Propiedades farmacodinámicas de los agentes antiplaquetarios

Inhibidores de la ciclooxigenasa-1

Una de las consecuencias de la activación de las plaquetas es la liberación del ácido araquidónico (AA) de la posición sn-2 en los fosfolípidos de membrana por la fosfolipasa A2 citosólica. A continuación, el AA se convierte en los intermediarios inestables prostaglandina (PG) G2/H2. En las plaquetas, ambas reacciones son catalizadas por la enzima PGH sintasa-1, que presenta actividades de ciclooxigenasa (COX)-1 e hidroperoxidasa. La actividad de la COX-1 convierte el AA en PGG2, que a su vez es convertido en PGH2 por la actividad hidroperoxidasa de la PGH sintasa-1 (Figura 1). La PGH sintasa-1 se denomina coloquialmente COX-1. En las plaquetas, la PGH2 es posteriormente metabolizada a TxA2 por la TxA2 sintasa. En las células endoteliales, la PGH2 es metabolizada a prostaglandina I2 (PGI2) por la PGI2 sintasa y, en otros tejidos, a diversos prostanoides por isomerasas específicas de los tejidos (Figura 1). El TxA2 es un potente agonista plaquetario. La inhibición de la COX-1 inhibe significativamente la activación plaquetaria dependiente del TxA2; sin embargo, no afecta a otras vías de activación plaquetaria. La aspirina es un inhibidor irreversible de la COX-1 y durante muchas décadas ha representado la piedra angular del tratamiento antiplaquetario. Una alternativa a la aspirina es el triflusal (Figura 1).

Aspirina

La aspirina (ácido acetil salicílico) sigue siendo, desde hace más de 50 años, la piedra angular del tratamiento antiplaquetario debido a su beneficio clínico demostrado y a su muy buen perfil de rentabilidad. La aspirina acetila de forma selectiva e irreversible el grupo hidroxilo de un único residuo de serina en la posición 529 dentro de la cadena polipeptídica de la PGH sintasa-1. Así, la aspirina inhibe la actividad de la COX-1 pero no afecta a la actividad hidroperoxidasa de la PGH sintasa-1. Al bloquear la COX-1, se reduce la producción de TxA2, lo que conduce a una reducción de la agregación plaquetaria.

Para la inhibición completa de la agregación plaquetaria por parte de la aspirina, es necesario inhibir la producción de TxA2 en un >90%, lo que puede lograrse con una dosis tan alta como 30 mg/día. Cuando las plaquetas se exponen a la aspirina, la COX-1 se desactiva y permanece inactiva durante el tiempo de vida restante de la plaqueta, es decir, entre 7 y 10 días. Esto se debe a que estas células son anucleadas y, por tanto, incapaces de sintetizar una nueva COX-1 activa. Así pues, el restablecimiento de la función plaquetaria normal tras la administración de aspirina sólo se produce con la producción de nuevas plaquetas. Debe tenerse en cuenta que una séptima parte de las plaquetas en la circulación se renuevan cada 24 h; por lo tanto, hasta el 30% de las plaquetas circulantes pueden mostrar una producción normal de TxA2 tras la interrupción de la administración de aspirina durante 48 h. En consecuencia, debe preferirse la administración de aspirina a diario en lugar de la administración cada dos días. Debe destacarse que en dosis bajas la aspirina no afecta a la acción de la COX-1 de las células endoteliales y, por tanto, no reduce la producción de PGI2, que tiene muchos efectos beneficiosos, incluyendo potentes efectos antiplaquetarios.

El ácido acetilsalicílico mejora el resultado clínico en todos los síndromes cardiovasculares (CV) en prevención primaria y secundaria, incluyendo los eventos agudos. En los pacientes de alto riesgo, el ácido acetilsalicílico reduce sustancialmente el riesgo de muerte vascular en aproximadamente un 15% y los eventos vasculares no mortales en aproximadamente un 30%, tal y como ha informado un meta-análisis de más de 100 ensayos aleatorios a gran escala. La eficacia del ácido acetilsalicílico en la prevención primaria de eventos CV es más modesta y su recomendación en este contexto es muy debatida debido a que el beneficio isquémico puede verse compensado por las complicaciones hemorrágicas. A pesar del uso universal del ácido acetilsalicílico, su dosis óptima para la eficacia y la seguridad sigue siendo discutible. A este respecto, el ensayo CURRENT-OASIS 7 demostró que una dosis diaria de aspirina de 300 mg tiene resultados similares en cuanto a eficacia, sin una diferencia en el riesgo de complicación hemorrágica mayor cuando se compara con una dosis diaria de 75 mg en pacientes con un síndrome coronario agudo (SCA). En ausencia de isquemia recurrente, una dosis baja de aspirina podría ser el tratamiento de elección para la terapia de mantenimiento en todos los pacientes después de un SCA, independientemente de si se lleva a cabo un enfoque invasivo o médico.

