Adalimumabi

by Ghazala D. O’Keefe, MD 08. maaliskuuta 2021.

Adalimumabi (Humira; valmistaa Yhdysvalloissa AbbVie Inc.) on ihmisen rekombinantti IgG1-monoklonaalinen vasta-aine, joka estää tuumorinekroositekijä α:n (TNF-α) ja sekä sen liukoisten että kalvoon sitoutuneiden reseptorien välistä vuorovaikutusta. TNF-α on proinflammatorinen sytokiini ja elintärkeä välittäjäaine elimistön normaalissa inflammatorisessa vasteessa. Se voi kuitenkin johtaa suurina pitoisuuksina liialliseen inflammatioon ja kudosvaurioihin.

Uveitis tarkoittaa silmänsisäistä inflammatiota, joka koskee silmän verisuonivaippaa (uvea) eli iiristä ja sädekehää anteriorisesti ja suonikalvoa posteriorisesti.Aiemmin uveiitin hoitoon käytettiin kortikosteroideja ja metotreksaattia, mutta uudemmat biologiset aineet, kuten adalimumabi, ovat muuttaneet ei-infektiivisen uveiitin hoitoa. SUN-työryhmä (Standardization of Uveitis Nomenclature) ehdotti uveiitin luokittelua käyttäen anatomista luokittelua, joka perustuu tulehduspaikkaan. He loivat myös luokitusjärjestelmän, joka perustuu etukammiosolujen ja flareiden määrään. SUN luokitteli uveiitin myös alkamisen (äkillinen tai salakavala), keston (rajallinen tai jatkuva) ja kulun (akuutti, toistuva tai krooninen) perusteella.

Tuumorinekroositekijä α:n (TNF-α)

TNF-α on proinflammatorinen sytokiini. Sitä voivat erittää sekä immuunisolut (yleisimmin makrofagit ja lymfosyytit) että ei-immuunisolut. Se on keskeinen molekyyli, joka vastaa elimistön normaalista inflammatorisesta vasteesta. Molemmat muodot, eli kalvoon sitoutunut ja liukoinen TNF-α, ovat biologisesti aktiivisia ja voivat olla vuorovaikutuksessa jommankumman reseptorin kanssa: TNFR1 (p55, CD120a) ja TNFR2 (p75, CD120b), mikä aiheuttaa sen erilaisia vaikutuksia. TNF-reseptoreihin sitoutumisen merkittävimpiin vaikutuksiin kuuluu pro-inflammatorisen kaskadin käynnistyminen sytokiinien nopean induktion kautta, ja se voi myöhemmin johtaa kudosvaurioon ja -tuhoon.

Adalimumabin vaikutusmekanismi

Adalimumabi on ihmisen IgG1-monoklonaalinen vasta-aine, joka on spesifinen ihmisen TNF-α:lle. Sillä on ihmisestä peräisin olevat raskaan ja kevyen ketjun muuttuvat alueet ja ihmisen IgG1κ-vakioalueet. Sitä tuotetaan nisäkässoluissa rekombinantti-DNA-tekniikalla. Sen molekyylipaino on 148 kDa ja se koostuu 1330 aminohaposta.Se vaikuttaa pääasiassa kahden vaikutusmekanismin kautta. Ensinnäkin se sitoutuu spesifisesti TNF-α:han ja estää sen vuorovaikutuksen p55- ja p75-solupinnan TNF-reseptorien kanssa, ja toiseksi se aiheuttaa TNF:n pintaa sisältävien solujen lyysiä komplementin läsnä ollessa.

Indikaatiot ja käyttöaiheet

Adalimumabi hyväksyttiin ensimmäisen kerran Yhdysvaltain FDA:ssa vuonna 2002 käytettäväksi nivelreumapotilailla. Muita FDA:n hyväksymiä adalimumabin käyttöaiheita ovat RA:n, juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen (JIA), nivelpsoriaasin, selkärankareuman, aikuisten ja lasten Crohnin taudin, haavainen paksusuolitulehduksen, plakkipsoriaasin ja hidradenitis suppurativan hoito. Se hyväksyttiin kesäkuussa 2016 aikuisten intermediaarisen, posteriorisen ja panuveiitin hoitoon.

