5-HT3-reseptoriantagonistit pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa

Esittely

J. H. Gaddum ja Zuleika P. Picarelli Edinburghin yliopistosta löysivät vuonna 1957 kaksi serotoniinireseptorityyppiä, M- ja D-reseptorit. M- ja D-reseptorien toiminta voitiin estää morfiinilla ja dibentsyliinillä. Vaikka Gaddum ja Picarelli eivät ehkä tuolloin tienneetkään, tämä oli 5-HT3-reseptorin antagonistien tai serotoniiniantagonistien löytämisen alku. 5-HT3-reseptorin todettiin myöhemmin vastaavan M-reseptoria. John Fozard osoitti 1970-luvulla, että metoklopramidi ja kokaiini olivat heikkoja 5-HT3-reseptorin antagonisteja. Fozard ja Maurice Gittos syntetisoivat lopulta ensimmäisen todella voimakkaan ja selektiivisen 5-HT3-reseptoriantagonistin (5-HT3RA), ondansetronin. 1990-luvun alussa kehitettiin ensimmäiset selektiiviset 5HT3-reseptoriantagonistit, ondansetroni ja granisetroni. Tropisetroni jadolasetroni kehitettiin vuosina 1994 ja 1997, ja vuonna 2003 kehitettiin uudempi toisen sukupolven 5-HT3-reseptoriantagonisti, palonosetroni. Kuvasta 1 käy ilmi FDA:n hyväksymien 5-HTRA-lääkkeiden aikajana (kuva 1).

Kuva 1 5-HT3-reseptoriantagonistien (5-HT3RA-lääkkeet)

Selektiivisten 5HT3-reseptoriantagonistien kehittäminen paransi dramaattisesti pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoa. Selektiiviset 5HT3-reseptoriantagonistitovat antiemeettisen hoidon kulmakivi potilailla, jotka saavat kemoterapia-aineita, joilla on kohtalainen tai suuri antiemeettinen potentiaali.

Serotoniinia, 5-HT:tä, esiintyy kaikkialla suolistossa ja keskushermostossa. Suolistossa 5-HT:tä esiintyy limakalvon enterokromaffiinisoluissa, jotka ovat sensorisia muuntimia, jotka vapauttavat 5-HT:tä aktivoidakseen sisäisiä (5-HT4- ja 5HT1P-reseptorien välityksellä) ja ulkoisia (5HT3-reseptorien välityksellä) primaarisia afferentteja hermoja.

Noin 80 % koko kehon serotoniinista on ruoansulatuskanavassa, ja loput jakautuvat verihiutaleiden, jotka ottavat innokkaasti vapaata serotoniinia, ja keskushermoston kesken. Yhdeksänkymmentäviisi prosenttia GI:n 5-HT:stä löytyy enteroendokriinisten solujen (EC:t)erittävien granuloiden sisältä, jotka sijaitsevat pääasiassa kryptien pohjalla (1).

Tekijöitä, jotka voivat johtaa 5-HT:n eksosytoosiin, ovat muun muassa:mekaaniset ärsykkeet, kuten luminaalipaine tai limakalvojen silittäminen, bakteerimyrkyt (esim, koleratoksiini) ja soluja epäspesifisesti vaurioittavat sytotoksiset lääkkeet (esim. sisplatina) (2).

On olemassa myös klassista reseptorivälitteistä stimulaatiotaβ-adrenergisten, purinergisten A2A/B- ja muskariinireseptorien välityksellä yhdessä inhiboivien α2-adrenergisten, histamiinin tyypin 3 reseptorien ja purinergisten A1-reseptorien kanssa. Nämä vaikuttavat todennäköisesti solunsisäisen Ca++:n moduloinnin kautta, jonka nousu liittyy 5-HT:n vapautumiseen (1).

Serotoniini voi stimuloida 5-HT3-reseptoreita, mikä estää mahalaukun eritystä, ja stimuloida migraatiomotorisen kompleksin (MMC) ioneja (3) (mikä lisää suolen eritystä ja kiihdyttää siten ohutsuolen läpikulkuliikettä) (4).Ne myös stimuloivat antraalisia supistuksia ja emättimen afferentteja aiheuttaen pahoinvointia (3).