Varios estudios realizados en los últimos años han sugerido que una proporción de pacientes (entre el 5 y el 65%) muestran una hiporrespuesta (resistencia) al tratamiento con aspirina que podría estar asociada con eventos isquémicos recurrentes. La resistencia a la aspirina también puede deberse a la elevada actividad plasmática de la calicreína, que podría dar lugar a una mayor generación de trombina en respuesta a la lesión vascular. Sin embargo, las mediciones de la actividad de la COX-1 en las plaquetas de pacientes tratados con aspirina muestran que la resistencia bioquímica a la aspirina se observa en menos del 1% de los pacientes. En consecuencia, la resistencia al ácido acetilsalicílico puede deberse a varias causas, como el bajo cumplimiento, la interferencia con los AINE y la glicación proteica que se produce en la diabetes mellitus de tipo 2. El aumento del recambio plaquetario observado en diversas enfermedades, como el SCA, la enfermedad arterial periférica y la angiopatía diabética, asociado a una reaparición más rápida de las plaquetas recién formadas y no aspiradas, también puede explicar la resistencia a la aspirina. El papel de los factores genéticos en la resistencia a la aspirina es controvertido. Varios estudios se han centrado en el gen PTGS1 que codifica la COX-1. Sin embargo, se han comunicado resultados inconsistentes sobre las asociaciones entre los polimorfismos de un solo nucleótido dentro de PTGS1 y la resistencia bioquímica a la aspirina. Se ha sugerido que la enzima COX-2 de las células inflamatorias desempeña un papel en la resistencia a la aspirina. Los análisis farmacogenómicos preliminares han mostrado asociaciones entre los polimorfismos en PTGS2, el gen que codifica la COX-2, y la eficacia de la aspirina para reducir los niveles del metabolito estable TxA2 TxB2.

Triflusal

Triflusal, o ácido 2-(acetiloxi)-4-(trifluorometil) benzoico, es un agente antiplaquetario con una estructura química similar a la aspirina, pero con un perfil farmacocinético y farmacodinámico diferente. El fármaco se administra por vía oral y su biodisponibilidad oscila entre el 83 y el 100%. Se une casi por completo (99%) a las proteínas plasmáticas y atraviesa fácilmente las barreras orgánicas. El triflusal se desacetila en el hígado, formando su principal metabolito, el ácido 2-hidroxi-4-trifluorometil benzoico (HTB). A diferencia del metabolito inactivo de la aspirina, el ácido salicílico, el HTB presenta actividad antiplaquetaria y tiene una larga vida media plasmática de aproximadamente 40 h. El triflusal inhibe irreversiblemente la COX-1 y reduce la producción de TxA2, pero en menor medida en comparación con la aspirina (Figuras 1 & 2). Inhibe la COX-1 y el metabolismo del AA selectivamente en las plaquetas, preservando la síntesis de PGI2 en las células endoteliales vasculares. Además de inhibir la actividad de la COX-1 de las plaquetas, el triflusal y en particular el HTB inhiben la fosfodiesterasa, la enzima que degrada los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc, los cuales inhiben la función de las plaquetas.

Triflusal tiene una eficacia similar a la del ácido acetilsalicílico para la prevención secundaria de eventos vasculares en pacientes con infarto agudo de miocardio e ictus, mientras que reduce la incidencia de hemorragia intracraneal y gastrointestinal en comparación con el ácido acetilsalicílico. Cabe señalar que el triflusal es bien tolerado en pacientes con asma inducida por la aspirina. La eficacia de triflusal frente a clopidogrel para la prevención secundaria del ictus entre los pacientes con polimorfismos CYP2C19 se determinará en el ensayo MAESTRO en curso.