¿Qué hace que la candidiasis oral sea una infección recurrente? Una visión clínica

Abstract

La infección oral por Candida (candidiasis) es una de las infecciones comunes de la mucosa oral, y su manejo suele ser frustrante debido al fracaso del tratamiento o a la recurrencia. Históricamente, la candidiasis oral se ha tildado de enfermedad de enfermos. El manejo infructuoso de la candidiasis oral puede deberse a un diagnóstico incorrecto, a no haber identificado (o corregido) el factor o factores predisponentes subyacentes, o a la prescripción inexacta de agentes antifúngicos. Si no se trata adecuadamente la candidiasis oral, se producirá la persistencia de la célula fúngica en la cavidad oral y, por tanto, la recurrencia de la infección. El profesional de la salud bucodental debe ser consciente de estos focos de caída para poder manejar con éxito la candidiasis oral.

1. Introducción

La colonización candidiásica oral y la candidiasis han recibido recientemente una mayor atención por parte del personal sanitario y de los investigadores, especialmente tras la aparición de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el uso generalizado de antibióticos de amplio espectro y de la terapia inmunosupresora . El género Candida comprende más de 150 especies que están ampliamente extendidas en el medio ambiente. El hecho de que la mayoría de las especies no puedan vivir a la temperatura del cuerpo humano explica que la cavidad oral esté colonizada sólo por un número limitado de especies de Candida.

Las especies de Candida forman parte de la flora comensal oral inofensiva en aproximadamente el 2-70% de la población general, pero son responsables de causar infecciones si se rompen las barreras inmunitarias del huésped, ya sea a nivel local o sistémico. Candida albicans es la especie responsable en gran medida de la candidiasis oral, que es la infección fúngica humana más común, especialmente en la infancia y los ancianos. No es infrecuente encontrar una recurrencia de la infección candidiásica oral después de algún tiempo de instaurar la terapia antifúngica, lo que constituye una frustración y una decepción tanto para el clínico como para el paciente. Un estudio estimó que alrededor del 20% de los pacientes con candidiasis oral experimentan una recurrencia de la infección y en alrededor del 30% de las recurrencias el segundo aislado era diferente del responsable del primer episodio de infección . Esto plantea la cuestión de si la «recidiva» es una segunda infección o se debe a células de Candida «persistentes».

Si la infección candidiásica oral superficial no se maneja bien en la inmunosupresión severa, el paciente puede ser susceptible a la propagación esofágica de la infección o a la candidemia sistémica potencialmente letal . Por lo tanto, es esencial que la infección oral por cándida se diagnostique con precisión y se trate adecuadamente para evitar su recurrencia o su propagación sistémica. En este artículo se discuten las diversas razones que facilitan la recurrencia o el fracaso del tratamiento de la candidiasis oral.

2. «Transporte» oral de Candida frente a «infección»

El mero aislamiento de cualquiera de las especies de Candida de la cavidad oral de un sujeto sin la presencia de signos y síntomas clínicos de infección se describe como «transporte de Candida». Los estudios epidemiológicos han demostrado que un número limitado de especies de Candida son capaces de colonizar la boca (y otras superficies corporales como la piel, la vagina y la mucosa gastrointestinal) del ser humano. Las especies más aisladas son Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei y, en menor medida, C. lusitaniae, C. dubliniensis, C. kefyr, C. guilliermondii, C. parapsilosis y C. lipolytica. Sólo las tres primeras se aíslan habitualmente de infecciones clínicas orales. Candida albicans es la especie más encontrada en sujetos de salud y en infecciones. El género Candida es un grupo muy heterogéneo de hongos tipo levadura que difieren notablemente en su composición bioquímica, morfológica y genética. Esto explica las diferencias en su capacidad para provocar infecciones. Sin embargo, aún no está claro por qué sólo algunos individuos se convierten en «portadores» y con un número de colonias muy variable, a pesar de que las especies de Candida están distribuidas de forma ubicua en la naturaleza. Del mismo modo, aún no se ha determinado con precisión qué determina que ciertas especies colonicen preferentemente la cavidad oral.