5-HT3-antagonistit estävät splankeemisen afferentin hermovasteen kivuliaaseen venytykseen ja estävät emättimen reaktioita solunsalpaajahoidon aiheuttamaan 5-HT:n vapautumiseen. Ne estävät myös VIP:n kautta vaikuttavien sekretomotoristen hermojen jaNO:n purkautumista (1).

Tiedetään, että tietyt kemoterapia-aineet vapauttavat serotoniinia suoliston enterokromaffisoluista. Serotoniini vaikuttaa 5-HT3-reseptoreihin suolistossa ja aivorungossa. Vagaaliset afferentit hermot, solitarytraktoriydin (STN) ja postrema-alue (kemoreseptorien laukaisuvyöhyke) ovat kriittisiä paikkoja, joissa 5-HT3-reseptoreita löytyy. Kun potilaat saavat sytostaattihoitoa, ohutsuolen enterokromaffiinisoluista vapautuu serotoniinia, joka stimuloi emättimen afferentteja hermoja (5-HT3-reseptorien kautta), ja tämä toiminta käynnistää oksentamisrefleksin. 5-HT3-reseptoriantagonistit estävät pahoinvointia ja oksentelua estämällä serotoniinin sitoutumista 5-HT3-reseptoreihin. Suurimmat 5-HT3-reseptoripitoisuudet löytyvät keskushermoston yksinäisten ratojen ytimestä (STN) ja kemoreseptorien laukaisuvyöhykkeestä (CTZ). Uskotaan, että 5-HT3-reseptoriantagonistit tukahduttavat pahoinvointia ja oksentelua STN:n ja CTZ:n kohdissa. 5-HT3-reseptoriantagonistit estävät serotoniinia aktivoimasta ja herkistämästä emättimen afferentteja hermoja, jotka aiheuttavat pahoinvointia ja oksentelua.

5-HT3-reseptorit

Kaikki 5-HT-reseptorit ovat G-reseptoriproteiinikytkentäisiäreseptoreita lukuun ottamatta 5-HT3-reseptoria, joka kuuluuCys-silmukan superperheeseen, joka on ligandikytkentäinen ionikanavissa (5).Sisäänpäin suuntautuva aktivoiva virta on kationiselektiivinen, joka on suurimmaksi osaksi natrium- ja kaliumioneilla (5). 5-HT3reseptori koostuu viidestä alayksiköstä (joita koodaavat geenitHTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D ja/tai HTR3E), jotka on sijoitettu keskeisen ionijohtohuokosen ympärille. Toimiva kanava voi koostua joko viidestä identtisestä 5-HT3A-alayksiköstä (homopentamerinen) tai 5-HT3A:n jajommankumman muun neljän reseptorin alayksikön (5-HT3B, 5-HT3C,5-HT3D,5-HT3E) sekoituksesta (heteropentamerinen) (6).

Granisetronilla, ondansetronilla ja palonosetronilla onhyvin erilainen reseptorispesifisyys. Palonosetroni on erittäin selektiivinen, korkean affiniteetin omaava 5-HT3A-reseptorin kilpaileva antagonisti, kun taas granisetroni on erittäin spesifinen kaikille 5-HT3-reseptorien alatyypeille, mutta sillä on vain vähän tai ei lainkaan affiniteettia 5-HT1-, 5-HT2- ja 5-HT4-reseptoreille. Ondansetroni sitoutuu myös 5-HT1B-, 5-HT1C-, α1-adrenergisiin ja muopioidireseptoreihin (taulukko 1). Näiden löydösten kliininen merkitys ei ole selvä (7).

Taulukko 1 5-HT3-reseptoriantagonistit
Täydellinen taulukko

5-HT3-reseptorin amtagonistit

Ensdronetronin ensimmäisen sukupolven 5-HT3-reseptorin amtagonistien kemialliset rakenteet on luokiteltu kolmeen pääluokkaan (7): (Palonosetroni on erittäin selektiivinen toisen sukupolven 5-HT3-reseptoriantagonisti, jolla on kaksi stereogeenistä keskusta ja joka voi esiintyä neljänä steroisomeerinä (8). Palonosetronilla on pidempi puoliintumisaika (40 h) ja suurempi reseptorin sitoutumisaffiniteetti (>30-kertainen) verrattuna ensimmäisen sukupolven 5-HT3RA:iin.

