Sarcoma pleomórfico indiferenciado: Seguimiento a largo plazo en una gran institución

Introducción

El sarcoma pleomórfico indiferenciado (SAI), que solía describirse como histiocitoma fibroso maligno (HFM), presenta un reto diagnóstico y terapéutico. El HFM se describió por primera vez en 1964,1 y anteriormente representaba un grupo de sarcoma de tejidos blandos (STB) que se consideraba de probable linaje fibrohistiocítico o fibroblástico. Sin embargo, la clasificación del HFM se eliminó según las directrices de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para los STB en 2002 por carecer de un verdadero origen histiocítico y se sustituyó por el término de SAI.2-5 El diagnóstico de SAI se basaba exclusivamente en la ausencia de una línea de diferenciación específica y suponía un reto a pesar de las técnicas avanzadas y el cuidadoso examen histológico.6

Actualmente, es urgente aclarar y actualizar el pronóstico de los pacientes que sufren de UPS con un largo período de seguimiento debido a los cambios en los criterios de clasificación. Por lo tanto, realizamos este estudio con el objetivo de analizar las características clinicopatológicas del SAI e identificar los factores pronósticos con un largo período de seguimiento.

Materiales y métodos

Selección de pacientes

Entre noviembre de 2004 y julio de 2016, 130 pacientes con SAI fueron tratados en nuestro hospital. Todos los pacientes fueron introducidos en una base de datos informatizada durante su hospitalización, y se registraron los datos de seguimiento de cada paciente. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Centro de Cáncer de la Universidad de Fudan de Shanghái y se realizó a la luz de las directrices aprobadas. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. Los pacientes se incluían en este estudio si cumplían los siguientes criterios (1) las resecciones quirúrgicas se realizaron en nuestro hospital, se excluyeron los pacientes que sólo recibieron quimioterapia y/o radioterapia, (2) se excluyeron los pacientes con otros tipos de tumores sincrónicos, (3) se confirmó histológicamente el diagnóstico de SAI, y (4) se registraron completamente los datos de seguimiento. En nuestra base de datos informatizada se pudo encontrar información clínica como los datos demográficos del paciente, las características del tumor (localización, tamaño, grado y profundidad), la calidad de la resección, los antecedentes de tratamiento previo, el estadio AJCC, las estructuras importantes (hueso, vaso y/o nervio) implicadas o no, y el tratamiento adyuvante. Finalmente, se incluyeron en nuestro estudio 100 pacientes de SAI con tumores primarios o recurrentes.

Las resecciones se clasificaron en 2 grupos: resección tumoral macroscópica (R0) y resección paliativa (R1/R2). R0 = referido a márgenes quirúrgicos microscópicos negativos al tumor; R1 = referido a márgenes quirúrgicos microscópicos positivos al tumor; y R2 = referido a márgenes quirúrgicos macroscópicos positivos al tumor. El tamaño de los tumores (estadio T) se midió por el diámetro más largo utilizando las muestras resecadas después de la operación y se clasificó en 2 grupos, T1 (5 cm) y T2 (>5 cm) (Figura 1). Los tumores que se originaban por encima de la fascia superficial sin invadir la fascia y los tumores que se originaban por debajo de la fascia superficial con invasión a través de la fascia se clasificaron como tumores de localización superficial y profunda, respectivamente. Los tumores retroperitoneales también se definieron como tumores de localización profunda. El grado del tumor (G2/G3) se definió según el sistema de clasificación del Grupo de Sarcoma de la Federación Francesa de Centros Oncológicos (FNCLCC).12 Todos los tumores se clasificaron según las normas de la AJCC de 2010.13 La afectación de estructuras importantes significaba que el tumor invadía al menos una estructura, como un hueso, un vaso sanguíneo o un nervio. La información sobre la profundidad del tumor, la calidad de la resección, el grado del tumor y las estructuras importantes implicadas se determinó mediante el informe quirúrgico y/o el informe patológico. Todas las muestras histopatológicas fueron confirmadas en el Instituto de Patología del Centro Oncológico de la Universidad de Fudan de Shanghai por dos patólogos (Figura 2).

