Un caso rápidamente mortal de toxicidad por metotrexato en dosis bajas

Abstract

Una mujer de 82 años se presentó con múltiples úlceras orales y malena durante 1 semana. Sus pruebas de laboratorio revelaron pancitopenia e insuficiencia renal aguda. Tenía antecedentes de artritis reumatoide para la que tomaba 7,5 mg de metotrexato semanalmente y enfermedad renal crónica en estadio 4 por nefropatía diabética. Durante su estancia en el hospital, desarrolló una neumonía y un shock séptico que requirió norepinefrina y vasopresina. Fue sometida a hemodiafiltración venosa continua. Se le administró leucovorina, filgrastim y múltiples transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Permaneció hipotensa y pancitopénica a pesar de todas las intervenciones. Murió el sexto día de estancia en el hospital por insuficiencia respiratoria hipóxica aguda debida a un shock séptico.

1. Introducción

Hemos querido comunicar este caso para crear conciencia de que la toxicidad del metotrexato puede ser mortal. Aunque se utiliza un régimen de dosis bajas en el tratamiento de la artritis reumatoide, puede ser potencialmente tóxico en presencia de enfermedad renal crónica, especialmente en los ancianos con múltiples comorbilidades. Las directrices del Colegio Americano de Reumatología han dado recomendaciones sobre la monitorización del recuento sanguíneo completo (CBC), las transaminasas hepáticas y la creatinina y mencionan que en presencia de comorbilidades se justifica una monitorización más frecuente; sin embargo, faltan directrices específicas en presencia de enfermedad renal crónica. El metotrexato debe utilizarse con la máxima precaución en presencia de enfermedad renal crónica.

2. Presentación

Una mujer de 82 años acudió a urgencias con quejas de úlceras orales sangrantes y heces negras alquitranadas durante una semana. Sus antecedentes médicos eran significativos para la fibrilación auricular paroxística para la que estaba tomando apixaban, artritis reumatoide para la que estaba tomando 7.5 mg de metotrexato una vez a la semana durante 6 años, enfermedad arterial coronaria con colocación de un stent en la circunfleja izquierda y en la arteria coronaria derecha hace 6 años, insuficiencia cardiaca congestiva con fracción de eyección reducida para la que tomaba digoxina y furosemida, diabetes mellitus tipo 2 con repaglinida, hipertensión y enfermedad renal crónica en estadio 4 secundaria a diabetes e hipertensión. En el momento de la presentación, sus signos vitales eran estables. Tenía múltiples úlceras orales sangrantes, y el tacto rectal no mostraba sangre fresca, pero la sangre oculta era positiva.

Su hemograma completo reveló una hemoglobina de 8,1 g/dL con un VCM de 106,8 fL consistente con anemia macrocítica, recuento de plaquetas de 73 × 103/µL, recuento de glóbulos blancos de 4.0 × 103/µL con un recuento absoluto de neutrófilos de 500, sodio de 147 mEq/L, potasio de 6,0 mEq/L, bicarbonato de 14 mEq/L, creatinina de 7,75 mg/dL, BUN de 125 mg/dL, FGe de 5 ml/min/1,73 m2, ALT de 30 U/L, AST de 26 U/L, fosfatasa alcalina de 56 U/L, nivel de digoxina de 1,3 ng/mL y nivel de metotrexato de 0,27 µmol/L. El electrocardiograma de 12 derivaciones reveló el bloqueo AV de primer grado, y la telemetría mostró pausas frecuentes de 2,5 segundos y escalada a bloqueo de tipo 2 en ocasiones. La radiografía de tórax en el momento del ingreso mostraba cardiomegalia pero ninguna enfermedad pulmonar. Las directivas avanzadas de la paciente indicaban que no deseaba la reanimación.

Se revisaron sus resultados de laboratorio anteriores, y se observó que el descenso de la función renal se produjo en un lapso de dos semanas. Se le realizaron pruebas de función renal 2 semanas antes del presente ingreso, que mostraron el inicio de un empeoramiento de la función renal en comparación con su estado basal, con una creatinina de 3,58 mg/dL y una TFGe de 12 ml/min/1,73 m2. Sin embargo, siguió tomando metotrexato.