La adhesión de Candida a la mucosa oral ha sido reconocida desde hace tiempo como el paso esencial en el proceso de colonización e infección. Este proceso de adhesión es complejo y multifactorial. El hecho de que tanto la cándida como la superficie de la célula epitelial estén cargadas negativamente significa que existen fuerzas repulsivas que retardan su adhesión. No obstante, existen otras fuerzas atractivas como las fuerzas de Lifshitz-van der Waals, las interacciones hidrofóbicas y las fuerzas de movimiento browniano. La suma de estas fuerzas inespecíficas determinará si se establece la adhesión inicial inespecífica entre los hongos y las células epiteliales. Una vez superadas las fuerzas de repulsión, la adhesión de las células cándidas a las células epiteliales se establece entre «adhesiones» específicas en la superficie de la célula fúngica y «ligandos» en la superficie de la célula epitelial . Sin embargo, la capacidad de adhesión de las células de Candida suele depender de la concentración y de la especie/cepa. Además, algunos factores ambientales, como la saliva y la interacción con otra flora microbiana, pueden afectar a esta adhesión . La variabilidad de estos factores entre individuos puede determinar en parte quiénes se convertirán en portadores de Candida. Una vez que se ha establecido la adhesión de Candida a la mucosa oral, la colonización y el crecimiento son obligatorios para la persistencia del organismo en la superficie. Posteriormente, la infección clínica se hará evidente cuando se rompa la integridad del sistema inmunitario, ya sea a nivel local o sistémico, lo que constituye factores de riesgo (factores predisponentes) para la candidiasis oral. Aunque C. albicans es el organismo causante de la mayoría de las candidiasis orales, C. krusei puede causar infección en pacientes gravemente inmunodeprimidos y C. glabrata en pacientes que reciben radioterapia. Se han reconocido nuevas especies, como C. dubliniensis y C. inconspicua, en pacientes infectados por el VIH.

En la práctica clínica, dos pruebas son esenciales para diagnosticar la candidiasis oral. El hisopo oral obtenido de la lesión se suele cultivar en un medio selectivo, por ejemplo, agar de Sabouraud, y se incuba aeróbicamente durante aproximadamente 48 horas. Esto se combina con la prueba de frotis oral y la microscopía directa tras una tinción rápida. Las especies de Candida se tiñen mal con hematoxilina y eosina; por lo tanto, se utiliza la tinción con ácido periódico-Schiff (PAS), la tinción de Gridley o la tinción de plata con metenamina de Gomori (GMS). Está ampliamente aceptado desde el punto de vista clínico que la combinación de la presencia de los signos clínicos sugestivos de candidiasis oral y los resultados positivos de las pruebas de frotis y de hisopado es confirmatoria de la infección clínica por cándida.

3. Factores asociados a la recurrencia o recaída de la candidiasis oral

3.1. Falta de identificación de factor(es) predisponente(s)

La transición de la Candida comensal inocua a organismos patógenos puede estar asociada a los atributos de virulencia del organismo, como la evidente en C. albicans . Sin embargo, en general se acepta que los factores del huésped (Tabla 1) son de mayor importancia crítica en el desarrollo del estado de enfermedad. Históricamente, esto fue advertido por el antiguo médico griego Hipócrates (460-370 a.C.), que describió la candidiasis oral como «enfermedad de los enfermos.»

Un estudio ha demostrado que alrededor del 30% de los médicos admitieron que prescribirían nistatina para la candidiasis oral en lactantes a petición del personal de enfermería sin examinar la cavidad oral del paciente ni identificar los factores de riesgo . Siempre que el diagnóstico clínico inicial fuera correcto, el hecho de no abordar los factores de riesgo puede conducir a la recurrencia de la infección. En este sentido, Gibson et al. informaron de 10 pacientes que padecían candidiasis oral recalcitrante o recurrente en los que no se había diagnosticado diabetes mellitus.

La candidiasis hiperplásica crónica suele presentarse como una lesión blanca homogénea o moteada, comúnmente en la mucosa bucal o en el borde lateral de la lengua. Tiene una fuerte asociación con el tabaquismo, además de los otros factores de riesgo conocidos. La resolución completa parece depender del abandono del tabaco, además de las otras medidas terapéuticas.