Toisen sukupolven palonosetronilla on paljon pidempi puoliintumisaika kuin ensimmäisen sukupolven 5-HT3-antagonisteilla ja yli 30-kertainen 5-HT3-reseptorin sitoutumisaffiniteetti. Vaikka kaikilla 5-HT3-antagonisteilla on pitkälti samat vaikutusmekanismit, niillä on erilaiset kemialliset rakenteet, sitoutumisaffiniteetit, annosvasteet ja vaikutusten kesto. Ne metaboloituvat eri tavoin, sillä sytokromi P450 -järjestelmän eri komponentit ovat määräävässä asemassa antagonistien metaboliassa.

Aktiivisten CYP 2D6 -alleelien lukumäärän ja potilaan oksenteluepisodien lukumäärän välillä on korrelaatio, eli mitä enemmän aktiivisia alleeleja potilaalla on, sitä todennäköisemmin hän ei reagoi antiemeettiseen lääkkeeseen ja päinvastoin.

5-HT3-reseptorin antagonisteja käytetään usein yhdessä glukokortikoidistereoidien, kuten deksametasonin, kanssa kemoterapian aiheuttamassa pahoinvoinnissa ja oksentelussa. Joissakin tutkimuksissa suositellaan suonensisäisesti annettavia 5-HT3-antagonisteja, toisissa taas suun kautta annettavia. NK1-reseptorin antagonistina toimivan aprepitantin samanaikainen käyttö lisää merkittävästi 5-HT3-antagonistin tehoa akuutissa tai viivästyneessä kemoterapian aiheuttamassa pahoinvoinnissa ja oksentelussa.

Tutkimuksessa, joka oli meta-analyysi satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista, joissa verrattiin 5-HT3-reseptoriantagonisteja ja muita kuin 5-HT3-antagonisteja rintaleikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä, 5-HT3-antagonistien todettiin olevan parempia kuin laseebo tai aktiiviset kontrollit (9). 5-HT3-antagonistit olivat lumelääkettä parempia myös pelkän pahoinvoinnin ehkäisyssä ja vähensivät tehokkaasti leikkauksen jälkeistä oksentelua ja pelastuslääkkeiden käyttöä. 5-HT3-antagonistit eivät aiheuttaneet merkittävästi suurempaa haittavaikutusten esiintyvyyttä lumelääkkeeseen verrattuna.

Monissa tutkimuksissa, joissa verrattiin ganisetronia yksinään ja yhdistelmää deksametasonin tai droperidolin kanssa, todettiin, että yhdistelmällä oli suurempi teho leikkauksen jälkeiseen pahoinvointiin ja oksenteluun kuin ganisetronilla yksinään (10-12). Laajojen satunnaistettujen tutkimusten puuttuessa mikään yksittäinen aine ei kuitenkaan ole vakiintunut vakiohoidoksi rintaleikkauksen jälkeisen pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi rintaleikkauksen läpikäyneillä naisilla (9).

5-HT3RA-lääkkeet

5-HT3-reseptoriantagonistien laskimonsisäisen annostelun jälkeen ne jakautuvat nopeasti elimistöön. Dolasetroni eliminoituu nopeasti (t1/2β <10 min)ja metaboloituu aktiiviseksi muodoksi, hydrodolasetroniksi.Kaikkialla esiintyvä entsyymi, karbonyylireduktaasi, välittää dolasetronin pelkistymistä hydrodolasetroniksi (13).Hydrodolasetroni sitoutuu 70-prosenttisesti plasman proteiineihin, ja sen t1/2β on noin 7 h. Se metaboloituu pääasiassa sytokromi P450:n (CYP) CYP2D6:n avulla maksassa. Viisikymmentäprosenttia laskimoon annetusta dolasetroniannoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan (13,14).