Figura 1 Imágenes representativas de la RMN (A&B).

Figura 2 Imágenes representativas del SAI teñido con hematoxilina y eosina: (A) 100x; (B) 200x; (C) 400x.

Datos de seguimiento y análisis estadístico

El tiempo de supervivencia global (SG) se calculó desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de la muerte o el último tiempo de seguimiento. El tiempo de supervivencia libre de recidiva local (SLR) y el tiempo de supervivencia libre de metástasis (SLM) se midieron desde la fecha de la resección quirúrgica hasta la fecha de la determinación patológica o radiográfica de la enfermedad recurrente o metastásica, respectivamente. Para los pacientes vivos o sin registros de recidiva local o metástasis a distancia, el seguimiento se censuró en el momento del último seguimiento. Los datos de seguimiento se recogieron mediante llamadas telefónicas y registros médicos. Los 100 pacientes fueron seguidos hasta enero de 2019 o la fecha de la muerte.

La mediana de la SG, la SLR y la SLM se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Se utilizó la prueba de rango logarítmico para identificar posibles factores pronósticos como el tamaño del tumor, la profundidad del tumor, la calidad de la resección, el grado del tumor, etc. Además, se aplicó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para realizar el análisis univariante y el análisis multivariante. Los factores se incluían en el análisis multivariante si eran significativos en el análisis univariante. Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo mediante SPSS 21.0 y el nivel de significación para todas las estadísticas se estableció en P<0,05.

Resultados

Características de los pacientes

En este estudio, se analizaron los datos completos de 100 pacientes de SAI que se sometieron a cirugías en el centro oncológico de la Universidad de Fudan de Shanghái entre noviembre de 2004 y julio de 2016. Los datos que incluyen los datos demográficos de los pacientes, las características del tumor, etc., se enumeran en la Tabla 1. Había 60 hombres y 40 mujeres y la mediana de edad era de 58,5 años (rango, 15-85 años). Cincuenta y dos pacientes presentaban enfermedades primarias y otros 48 pacientes presentaban enfermedades recurrentes. Las localizaciones más frecuentes fueron las extremidades (n=55), seguidas del tronco (n=35) y el retroperitoneo (n=9). La mediana del tamaño del tumor fue de 5,75 cm (rango, 1-30 cm). En el total de 100 pacientes, 49 pacientes presentaban un estadio T1 (5cm) y 51 pacientes presentaban un estadio T2 (>5cm). Además, había 2 pacientes con tumores ocurridos en la cabeza y en la aurícula izquierda, respectivamente. Cuarenta y nueve pacientes presentaban tumores que invadían en profundidad, que eran comparables a los 51 pacientes con el tumor superficial. Según el sistema de clasificación de la FNCLCC, los grados del tumor de 45 pacientes eran de grado intermedio (G2) y los grados de los otros 55 pacientes eran de grado alto (G3). Se aplicaron resecciones R0 en 72 casos, mientras que los otros 28 pacientes fueron sometidos a resecciones R1/R2. Según el último estándar de la AJCC de 2010 para el STC, 46 pacientes presentaban el estadio II y 54 pacientes el estadio III/IV. Según los informes quirúrgicos, en 27 pacientes se encontraron estructuras importantes como hueso, vaso o nervio invadidos por los tumores, y la estructura más frecuentemente invadida fue el nervio (n=12), seguido de los vasos sanguíneos (n=11) y el hueso (n=11). Se aplicaron tratamientos adyuvantes postoperatorios a 31 pacientes, entre los cuales, 19 pacientes recibieron radioterapia adyuvante, 11 pacientes recibieron quimioterapia y 1 paciente recibió ambos. Durante el seguimiento, 40 pacientes sufrieron una recidiva local postoperatoria, y en 25 pacientes se produjeron metástasis a distancia, en las que principalmente hubo metástasis en el pulmón (n=14).

Tabla 1 Características de los pacientes

Análisis de datos

Hasta enero de 2019, 56 pacientes fallecieron por la enfermedad o sus complicaciones. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 94 meses (rango, 1,5-154 meses). La tasa de OS a 5 años, la tasa de LRFS a 5 años y la tasa de MFS a 5 años fueron del 53%, 55% y 70%, respectivamente. La mediana de la SG fue de 70,5 meses (IC del 95%, 35,5-105,5 meses), mientras que la mediana de la SLR y la SLM aún no se han alcanzado.