Durante el primer día de estancia en el hospital, tuvo dos episodios de hematemesis tras los cuales la hemoglobina y las plaquetas descendieron a 7,4 g/dl y 29 × 103/µl, respectivamente. Su recuento de glóbulos blancos era de 500/mm3 y el recuento absoluto de neutrófilos descendió a cero. La paciente recibió leucovorina intravenosa 100 mg cada 6 horas y filgrastim 480 mcg subcutáneo una vez al día, ya que estaba neutropénica. Se le administraron 2 unidades de concentrado de hematíes y 1 unidad de transfusión de plaquetas. Los niveles de hemoglobina y plaquetas llegaron a 8,1 g/dL y 30 × 103/µL, respectivamente. También se administró darbepoetina 60 mcg subcutánea. Se administró solución salina normal intravenosa con 40 mEq de bicarbonato a 50 cc/hora. Se inició la hemodiálisis; sin embargo, la paciente se volvió hipotensa y su PAM osciló entre 55 y 60 mmHg. Se inició entonces la hemodiafiltración venovenosa continua (CVVHFD).

El segundo día de estancia en el hospital, tuvo un pico de fiebre de 101,2F. Se repitió la radiografía de tórax, que mostró una opacidad en el campo pulmonar medio e inferior izquierdo sugestiva de consolidación. Se enviaron inmediatamente cultivos de sangre y se iniciaron empíricamente meropenem IV 1 g cada 12 horas, vancomicina IV 1 gramo dosificado diariamente de acuerdo con los niveles de fluidez, y caspofungina IV 50 mg cada 24 horas. En los hemocultivos se detectó Klebsiella pneumoniae. Se continuó con los antibióticos de amplio espectro. Los niveles de MTX descendieron a 0,18 µmol/L. El recuento absoluto de neutrófilos sólo llegó a 100/mm3. Su saturación de oxígeno se mantuvo por encima del 90% con la ayuda de una cánula nasal de alto flujo a 40 L/min.

En el día 3, se volvió cada vez más hipotensa debido al shock séptico que requirió norepinefrina a 14 mcg/min. También se añadió vasopresina a 0,03 unidades/min. Se suspendió el rescate con leucovorina ya que los niveles de MTX eran ahora de 0,02 µmol/L. Las plaquetas descendieron a 13 × 103/µL, por lo que se transfundió 1 unidad de plaquetas. A pesar de la administración de filgrastim, el recuento absoluto de neutrófilos volvió a caer a cero con un recuento de glóbulos blancos de 300/mm3. También se inició hidrocortisona intravenosa 100 mg cada 8 horas para el shock séptico. El día 4, la paciente siguió necesitando altas dosis de norepinefrina y vasopresina. Los hemocultivos repetidos fueron negativos.

Se mantuvo hipotensa requiriendo una cantidad creciente de norepinefrina. Persistieron la neutropenia, la anemia y la trombocitopenia. Los objetivos de los cuidados se discutieron con la familia el día 5, y se decidió suspender la CVVHFD y retirar los cuidados mientras se iniciaban las medidas de confort. La paciente falleció el día 6 de estancia en el hospital por una insuficiencia respiratoria aguda hipóxica debida a un shock séptico.

3. Discusión

Se trata de un caso de una mujer de edad avanzada con múltiples comorbilidades que experimentó un declive fatal de su salud que se desencadenó por la continuación del tratamiento con dosis bajas de metotrexato para la artritis reumatoide, que en general es un fármaco excelente para la artritis inflamatoria con un buen perfil de seguridad, a pesar del empeoramiento de la función renal. La disfunción renal condujo a la acumulación de niveles tóxicos de metotrexato, lo que dio lugar a una pancitopenia y a que la paciente fuera susceptible de contraer infecciones y una sepsis grave que, en última instancia, le causó la muerte.

El metotrexato se considera actualmente el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD) de primera línea. Es un antimetabolito que inhibe de forma competitiva la conversión de dihidrofolato en tetrahidrofolato al unirse a la dihidrofolato reductasa. El tetrahidrofolato es esencial para la síntesis de timidina y purinas necesarias para la síntesis de ADN. El tratamiento con dosis altas de metotrexato se define como una dosis superior a 500 mg/m2 administrada por vía intravenosa y se utiliza principalmente en el tratamiento de diversas neoplasias. El régimen de dosis bajas (de 5 mg a 25 mg una vez a la semana) se ha utilizado ampliamente y con seguridad en el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis y muchas otras enfermedades reumatológicas.

La prevalencia de la artritis reumatoide en los ancianos está aumentando en las dos últimas décadas y, en muchos países, la prevalencia puede llegar a ser del 40% en el paciente anciano (mayor de 65 años). Muchos estudios han demostrado su seguridad en este grupo de pacientes. En 1995, Felson et al. analizaron los datos agrupados de 11 ensayos clínicos que incluían a 496 pacientes, y demostraron que ni la edad ni la insuficiencia renal afectaban a la eficacia del metotrexato; sin embargo, su toxicidad no cambiaba en los ancianos, pero aumentaba significativamente en los pacientes con función renal reducida. En 1996, Bologna et al. estudiaron los efectos del tratamiento con dosis bajas de metotrexato en 469 pacientes y concluyeron que la edad al iniciar el tratamiento con metotrexato no influía en su eficacia ni en su toxicidad . Esto llevó a la conclusión de que la reducción de la función renal en nuestro paciente podría ser responsable de la toxicidad grave.