Oraalisen granisetronin (Kytril) suositeltu annos aikuisille on 2 mg kerran vuorokaudessa tai 1 mg kahdesti vuorokaudessa emetogeenisen kemoterapian ja sädehoidon yhteydessä. 2 mg kerran vuorokaudessaannoksessa 21 mg tabletteja tai 10 ml granisetronin oraaliliuosta (2 teelusikallista, vastaa 2 mg) annetaan 1 tunti ennen kemoterapiaa. Kahdesti vuorokaudessa annettavassa 1 mg:n hoidossa ensimmäinen 1 mg:n tabletti tai 1 teelusikallinen (5 ml) granisetronoraaliliuosta annetaan 1 tunti ennen solunsalpaajahoitoa ja toinen tabletti tai toinen teelusikallinen (5 ml) oraaliliuosta 12 tuntia ensimmäisen jälkeen (15). Kuten mandansetronin kohdalla, QT-ajan pidentymistä on raportoitu granisetronilla (15). Natriumkanavia salpaavat aineet, kuten ondansetroni jadolasetroni, voivat aiheuttaa QRS:n levenemistä, ja kaliumkanavien salpaaminen voi johtaa QT-ajan pidentymiseen. Ondansetroni ja dolasetroni voivat pidentää QT-väliä jopa noin 5 % (16). Yavas ja kollegat tekivät prospektiivisen tutkimuksen, jossa pyrittiin määrittämään palonosetronin akuutit vaikutukset syöpäpotilaiden elektrokardiografisiin (EKG)parametreihin (17). Vaikka QTmin-arvon mediaani oli korkeampi palonosetronin antamisen jälkeen kuin ennen palonosetronin antamista, ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (P=0,6) (17).

Jos siis kliinikot olisivat huolissaan 5-HT3RA-valmisteen aloittamisesta potilaalle, jolla on jo ennestään sydänongelmia, QT-väli lähellä normaalin ylärajaa ja rytmihäiriöpotentiaalin riski, palonosetroni voisikin olla 5-HT3RA-valmiste, johon liittyy varovainen annostelu, tiivis ja tiheä kliininen seuranta sekä tiheä elektrokardiografinen seuranta.

Granisetroni metaboloituu maksassa N-demetylaation, aromaattisen renkaan hapettumisen ja sitä seuraavan konjugaation kautta (18). Granisetronin eliminaation puoliintumisaika on 5-8 h. Toisin kuin muilla 5-HT3-reseptoriantagonisteilla, granisetronin pääasiallinen metaboliareitti välittyy P450 CYP3A -isoentsyymin kautta (14). Clearanceon pääasiassa maksametabolia. Normaalivapaaehtoisilla henkilöillä 11 % suun kautta otetusta annoksesta eliminoituu muuttumattomana virtsaan, 48 % metaboliitteina virtsaan ja 38 % metaboliitteina ulosteeseen 48 tunnin kuluessa (15).

Ondansetronilla on lyhyt t1/2β, joka on noin 3-5 tuntia (19).Ondansetronista 70-76 % on proteiinisidonnaista. Se metaboloituu laajasti CYP3A4:n välityksellä maksassa indolirenkaan hydroksylaatiolla, jota seuraa glukuronidi- tai sulfaattikonjugaatio (14,19).

Palonosetronilla on pisin eliminaation puoliintumisaika, 40 h (taulukko 1) (20). Se sitoutuu 62 %:sti plasman proteiineihin (21). Maksassa metaboloituu noin 50 % palonosetronista. Kaksi ensisijaista metaboliittia, N-oksidi-palonosetroni ja 6-(S)-hydroksypalonosetroni, ovat olennaisesti inaktiivisia (14,21).

5-HT3RA-lääkkeisiin, joita ei ole saatavilla Yhdysvalloissa, kuuluvatetropisetroni, ramosetroni ja ärtyvän suolen tautiin, jossa ripuli on hallitseva oire—cilansetroni ja myösetroni (alosetroni vedettiin pois U.S.A:n markkinoilta).USA:n markkinoilta vuonna 2000 haittavaikutusten vuoksi) , ja se on saatavilla vain rajoittavan riskinarviointi- ja riskinhallintastrategiaohjelman (REMS) kautta potilaille, jotka täyttävät tietyt vaatimukset.