Algunos pacientes pueden tener más de un factor predisponente simultáneamente. Por lo tanto, el conjunto de factores predisponentes debe ser considerado en el entrenamiento de un paciente con candidiasis oral. Una mala práctica común es que, una vez identificado un factor predisponente, el odontólogo tratante puede no hacer un seguimiento de otros factores, lo que puede conducir a un tratamiento insatisfactorio y a la persistencia de la infección. Sin embargo, algunos factores predisponentes aún están lejos de ser controlados, por ejemplo, la infección por VIH, las neoplasias malignas y el uso continuo de agentes inmunosupresores, como en los receptores de trasplantes de órganos o los pacientes con enfermedades autoinmunes. El tratamiento de la candidiasis oral en estas situaciones requiere el uso de agentes antifúngicos sistémicos (fluconazol o clotrimazol), seguido de una terapia antifúngica profiláctica.

3.2. Diagnóstico erróneo

La candidiasis oral puede pasarse por alto. La lengua eritematosa atrófica asociada a dolor y sensación de quemazón (glositis atrófica) puede ser manifestación de una deficiencia hematínica o nutricional, como deficiencias de vitamina B12, ácido fólico o hierro , y a veces puede tratarse como tal. Estos signos y síntomas también tienen una alta probabilidad de ser una lesión inducida por Candida (es decir, candidiasis eritematosa aguda) . En este caso, no se espera una resolución completa sin la instauración de una terapia antifúngica, además del manejo del estado carencial.

Por otro lado, algunas lesiones orales diagnosticadas erróneamente como candidiasis oral serán tratadas sin éxito con agentes antifúngicos. Kiat-Amnuay y Bouquot informaron de un caso de queratosis oral por fricción en un bebé amamantado (queratosis de la lactancia) que se diagnosticó erróneamente como muguet y, por tanto, no respondió al tratamiento antifúngico repetido. Según la experiencia de los autores, algunos dentistas prescriben agentes antimicóticos orales para el tratamiento de lesiones no candidiásicas, como la lengua geográfica o la estomatitis aftosa recurrente.

3.3. Erradicación incompleta de las células de Candida

La erradicación completa de la Candida causante no sólo de la lesión sino también del reservorio de la infección es parte esencial del manejo. Por ejemplo, la fuente de patógenos en la queilitis angular asociada a Candida es comúnmente el interior de la boca . Por lo tanto, la erradicación del hongo de la lesión clínica mediante la aplicación de agentes antifúngicos tópicos en los ángulos de la boca es un tratamiento inadecuado.

Se ha demostrado que, en la estomatitis de la dentadura asociada a Candida, la superficie de ajuste de la dentadura constituye el reservorio de la infección, donde las células de la levadura quedan atrapadas en las irregularidades de los materiales de la base de la dentadura o del revestimiento de la misma. Por lo tanto, erradicar la levadura de la mucosa palatina inflamada sin desinfectar la dentadura postiza conducirá a la reaparición de la infección. A este respecto, deben tenerse en cuenta la dieta y otros factores relacionados con las prótesis dentales, como una buena higiene de las mismas y abstenerse de llevarlas durante el día y la noche. A menos que se eduque al paciente sobre la higiene y el uso de la dentadura y se mantenga el ajuste adecuado de la misma, la estomatitis reaparecerá cuando se interrumpa el tratamiento antifúngico.

3.4. Instrucción insuficiente del paciente sobre la terapia antifúngica

La nistatina y la anfotericina B, los agentes antifúngicos polénicos que se desarrollaron por primera vez a finales de la década de 1950, siguen siendo el pilar del tratamiento de la candidiasis oral. Se presentan en diferentes fórmulas como pastillas, pastillas, suspensión, troches, supositorios y comprimidos recubiertos. La falta de instrucción del paciente sobre el uso del fármaco puede conducir a resultados subóptimos. Por ejemplo, la nistatina y la anfotericina B no se absorben en el tracto gastrointestinal si se toman por vía oral, pero actúan por vía tópica. Tragar los comprimidos o pastillas, en lugar de chuparlos o disolverlos en la boca, es ineficaz en el tratamiento de la candidiasis oral.

Los agentes antifúngicos tópicos tienen que utilizarse regularmente y durante un tiempo prolongado para asegurar la eliminación completa del hongo y la resolución de la enfermedad. Es una regla clínicamente aceptada que el paciente tiene que utilizar la nistatina o la anfotericina B tópica el doble de tiempo necesario para la resolución de los signos clínicos de la infección. Debido a la intolerancia al sabor de la nistatina y la anfotericina B y al período de tratamiento relativamente prolongado, el cumplimiento del paciente con los agentes antifúngicos tópicos puede verse comprometido. No instruir al paciente sobre la duración del tratamiento puede conducir a la interrupción prematura de la terapia y a la posterior reaparición de la infección.