Como más del 90% del metotrexato se excreta y no se modifica por vía renal por el mecanismo de filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular, su semivida de eliminación aumenta y el aclaramiento disminuye con el grado de deterioro renal . Los medicamentos que provocan una disminución de la eliminación renal (aminoglucósidos, ciclosporina, antiinflamatorios no esteroideos, sulfonamidas, probenecid, salicilatos, penicilina, colchicina, cisplatino, y otros fármacos nefrotóxicos) y los fármacos que provocan el desplazamiento del metotrexato de sus sitios de unión a proteínas (salicilatos, probenecid, sulfonamidas, barbitúricos, fenitoína, retinoides, sulfonilureas y tetraciclinas) aumentan significativamente su toxicidad.

El estudio MATRIX (Methotrexate and Renal Insufficiency study) realizado en 2004 concluyó que la creatinina sérica por sí sola no es suficiente para evaluar la insuficiencia renal en pacientes que toman metotrexato y sugirió seguir la medición del aclaramiento de creatinina . Desde entonces, se han publicado muchas directrices sobre el ajuste de la dosis de metotrexato en función de la insuficiencia renal. El University College London Hospital recopiló muchas referencias y sugirió que la dosis de metotrexato debería reducirse al 65% para un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min y al 50% para un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min. Se sugirió suspender el metotrexato en su totalidad si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min. El uso concomitante de otros fármacos nefrotóxicos, como se ha mencionado anteriormente, es también un factor importante en el ajuste de la dosis de metotrexato en pacientes con disfunción renal. No está claro por qué nuestra paciente siguió tomando metotrexato a pesar del empeoramiento de la función renal. Era una anciana que tomaba múltiples medicamentos y vivía sola, y se puede especular que no era capaz de cuidarse adecuadamente.

Huelga decir que los pacientes que toman metotrexato necesitan pruebas de laboratorio periódicas para controlar su función renal, su función hepática y sus recuentos sanguíneos. El Colegio Americano de Reumatología tiene directrices para el seguimiento de los pacientes que toman metotrexato con análisis de sangre rutinarios que consisten en un recuento sanguíneo completo, una prueba de función hepática y creatinina. Si el paciente lleva más de 6 meses tomando la medicación, los análisis de sangre deben realizarse cada 12 semanas. Sin embargo, en presencia de comorbilidades o resultados de laboratorio anormales, se justifica un control más frecuente.

Si no se ajusta renalmente, puede dar lugar a acontecimientos adversos que se manifiestan más comúnmente en forma de mucositis, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad y mielosupresión. La mayor parte del perfil de toxicidad se ha estudiado en pacientes que toman dosis elevadas de metotrexato para los cánceres. Se han realizado pocos estudios sobre la toxicidad del metotrexato a dosis bajas. En un estudio de Kivity et al. se estudiaron las características clínicas y los factores de riesgo de la toxicidad del metotrexato a dosis bajas en 28 pacientes. La pancitopenia fue la manifestación más común de la toxicidad del metotrexato a dosis bajas, observada en el 78,5% de la cohorte, mientras que la hepatoxicidad en forma de elevación leve de las enzimas hepáticas se observó sólo en el 28%. Esto concuerda con nuestra paciente que presentó pancitopenia con pruebas de función hepática normales. También encontraron que la monitorización de los niveles del fármaco no se correlacionaba con el grado de pancitopenia y los niveles séricos del fármaco no diferían en los pacientes que fallecieron por toxicidad de los que se recuperaron de ella . No obstante, existen recomendaciones para tender los niveles de metotrexato hasta que el nivel sea <0,1 µM . En otro estudio de casos realizado por Calvo-Romero et al., se observó que la pancitopenia debida al tratamiento con dosis bajas de metotrexato es más probable que se produzca en presencia de insuficiencia renal . Mori et al. analizaron retrospectivamente 40 casos de mielosupresión inducida por dosis bajas de metotrexato y concluyeron que la mielosupresión puede producirse de forma brusca en cualquier momento del tratamiento. También mencionaron que los niveles de albúmina sérica y la suplementación con ácido fólico eran los factores de riesgo más importantes que afectaban a la gravedad de la pancitopenia. Nuestra paciente no tomaba suplementos de ácido fólico y resultó tener una pancitopenia grave. La tabla 1 resume los estudios, las series de casos y los informes de casos relativos a la toxicidad del metotrexato a dosis bajas.