On ajateltavissa, että 5-HTRA:iden samanaikaisesta usean eri antoreitin antamisesta voi olla hyötyä tietyissä olosuhteissa. Ryu ja kollegat suorittivat prospektiivisen, satunnaistetun, kaksoissokkotutkimuksen, jonka tarkoituksena oli verrata suonensisäisen, suun kautta annettavan ja suun kautta annettavan ramosetronin sekä suun ja suonensisäisen ramosetronin yhdistelmän tehoa ja siedettävyyttä PONV:n ennaltaehkäisyssä laparoskooppista kolekystektomiaa suorittavilla potilailla (22).Potilaat, joille suunniteltiin suoritettavaksi laparoskooppinen kolekystektomia, olimme jakaneet heidät kahteen ryhmään kahdesti sattumanvaraisesti, ja ne sijoitettiin kolmeen ryhmään. Potilaat jaettiin satunnaisesti saamaan joko 0,3 mg suonensisäistä ramosetronia (ryhmä A), 0,1 mg suun kautta annettavaa ramosetronia (ryhmä B) tai 0,1 mg suun kautta annettavan ramosetronin ja 0,3 mg suonensisäisen ramosetronin yhdistelmää (ryhmä C). Kaikki potilaat saivat standardoidun tasapainotetun anestesian desfluraanilla jaremifentaniililla. Leikkauksen jälkeinen pahoinvointi, retkahdus, oksentelu, kipu ja haittavaikutukset arvioitiin 0-2, 2-24 ja 24-48 tuntia leikkauksen jälkeen. He havaitsivat, että 0,1 mg:n oraalisen ja 0,3 mg:n laskimonsisäisen ramosetronin yhdistelmä oli tehokkaampi kuin joko 0,3 mg:n laskimonsisäinen ramosetroni tai 0,1 mg:n oraalinen ramosetroni yksinään pahoinvoinnin ja oksentelun ennaltaehkäisyssä laparoskooppisen kolekystektomian jälkeen ensimmäisten vuorokausien aikana leikkauksen jälkeen (22) (22).

Muut kuin 5-HT3RA-luokan aineet voivat myös vaikuttaa antagonistisesti 5-HT3-reseptoriin. Metoklopramidilla on jonkin verran heikkoja antagonistivaikutuksia 5-HT3R:ssä. Mirtatsapiinilla ja olantsapiinilla on merkittäviä 5-HT3RA-ominaisuuksia.Inkiväärissä esiintyvä diterpenoidi galanolaktoni on 5-HT3A ja sen katsotaan olevan ainakin osittain vastuussa inkiväärin antiemeettisistä mekanismeista (23).

Geneettinen polymorfismi sytokromi P450monooksygenaasijärjestelmässä, lääkeaineiden efflux-kuljettajan adenosinetrifosfaattia sitovan kasetin B-alatyypin B-perheen jäsenen 1 ja 5-hydroksitryptamiinin tyypin 3 reseptorin alayksiköiden eroavaisuudet 5-HT3RA:n vuorovaikutuksessa 5-HT3-reseptorin eri alatyyppien kanssa vaikuttavat myös osaltaan yksilöiden väliseen vaihteluun vasteessa erilaisille 5-Hydroksitryptamiinin tyypin 3 reseptorin antagonisteille (14).

Kaiser ym. osoittivat, että potilaat, jotka olivat ultrarapidmetaboloijia, kokivat enemmän oksentelua verrattuna ekstensiivisiin tai huonoihin metaboloijiin, kun heille annettiin ondansetronia ja tropisetronia kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa (24). Tämä ero oli ennustettavasti selvempi tropisetronin kuin ondansetronin kohdalla, koska tropisetronin metabolia oli ensisijaisesti riippuvainen CYP2D6-isoentsyymistä (14).

