivat huonoihin tai laaja-alaisiin CYP2C19-metaboloijien ryhmään, synkopeeta esiintyi 1/9:llä (11 %) koehenkilöllä, joka kuului CYP2C19:n huonoihin aineenvaihdunnan harjoittajiin (kyseisellä koehenkilöllä oli 3.2-kertainen flibanseriinialtistus verrattuna CYP2C19:n laaja-alaisiin metaboloijiin), kun taas CYP2C19:n laaja-alaisilla metaboloijilla ei ollut tällaisia haittavaikutuksia.

Lue koko FDA:n lääkemääräystiedot ADDYI:lle (flibanseriinitabletit, suun kautta otettavaksi)

.