Pediatrinen uveiitti

Pediatrisen uveiitin yleisin syy on JIA. Se vaikuttaa yleisimmin etukammioon, on molemminpuolinen ja useimmissa tapauksissa krooninen. Simonini et al. julkaisivat vuonna 2012 systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin anti-TNF-hoidosta lapsuusiän kroonisessa uveiitissa, johon sisältyi viisi artikkelia, joissa todettiin, että yhdistetty vasteosuus silmänsisäisen inflammation paranemisesta oli 87 %. Yhdessä avoimessa, prospektiivisessa tutkimuksessa, joka koski refraktorista ei-infektiivistä lapsuusiitin uveiittia, verrattiin adalimumabin ja infliksimabin kykyä ylläpitää remissiota. Tässä tutkimuksessa todettiin, että adalimumabilla oli suurempi todennäköisyys ylläpitää remissiota verrattuna matala-annoksiseen infliksimabiin. Italian kansallisen rekisterin tutkimuksessa arvioitiin adalimumabin ja infliksimabin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla oli JIA:n aiheuttama tulenkestävä uveiitti, ja todettiin, että adalimumabilla hoidetuilla potilailla remissiot olivat parempia.American Academy of Ophthalmology (AAO) suosittelee metotreksaatin käyttöä ensilinjan lääkkeenä ja sen jälkeen adalimumabin käyttöä toisen linjan hoitona JIA:han liittyvässä uveiitissa.

Behtset

Behtset voivat vaikuttaa mihin tahansa uveiittikudoksen osaan. Se aiheuttaa relapsoivaa-remittoivaa uveiittityyppiä. Useimmilla potilailla tauti on molemminpuolinen, ja panuveiitti on yleisin ilmenemismuoto. AAO suosii voimakkaasti infliksimabia tai adalimumabia sisältävää TNF-vastaista hoitoa ensimmäisen tai toisen linjan kortikosteroidia säästävinä lääkkeinä potilailla, joilla on Behçetsin silmäoireita. Arida et al. totesivat vuonna 2010 julkaistussa kirjallisuuskatsauksessa adalimumabin tehoavan kaikkiin potilaisiin, joilla on Behçetsin aiheuttama silmäsairaus. Vallet ym. vuonna 2015 julkaistussa laajassa monikeskuksisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa he dokumentoivat, että adalimumabi oli erittäin tehokas vaikean tai refraktorisen Behçetsin hoidossa.

Sarkoidoosi

Sarkoidoosi on monisysteeminen inflammatorinen sairaus, joka vaikuttaa silmiin 10-80 prosentissa tapauksista. Uveiitti on yleisin silmän ilmentymä. Erckensin ym. tutkimuksessa 26 potilasta, joilla oli sarkoidoosi ja refraktorinen posteriorinen uveiitti, hoidettiin adalimumabilla 40 mg SC viikoittain. Kirjoittajat pitivät sitä erittäin tehokkaana.

Spondyloartropatiat

Seronegatiiviset spondyloartropatiat ovat monimuotoinen ryhmä aksiaaliseen luustoon vaikuttavia inflammatorisia sairauksia. Yleisimmin ne liittyvät nivelpsoriaasiin, inflammatoriseen suolistosairauteen, reaktiiviseen niveltulehdukseen ja selkärankareumaan. Rudwaleitin ja muiden tekemässä monikansallisessa, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin adalimumabia uveiitin hoitoon 1250 potilaalla, joilla oli aktiivinen selkärankareuma, ja todettiin, että hoito vähensi flareiden kokonaismäärää 51 prosentilla. AAO on suositellut painokkaasti, että infliksimabia tai adalimumabia voidaan käyttää kortikosteroidia säästävänä aineena seronegatiivisista spondyloartropatioista johtuvassa kroonisessa uveiitissa.

Hoito ja annostelu

Yleisimmin käytetty antotapa on ihonalainen (SC). Kun adalimumabi annetaan ihon alle, imeytyminen kudoksesta verenkiertoon alkaa, jolloin lääke jakautuu muihin kudososastoihin sitoen sekä liukoista että soluun sitoutunutta TNF-α:ta. Myös intravitreaalista antoa on arvioitu pilottitutkimuksessa. Hamam ja muut tutkijat arvioivat intravitaalisen adalimumabin käyttöä ei-infektiivisessä uveiitissa 1,5 mg:n annoksella, joka annettiin viikoilla 0 ja 2 ja sen jälkeen neljän viikon välein yhteensä 26 viikon ajan, ja tulokset olivat lupaavia. Adalimumabin annostus riippuu käyttöaiheesta ja iästä. Aikuisilla adalimumabin standardiannos on 40 mg ihon alle joka toinen viikko RA:n, nivelpsoriaasin ja selkärankareuman hoidossa. JIA:n hoidossa 2-17-vuotiailla lapsilla adalimumabin standardiannos vaihtelee 10 mg:sta SC joka toinen viikko (10 – <15 kg) 20 mg:aan joka toinen viikko (15 – <30 kg) ja 40 mg:aan joka toinen viikko (≥30 kg). Simonini et al. ehdottivat alle 6-vuotiaiden lasten ja nuorten uveiitin hoitoon annokseksi 24 mg/m2 joka toinen viikko ja enimmäisannokseksi 40 mg. Vasquez-Cobain ym. ovat käyttäneet adalimumabin viikoittaista annostusta lasten uveiitissa.

