Prolongación del intervalo QT corregido: un nuevo predictor de riesgo cardiovascular en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST | Revista Española de Cardiología

INTRODUCCIÓN

Un estudio recientemente publicado ha modificado el concepto clásico de cascada isquémica, demostrando, en el 100% de los casos estudiados, que el evento más precoz que tiene lugar en la isquemia es la prolongación del intervalo QT corregido (QTc).1 La prolongación anormal del intervalo QTc se ha descrito en pacientes con angina inestable (AI)2 o infarto agudo de miocardio (IAM) con elevación del segmento ST. Además, se ha observado que esta variable es un predictor independiente de muerte arrítmica tras un IAM.4,5 En consonancia con esta observación, el ensayo ACTION demostró que, en pacientes con enfermedad arterial coronaria, un intervalo QTc superior a 430 milisegundos era un predictor de muerte comparable a la enfermedad de tres vasos (odds ratio , 1,52 frente a OR, 1,14)6; sin embargo, este estudio se realizó en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable. El intervalo QTc prolongado detectado en pacientes con AI o IAM7,8 volvió a valores normales 48 horas después de una revascularización miocárdica satisfactoria. Se ha especulado que la normalización de este intervalo en pacientes sometidos a angioplastia es un marcador de reperfusión satisfactoria.9

Recientemente hemos informado de que la prolongación del intervalo QTc es un marcador de riesgo independiente en pacientes con AI.10 El objetivo de este estudio fue demostrar el valor pronóstico de un intervalo QTc prolongado en pacientes ingresados en la unidad de cuidados coronarios con diagnóstico de síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) y con un electrocardiograma (ECG) normal que no muestra evidencia de cambios isquémicos agudos.

METODOS

Pacientes

Desde enero de 1995, hemos estudiado 426 pacientes consecutivos ingresados en la Unidad de Cuidados Coronarios del Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón (un hospital universitario provincial de agudos especializado en casos de alta complejidad y medicina general) en Buenos Aires, Argentina, con el propósito de investigar el comportamiento del intervalo QTc en la AI y en el IAM sin elevación del ST, clasificado como IIB o IIIB según los criterios de Braunwald. Definimos la AI como: dolor anginoso típico, sin elevación de marcadores bioquímicos, con o sin cambios en el ECG. Se consideraron anormales los niveles de troponina T cardíaca (cTnT) de 30,04 ng/mL o una fracción de creatina quinasa MB (CK-MB) >5%, determinados en las 24 horas siguientes al ingreso, y sirvieron para diferenciar a los pacientes con algún grado de necrosis de aquellos en los que no había evidencia bioquímica de esta complicación (AI).

En ningún caso hubo documentación electrocardiográfica de IAM con elevación del ST (transmural), según los criterios del ACC/AHA.12 Queremos señalar que sólo incluimos a pacientes con ECG normal (n=39) o sin cambios isquémicos de nueva aparición (n=16), respecto a un ECG realizado en los 6 meses anteriores, para cumplir con el objetivo específico de este estudio. Los últimos 16 pacientes en los que el ECG no era normal tenían secuelas de IAM (n=13), hemibloqueo anterior izquierdo (n=2) o bloqueo completo de rama derecha (n=1). Esta investigación se realizó con la intención de ampliar nuestras observaciones previas en pacientes con AI que sí presentaban cambios isquémicos agudos en el ECG de ingreso.10

El uso sistemático de las determinaciones de cTnT no se introdujo en nuestro hospital hasta el 12 de noviembre de 2001, por lo que no se pudieron incluir en el protocolo 328 casos en los que no se había medido este parámetro. De los 98 pacientes restantes, se excluyeron 41 con ondas T negativas de nueva aparición, 1 con insuficiencia cardíaca grave y 1 con una duración del complejo QRS de 30,12 segundos. Otros criterios de exclusión que se tuvieron en cuenta para la selección de los pacientes fueron: angina inestable secundaria, angina de pecho post-IAM, valvulopatía o miocardiopatía grave, concentración sérica de potasio £3,5 mEq/mL, tratamiento con cualquier agente antiarrítmico o fármaco que pudiera haber modificado el intervalo QTc en el momento del ingreso, y arritmias como el síndrome de Wolff-Parkinson-White, fibrilación auricular, aleteo auricular y latidos prematuros ventriculares o auriculares. Los 55 pacientes que quedaron tras la aplicación de los criterios de exclusión constituyeron la población del estudio. El origen coronario de la enfermedad se confirmó mediante angiografía coronaria en 29 casos (52,7%), mientras que 14 pacientes (25,5%) tenían antecedentes de enfermedad arterial coronaria y los 12 restantes (21,8%) se sometieron a pruebas funcionales para provocar isquemia. Con respecto a los 29 pacientes en los que se realizó una angiografía coronaria para evaluar la gravedad de la enfermedad arterial coronaria, se observaron lesiones obstructivas significativas en 25, y arterias coronarias normales en 4.

Se consideró que la función ventricular era normal cuando se cumplían 2 de los 3 criterios siguientes: a) una fracción de acortamiento del 325%; b) una separación septal del punto E de la válvula mitral; c) coincidencia entre 2 ecocardiografistas experimentados en que la función sistólica estaba conservada.