Adenosiinitrifosfaattia sitovan kasettisubfamiliB-jäsenen 1 (ABCB1) lääkeaineen kuljettaja (tunnetaan myös nimelläP- glykoproteiini tai MDR-1) on transmembraaninen poistopumppu monissa kudoksissa, mukaan lukien veri-aivoeste (25).Potilaat, jotka olivat homotsygoottisia ABCB1 3435T -alleelin suhteen, vastasivat paremmin antiemeettiseen hoitoon verrattuna henkilöihin, jotka olivat heterotsygoottisia tai homotsygoottisia ABCB1 3435C -alleelin suhteen. Tämä ero saavutti tilastollisen merkitsevyyden granisetronilla hoidetussa ryhmässä (26).

Yhteenveto

Pahoinvointi ja oksentelu kuuluvat monien potilaiden ahdistavimpiin oireisiin. Serotoniinin vapautumista voi esiintyä monissa eri sairaustiloissa/interventioissa. 5-HT3-reseptoriin sitoutumalla serotoniini voi edistää pahoinvointia ja oksentelua, ja niissä tiloissa, joissa tämä on vallitseva tekijä, 5-HT3-reseptorin antagonistit (5-HT3RA) voivat olla erityisen tehokkaita antiemeettisinä aineina.

Kiitokset

Tekijä haluaa kiittää Pya Seidneriä valtavasta avusta tämän käsikirjoituksen laatimisessa.Ilmoitusvelvollisuus: Kirjoittajilla ei ole ilmoitusvelvollisuutta, eivätkä he ole julkaisseet tai toimittaneet tätä käsikirjoitusta muualle.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatiini lisää 5-hydroksitryptamiinin (5-HT) vapautumista eristetystä, verisuoniteitse perfusoidusta marsun ohutsuolesta: 5-HT3-reseptorien osallistuminen. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, aselective 5-HT3 receptor agonist stimulates fasting humanantral motility. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, selektiivinen 5-HT3-reseptoriagonisti stimuloi ohutsuolen läpikulkuliikettä ja rentouttaa mahalaukun pohjaa ihmisellä.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Selektiiviset serotoniini 5-HT3-reseptoriantagonistit postoperatiiviseen pahoinvointiin ja oksenteluun: ovatko ne kaikki samoja? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun 5-hydroksitryptamiinityypin 3 reseptoriantagonistien farmakologia, farmakogenetiikka ja kliininen teho. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation ofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokineticchromatography with sodium cholate as chiral selector. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3-antagonistit postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun ennaltaehkäisyyn rintaleikkauksessa: meta-analyysi. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron for prevention of nausea and vomiting inpatients undergoing modified radical mastectomy. AnaesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, sisällysluettelo.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativenausea ja oksentelu rintaleikkauksen jälkeen: efficacyof prophylactic ondansetron and droperidol in arandomized placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetronmesylaatti) injektio (lääkemääräystiedot). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. 5-hydroksitryptamiinin tyypin 3 reseptoriantagonistien farmakologia, farmakogenetiikka ja 5-hydroksitryptamiinin tyypin 3 reseptoriantagonistien kliininen teho postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoidossa. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. Katsaus granisetroniin, 5-hydroksitryptamiini3-reseptoriantagonisteihin ja muihin antiemeettisiin aineisiin. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Cardiovascular effectsof i.v. granisetron at two administration rates and ofondansetron in healthy adults. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect ofpalonosetron on electrocardiographic parameters incancer patients: a prospective study. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (granisetronihydrokloridi) injektio (lääkemääräystiedot). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetronihydrokloridi) injektio esisekoitettuna(reseptitiedot). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonosetronihydrokloridi) injektio (reseptitiedot). Lugano, Sveitsi: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetroni. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intravenous, oral, andthe combination of intravenous and oral ramosetron forthe prevention of nausea and vomiting after laparoscopiccholecystectomy: a randomized, double-blind, controlledtrial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamine3 effect of galanolactone, diterpenoidisolated from ginger. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailoredantiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type3receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6genotypes. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms inhuman MDR1 (P-glycoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticefficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.