2.1. Glutamaatti-glutamiinikierto

Vaikka astrosyyttien glutamiinisyntetaasilla on kyky poistaa ammoniakkia, tämä ei ole tämän entsyymin tärkein tehtävä aivoissa. Sillä on keskeinen rooli glutamaatti-glutamiinikierrossa (jota kutsutaan myös ”glutamaatti-glutamaatti/GABA-kierroksi”, koska GABA syntyy glutamaatin dekarboksylaatiosta). Glutamaatti, ihmisen aivojen runsain kiihdyttävä välittäjäaine, on poistettava nopeasti synaptisesta raosta tämän syklin avulla, kun se vapautuu esisynapsista stimulaation jälkeen, jotta estetään postsynaptinen yliärsytys, joka voi johtaa solukuolemaan. Ensimmäisessä vaiheessa astrosyytit ottavat glutamaatin nopeasti vastaan eksitatoristen aminohappojen kuljettajien (EAAT) 1-3 kautta. EAAT:t ovat natriumiriippuvaisia ja siten riippuvaisia glutamaatin ja natriumin yhteiskuljetuksesta. Toisin sanoen natriumgradientti on tämän kuljetuksen liikkeellepaneva voima, ja sitä on jatkuvasti regeneroitava energiariippuvaisen Na+/K+-ATPaasin avulla. Astrosyyteissä 1 mol glutamaattia muuttuu 1 mol glutamiiniksi käyttämällä 1 mol ATP:tä ja 1 mol ammoniakkia. Glutamiini kuljetetaan sitten takaisin neuroneihin aminohappokuljettajajärjestelmien N ja L (astrosyytit) ja järjestelmän A (neuronit) kautta. Järjestelmät N ja A ovat myös natriumriippuvaisia ja siten riippuvaisia Na+/K+-ATPaasin asianmukaisesta toiminnasta. Presynaptisissa neuroneissa ammoniakkia vapautuu glutamiinista fosfaattiaktivoituneen glutaminaasin avulla. Glutamaatti varastoituu sen jälkeen synaptisiin vesikkeleihin ja voi vapautua uudelleen synaptiseen rakoon. Vapautunut ammoniakki voidaan kierrättää astrosyyttien toimesta, ja sitä voidaan käyttää glutamaatin amidaatioon glutamiinisyntetaasin toimesta, jolloin muodostuu glutamiinia.

Tämä sykli on keskeinen mekanismi glutamatergisen neurotransmission kontrolloimiseksi ihmisen aivoissa. Tämän mekanismin avulla voidaan ylläpitää jyrkkä gradientti neuronien korkean solunsisäisen glutamaattipitoisuuden (jopa 12 mmol/l) ja synaptisen raon alhaisen glutamaattipitoisuuden (1-3 µmol/l) välillä. Lisäksi tämä sykli on tärkeä hermosolujen energia-aineenvaihdunnan kannalta. Glutamaatti (ja GABA) syntetisoidaan de novo glutamatergeissa neuroneissa käyttämällä 2-oksoglutaraattia, mikä aiheuttaa jatkuvaa trikarboksyylihappokierron välituotteiden tyhjennystä. Tämä on katapleroottinen mekanismi (katapleroismi = reaktiot, jotka käyttävät TCA-syklin välituotteita ja rajoittavat siten virtausta TCA-syklin läpi), joka aiheuttaisi energian heikentymistä ja jopa solukuolemaa, jos sitä ei kompensoida. Neuronit ovat metabolisesti vajaakuntoisia, koska niillä on alhainen pyruvaattikarboksylaasiaktiivisuus. Pyruvaattikarboksylaasi muodostaa oksaloasetaattia pyruvaatista glukoosin glykolyyttisen hajoamisen jälkeen. Tämä on tärkein anapleroottinen mekanismi (anapleroismi = TCA-syklin välituotteita muodostavat reaktiot). Koska neuroneilla on kuitenkin alhainen pyruvattikarboksylaasiaktiivisuus, ne eivät kykene täysin palauttamaan glutamaatin de novo -synteesin aiheuttamaa 2-oksoglutaraatin menetystä. Siksi glutamaatti-glutamiinikierto olisi nähtävä tärkeänä bioenergisenä ja metabolisena kytkentänä astrosyyttien ja neuronien välillä, joka mahdollistaa hiili- ja typpiyksiköiden kaksisuuntaisen siirron näiden solujen välillä.