Los factores que influyen en la SG, la SLR y la SLM en los análisis univariantes y multivariantes se enumeran en las tablas 2-4, respectivamente. En el análisis univariante, los pacientes con edad >60 años en el momento de la intervención quirúrgica presentaron una SLR notablemente más corta en comparación con los pacientes con edad ≤60 años , mientras que la diferencia de la SG y la SLM entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa (p=0,0634, p=0,6745, respectivamente). En cuanto al tipo de presentación, las enfermedades recurrentes mostraron una SG y una SLR adversas respecto a las enfermedades primarias , mientras que no hubo diferencias significativas entre los dos grupos para la SLM (p=0,6991). Con respecto al tamaño del tumor, el estadio T1 tuvo un resultado favorable para la SG (HR=2,552; IC del 95%, 1,493-4,36; p= 0,0004; Figura 3B); sin embargo, no se observó una diferencia significativa entre los dos grupos para la SLR (p=0,5211) y la SM (p=0,0570). En comparación con los pacientes con tumores por encima de la fascia superficial, los pacientes con tumores localizados en profundidad tendrían una SG más corta (HR=1,894; IC del 95%, 1,116-3,214; p=0,0160) y una SLM (HR=2,192; IC del 95%=1,006-4,773; p=0,0438; Figura 4C) distinta de la SLR (p=0,5265). También se observaron resultados similares en la calidad de la resección, las resecciones R1/R2 reducirían significativamente el tiempo de SG (HR=1,966; IC 95%, 1,072-3,608; p=0,0112) y el tiempo de SLR (HR=1,953; IC 95%, 0,9588-3,979; p=0,0328; Figura 4A) en comparación con las resecciones R0. Con respecto al grado del tumor, los pacientes con grado intermedio (G2) presentaron un tiempo de SLR obviamente más largo en comparación con los de grado alto (G3) (HR=2,55; IC del 95%, 1,369-4,748; p=0,0072; Figura 4B). Además, el estadio AJCC y las estructuras importantes implicadas se asociaron significativamente con la SG, respectivamente . En este estudio, otros factores pronósticos como el sexo, la localización del tumor, la quimioterapia adyuvante y la radioterapia no presentaron diferencias significativas en la SG, la SLR y la SLM en los análisis univariantes.

Tabla 2 Factores que influyen en la SG en el análisis univariante y el análisis multivariante

Tabla 3 Factores que influyen en la SLR en el análisis univariante y multivariante

Tabla 4 Factores que influyen en la SMF en el análisis univariante y el análisis multivariante

Figura 3 (A) Resultado de supervivencia según el tipo de presentación del tumor para la SG; (B) resultado de la supervivencia según el tamaño del tumor para la SG; y (C) resultado de la supervivencia según las estructuras importantes implicadas o no para la SG.

Figura 4 (A) Resultado de supervivencia según la extensión de la resección para la SLR; (B) resultado de supervivencia según el grado del tumor para la SLR; y (C) resultado de supervivencia según la profundidad del tumor para la SM.

En el análisis multivariante, la presentación del tumor (HR=1,821; 95% CI, 1,050-3,157; p=0,033), el tamaño del tumor (HR=2,254; 95% CI, 1,290-3,938; p=0,004) y las estructuras importantes implicadas (HR=1,836; 95% CI, 1,050-3,210; p=0,033) fueron factores de pronóstico independientes asociados a la SG. Mientras tanto, la edad (HR=2,005; IC del 95%, 1,058-3,801; p=0,033), la calidad de la resección (HR=1,920; IC del 95%, 1,014-3,638; p=0,045) y el grado del tumor (HR=2,717; IC del 95%, 1,322-5,585; p=0,007) fueron factores pronósticos independientes para la SLR y la profundidad del tumor fue un factor pronóstico independiente para la SLM (HR=2.219; IC 95%, 1,000-4,921; p=0,050).