ANNOSMUODOT JA VAHVUUDET

Pen

• Injektio: 40 mg/0,8 ml HUMIRAa annetaan kertakäyttökynässä (HUMIRA Pen), joka sisältää 1 ml:n esitäytetyn lasiruiskun, jossa on kiinteä 27 gauge, ½ tuuman neula ja harmaa neulansuojus.
• Injektio: 40 mg/0,4 ml HUMIRAa annetaan kertakäyttökynällä (HUMIRA Pen), joka sisältää 1 ml:n esitäytetyn lasiruiskun, jossa on kiinteä 29-ulotteinen ohutseinäinen, ½ tuuman neula ja musta neulansuojus.

Esitäytetty ruisku

• Injektio: 40 mg/0,8 ml HUMIRAa annetaan kertakäyttöisessä, 1 ml:n esitäytetyssä lasiruiskussa, jossa on kiinteä 27 mm:n, ½ tuuman neula ja harmaa neulansuojus.
• Injektio: 40 mg/0,4 ml HUMIRAa annetaan kertakäyttöisestä, 1 ml:n esitäytetystä lasiruiskusta, jossa on kiinteä 29 mm:n ohutseinäinen, ½ tuuman neula ja musta neulansuojus.
• Injektio: 20 mg/0,4 ml HUMIRAa annetaan kertakäyttöisestä, 1 ml:n esitäytetystä lasiruiskusta, jossa on kiinteä 27 mm:n, ½ tuuman neula ja harmaa neulansuojus.
• Injektio: 10 mg/0,2 ml HUMIRAa annetaan kertakäyttöisessä, 1 ml:n esitäytetyssä lasiruiskussa, jossa on kiinteä 27 mm:n, ½ tuuman neula ja harmaa neulansuojus.

Kertakäyttöinen injektiopullo laitoskäyttöön

• Injektio: 40 mg/0,8 ml HUMIRAa toimitetaan kertakäyttöisessä, lasisessa injektiopullossa vain laitoskäyttöön.

Vakavat infektiot

• Vakavien infektioiden riski on voimakkaasti suurentunut Adalimumabihoitoa saavilla potilailla. Vakavia infektioita ovat tuberkuloosi, bakteerisepsis, invasiiviset sieni-infektiot ja muiden opportunististen patogeenien aiheuttamat infektiot.
• Siihen on yhdistetty myös hepatiitti B:n reaktivaatio.

Maligniteetti

• Adalimumabi lisää maligniteettien, kuten lymfooman ja leukemian, riskiä.
• TNF-salpaajilla hoidetuilla potilailla on raportoitu markkinoille tulon jälkeen hepatosplenisen T-solulymfooman (HSTCL), harvinaisen T-solulymfooman, tapauksia.

Yliherkkyysreaktiot

• Anafylaksiaa ja angioneuroottista turvotusta on raportoitu.

1. Dunn JP. Uveiitti. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Ensimmäisen kansainvälisen työpajan tulokset. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tuumorinekroositekijäantagonistien vaikutusmekanismit: kattava katsaus. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Anti-TNF-hoidon kehittäminen nivelreumassa. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. TNF-antagonistien kliininen farmakokinetiikka: miten ne eroavat toisistaan? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Kasvainnaekroositekijän estäjien käyttö uveiitissa. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Krooninen uveiitti lapsilla, joilla on juveniili idiopaattinen artriitti ja joilla ei ole juveniilia idiopaattista niveltulehdusta: eroja potilaiden ominaisuuksissa ja kliinisessä kulussa. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8.0 8.1 8.2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Safety and effcacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis: 1 year follow up data from the Italian Registry. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Asiantuntijaryhmän suositukset kasvainnaekroositekijää estävien biologisten aineiden käytöstä potilailla, joilla on silmän inflammatorisia sairauksia. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behçetin tauti: 880 potilaan analyysi. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF-lääkkeet Behçetin taudin hoidossa: 369 potilaan julkaistujen tietojen analyysi. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, ym. anti-TNF-alfan teho vaikeassa ja/tai refraktorisessa Behçetin taudissa: 124 potilaan monikeskustutkimus. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alfa-hoito sarkoidoosiin liittyvässä refraktorisessa uveiitissa: 17 potilaan monikeskustutkimus. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Silmän sarkoidoosi. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumabi menestyksekäs sarkoidoosipotilailla, joilla on refraktorinen krooninen ei-infektiivinen uveiitti. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Uveiitin esiintyvyys ja ominaisuudet spondyloartropatioissa: systemaattinen kirjallisuuskatsaus. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumabi vähentää tehokkaasti anteriorisen uveiitin flares-taajuutta aktiivista selkärankareumaa sairastavilla potilailla: tuloksia prospektiivisesta avoimesta tutkimuksesta. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Tumorinekroositekijäantagonistien kliininen farmakokinetiikka. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreaalinen adalimumabi aktiivisessa ei-infektiivisessä uveiitissa: pilottitutkimus. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumabi) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumabihoito lapsuusiän uveiitin hoidossa. J Pediatr. 2006;149:572-5.