3.5. Biofilm de Candida

Candida está presente en la cavidad oral en dos formas distintas, como células planctónicas flotantes (blastoporos, blastoconidias) y/o en un biofilm organizado. La biopelícula se define como una comunidad microbiana estructurada que se adhiere a una superficie y está rodeada por una matriz extracelular autoproducida. Las biopelículas se encuentran adheridas a tejidos vivos, como las superficies de las mucosas, o a superficies abióticas, como dispositivos médicos implantados, catéteres intravasculares y prótesis orales. En general, las biopelículas de C. albicans en superficies abióticas se asocian a una mayor resistencia a los fármacos en comparación con las células planctónicas . La menor toxicidad de los antifúngicos utilizados clínicamente, como la anfotericina B y el fluconazol, para las células de la biopelícula se debe a la adsorción de los fármacos en la matriz extracelular y a la formación de células «persister» . Dos componentes de la matriz extracelular, a saber, el β-glucano y el ADN extracelular, promueven la resistencia de las biopelículas a múltiples antifúngicos . Los hábitos dietéticos pueden influir en la resistencia de los hongos de las biopelículas a los agentes antifúngicos, ya que las biopelículas sobre superficies acrílicas expuestas a azúcares mostraron mayores recuentos de Candida, actividad de fosfolipasas y mayor producción de sustancia de matriz extracelular (actividad metabólica) . Los estudios in vivo y ex vivo han demostrado que las células planctónicas de Candida presentan una sensibilidad variable a los agentes antifúngicos en comparación con las que se encuentran en la biopelícula. Aunque C. albicans suele ser susceptible a todos los antifúngicos comúnmente utilizados cuando se prueban in vitro, su forma de biofilm es altamente resistente a la mayoría de los antifúngicos.

Se recomienda evitar los antifúngicos azólicos en los pacientes que sufren infecciones orales recurrentes por hongos debido al riesgo de selección y enriquecimiento de cepas resistentes dentro del biofilm. Por el contrario, las anfotericinas de formulación lipídica y las equinocandinas presentan una actividad única frente a las biopelículas maduras.

La biopelícula de la candidiasis orofaríngea es más compleja que las biopelículas en superficies abióticas. La capa de matriz extracelular de la primera contiene flora bacteriana comensal y componentes del huésped como neutrófilos y queratina de las células epiteliales en descamación. Además, la capa de matriz extracelular es abundante en las células del extremo basal de la biopelícula cerca del tejido de la mucosa y en las células que invaden el compartimento submucoso; de ahí que sea necesario un tratamiento antifúngico a largo plazo.

3.6. Resistencia de Candida a los agentes antifúngicos

El reciente aumento de las candidiasis causadas por especies no albicans, en particular C. glabrata y C. parapsilosis, se atribuye principalmente a la aparición de resistencia tras el uso generalizado de agentes antifúngicos en la profilaxis y la terapia . Este tipo de resistencia adquirida se ha notificado en cepas de C. albicans responsables de infecciones orales en pacientes seropositivos sometidos a tratamientos repetidos con azoles. No obstante, algunos hongos, como C. Krusei y C. glabrata, son genéticamente resistentes al fluconazol , por lo que actualmente se utilizan azoles más modernos, como el itraconazol, para las infecciones por estas especies. La clase de agentes antifúngicos equinocandina ha surgido recientemente como una alternativa a los polienos y azoles . Por lo tanto, la identificación precisa de la especie de Candida causante mediante el cultivo y las pruebas de sensibilidad es importante para la selección adecuada del tratamiento antifúngico.

4. Conclusiones

La obtención de una historia clínica exhaustiva y la realización del entrenamiento adecuado para los casos de candidiasis oral son obligatorios para el éxito del tratamiento. El odontólogo tratante debe conocer la acción y las indicaciones y dosis de los antifúngicos. Ciertos factores predisponentes son más difíciles, si no imposibles, de erradicar, lo que hace necesario el tratamiento profiláctico con antifúngicos. Además, la educación de los pacientes sobre el uso de la terapia antifúngica es también esencial.

Divulgación

Azmi M. G. Darwazeh es profesor del Departamento de Medicina Oral &Cirugía, Facultad de Odontología, Universidad Jordana de Ciencia &Tecnología. Tamer A. Darwazeh es cirujano maxilofacial.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.