Discusión

El sarcoma pleomórfico indiferenciado (SAI), que anteriormente se denominaba histiocitoma fibroso maligno (HFM), era el sarcoma de tejidos blandos (STB) más frecuente. Sin embargo, el diagnóstico y el tratamiento de este subtipo de STB seguían siendo un reto. En la actualidad, la literatura disponible sobre el SAI era limitada debido a la actualización de la reclasificación de los STB. Para comprender mejor el comportamiento biológico y las manifestaciones clínicas del SAI, realizamos este estudio con el fin de describir las características clínicas del SAI e identificar los factores predictivos de los malos resultados.

En nuestro estudio, el sexo, que incluía a 60 hombres y 40 mujeres, que presentaban un ligero sesgo de género, no mostró diferencias significativas asociadas con la SG, la SLR y la SLM, lo que concuerda con informes anteriores.14-17 En cuanto a la edad de los pacientes, el valor de corte óptimo difiere de 40 a 70 en diferentes informes.9,18-20 En este estudio, el valor de corte de la edad fue de 60, y la edad superior a 60 años mostró una SLR significativamente peor en el análisis univariante, sin embargo, el análisis multivariante revalorizó que la edad no era un predictor independiente para la SLR, lo que estaba en consonancia con los informes anteriores a pesar del ligero sesgo en el valor de corte óptimo de la edad.

En comparación con los tumores que se produjeron en las extremidades, los tumores de tronco no mostraron diferencias estadísticamente significativas para la SG, la SLR y la SLM en nuestra cohorte. Sin embargo, un informe21 mostró que el tumor localizado en la cabeza y el cuello tenía un pronóstico favorable debido a un tamaño más pequeño y un grado más bajo, lo que contrasta con Sabesan, que informó de que el tumor de cabeza y cuello tendría un mal resultado debido a la resección inadecuada.22 En resumen, el tamaño del tumor, el grado, la profundidad o la afectación de estructuras importantes pueden desempeñar un papel crucial en el pronóstico de los pacientes.

Debido a las diferencias en el nivel de diagnóstico y tratamiento, casi la mitad de los pacientes presentaron enfermedades recurrentes en nuestro estudio. Y, encontramos que los pacientes con enfermedades recurrentes tenían un resultado significativamente peor para la SG y la SLR en el análisis univariante. El resultado fue coherente con los estudios de Lehnhardt y Guo.18,23 Es más, la presentación del tumor fue un predictor independiente asociado a la SG en el análisis multivariante. Este descubrimiento sugirió que el tratamiento inicial debería ser cuidadoso por parte de los expertos en el campo del sarcoma.

Con respecto al tamaño del tumor, el valor de corte óptimo difería de 5 cm a 10 cm en diversas publicaciones. Clasificamos a los pacientes en dos grupos, el grupo T1 (5cm) y el grupo T2 (>5cm). El análisis multivariante reveló que el tamaño del tumor era un factor pronóstico independiente para la SG, lo que coincidía con Peiper y Ozcelik.16,24 Además, Roland identificó que los pacientes con un tumor inferior a 10 cm tenían un resultado favorable.14 Es más, Roland y Doussal informaron de que un mayor tamaño del tumor se asociaba significativamente con un mal pronóstico para la SMF a pesar del ligero sesgo en el valor de corte óptimo, lo que no pudo observarse en nuestro estudio.14,20 Creemos que estos resultados diferentes en distintos tipos de literatura podrían atribuirse a la diferencia en el valor de corte óptimo del tamaño del tumor según la investigación de Grimer sobre la importancia del tamaño para los sarcomas.25 Debido a la localización profunda, el tamaño generalmente grande del SAI, el tumor a menudo invadía las estructuras importantes como los vasos sanguíneos, el nervio y el hueso. En esta cohorte, la afectación de estructuras importantes fue un factor pronóstico independiente en la SG. Por lo tanto, abogamos por planificar la resección en un centro profesional de sarcoma en la primera visita.

De acuerdo con estudios anteriores, algunos estudios informaron de que el tumor profundo no estaba relacionado con una peor SG,14,17,23 mientras que algunos estudios mostraron que la diferencia significativa entre el tumor profundo y el tumor superficial en la SG o DSS.16,24 En nuestro estudio, encontramos que los pacientes con tumor profundo tenían un peor pronóstico para la SG. En algunas publicaciones no había un efecto significativo del tumor profundo asociado a la SLR, y nuestro estudio estaba en consonancia con ellos. Sin embargo, observamos que el tumor profundo tenía un peor resultado en la SLM, lo que coincidía con el estudio de Ozcelik.24

En cuanto a la calidad de la resección, nuestro estudio reveló que la resección R0 era un factor pronóstico favorable para la supervivencia global y la supervivencia por recidiva local, mientras que no había diferencias significativas para la SLM entre los pacientes con resecciones R0 y los pacientes con resecciones R1/R2. Nuestros resultados estaban respaldados por estudios anteriores,14,16,23,24,26 y estos datos manifestaban que un margen quirúrgico claro era un factor pronóstico favorable para la recidiva local. Por lo tanto, nos esforzamos por obtener un margen quirúrgico claro y abogamos por una resección ampliada para los pacientes que se sometieron a resecciones no planificadas en nuestro centro.

La influencia del grado del tumor en el pronóstico fue informada por la mayoría de la literatura. Según el sistema de clasificación del Grupo de Sarcoma de la Federación Francesa de Centros de Cáncer (FNCLCC),12 clasificamos a los pacientes en dos grupos, y nuestros resultados revelaron que los pacientes con un tumor de alto grado mostraron un resultado adverso asociado a la SLR. En nuestro estudio también se evaluó el estadio AJCC de los pacientes, y encontramos una diferencia significativa entre el estadio AJCC y la SG. Hsu reveló que el estadio III/IV se correlacionaba con una peor SG y SLM,17 mientras que Winchester encontró una asociación entre el estadio AJCC y la SLR y la SLM.27 En general, los pacientes avanzados presentaban un peor resultado en cualquier tipo de tumor, por lo que abogamos por el diagnóstico y el tratamiento tempranos.

En cuanto a la terapia adyuvante postoperatoria, la quimioterapia adyuvante seguía siendo controvertida en el SAI y nuestro estudio no mostró ningún beneficio de la misma, lo que coincidía con algunos informes.10,28,29 Sin embargo, se descubrió que el comportamiento maligno del SAI puede estar relacionado con la transición epitelial-mesenquimal (EMT) en un estudio de transformación, y también se encontró la expresión de algunos genes como laptm4a y laptm4b relacionados con la resistencia a la quimioterapia, lo que se ha informado en otros tumores quimiorresistentes como el cáncer de mama.30 Esta investigación nos ayudó a entender las características moleculares del SAI más profundamente, y nos dio una cierta comprensión de la resistencia a la quimioterapia del SAI. Además, en la investigación de Zheng se encontraron algunos genes de fusión nuevos, como PDGFRA-MACROD2 y NCOR1-MAP2K1, que proporcionaron una pista importante para la terapia dirigida.31 En cuanto a la radioterapia adyuvante, Belal9 informó de que la radioterapia adyuvante estaba relacionada con un menor riesgo de recidiva local y Hsu17 demostró que podía mejorar el control local, mientras que nuestros datos no mostraron ningún beneficio en la prolongación del tiempo de supervivencia global, el tiempo de recidiva local y el tiempo de metástasis. Además, la radioterapia podría dar lugar a una UPS asociada a la radiación, que se asoció con peores resultados clínicos que las lesiones esporádicas.11 Por lo tanto, la dosis y el tiempo de la radioterapia deben ser controlados estrictamente.

Conclusión

La UPS fue uno de los tipos más comunes de STB con un tamaño generalmente grande y una frecuente proximidad a las estructuras vitales. La resección R0 siguió siendo el pilar del tratamiento. En nuestro estudio, la presentación del tumor, el tamaño del mismo y las estructuras importantes implicadas fueron factores pronósticos independientes asociados a la SG, lo que justificó que el tratamiento temprano y primario fuera muy importante. Esperamos que nuestro estudio pueda facilitar la investigación prospectiva y la toma de decisiones clínicas en pacientes con SAI.