Todos los pacientes incluidos en el estudio (16 de los cuales tenían concentraciones elevadas de cTnT ) tenían angina de pecho primaria. Al ingreso, todos ellos recibieron tratamiento convencional con aspirina, heparina, nitroglicerina intravenosa y atenolol. La dosis de betabloqueantes que se consideró útil fue la que conseguía que la frecuencia cardíaca no superara la basal en más de un 10% tras una maniobra de inducción de taquicardia.

En todos los casos se realizó un ECG de doce derivaciones al ingreso hospitalario y se recogieron muestras de sangre más de 6 horas después del inicio del último episodio de dolor anginoso. El nivel de cTnT se determinó mediante quimioluminiscencia utilizando reactivos comerciales aprobados. Se consideró que las concentraciones de 30,04 ng/mL indicaban lesión miocárdica. Además, al ingreso, se realizó una estratificación del riesgo en cada paciente según la puntuación TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) para el SCASEST.13

Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de ser incluidos en el estudio, que fue aprobado por el comité de ética local.

Características clínicas, seguimiento y objetivos del estudio

Las variables incluidas en el momento de la inscripción en el estudio fueron: edad, sexo, altura, peso, presión arterial, antecedentes de infarto de miocardio, hipertensión, diabetes mellitus, tabaquismo, hipercolesterolemia, antecedentes familiares de enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebrovascular y angioplastia coronaria previa. Ningún paciente tenía enfermedad vascular periférica. También se registró la medicación que se tomaba antes de la inclusión en el estudio.

Tras la caracterización basal, todos los pacientes fueron sometidos a un mes de seguimiento tras el alta.

Los acontecimientos clínicos observados durante los 30 días siguientes al alta hospitalaria, que constituyeron el criterio de valoración combinado, fueron: muerte relacionada con el corazón, infarto de miocardio no mortal (definido según los criterios del ACC/AHA: aumento de los niveles de enzimas cardíacas, cambios electrocardiográficos característicos y dolor torácico típico de al menos 20 minutos de duración), y la necesidad de revascularización percutánea o quirúrgica debido a una angina recurrente, una prueba funcional positiva en la provocación de isquemia o criterios indicativos de alto riesgo clínico o hemodinámico.

Medición del intervalo QT corregido

Dos investigadores experimentados e independientes (FG y SL), que no participaron en la toma de decisiones, realizaron la medición manual del intervalo QTc utilizando un instrumento manual y una lupa, tal como se describe en un estudio anterior realizado por nuestro grupo.10 Se analizaron las mediciones registradas para cada paciente en el momento del ingreso, 12, 18 y 24 horas después, y diariamente a partir de entonces. Se tomó como valor final el intervalo QTc más largo obtenido a partir de las mediciones realizadas en el ECG realizado desde el momento del ingreso hasta 24 horas después. Los registros electrocardiográficos incluyeron 12 derivaciones y ganancia estándar, y se obtuvieron con un ECG Schiller Cardiovit AT-1 (Schiller AG, Baar, Suiza) y, dependiendo de las circunstancias clínicas de cada paciente, los trazados se adquirieron en presencia de dolor o después de que éste hubiera remitido. El intervalo QT se midió desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T, definido como el punto en el que la onda T vuelve a la línea isoeléctrica, o el nadir entre la onda T y la onda U, cuando esta última está presente. En todos los ECG se midió el intervalo QT en las derivaciones precordiales V2,V3 y V4 por dos razones: en primer lugar, la onda T adquiere su mayor amplitud en estas derivaciones y, en segundo lugar, también coinciden con la mayor concordancia entre los 2 observadores.14,15 Se promediaron las mediciones registradas en las 3 derivaciones y se consideró que este valor representaba la duración del intervalo QT para ese ECG, medido por 1 de los 2 investigadores. Posteriormente, se volvió a promediar la media calculada por cada uno de los 2 investigadores, y este valor final fue el que se tuvo en cuenta para el análisis. La variabilidad entre estos observadores se calculó a partir del riesgo relativo, que se determinó mediante la fórmula (A-B)/(‘0,5)’100, donde A y B son los intervalos QTc en las mediciones realizadas por cada uno de los 2 observadores.16 Para obtener el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca, se empleó la fórmula de Bazett.17 Los intervalos QT corregidos con duraciones mayores o iguales a 0,45 segundos en los hombres y mayores o iguales a 0,47 segundos en las mujeres se consideraron anormalmente prolongados.

Análisis estadístico

Los resultados de las variables continuas que tienen una distribución normal se expresan como la media más o menos la desviación estándar (DE) y las variables continuas que tienen una distribución no normal se expresan como la mediana (rango intercuartil). Se utilizó la prueba de Kolgorov-Smirnov para analizar la normalidad de la distribución de las variables continuas, que se compararon mediante la prueba de la t no apareada o la prueba de la U de Mann-Whitney, según el caso. Las proporciones se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher si el número de valores esperados era de 30,04 ng/mL y un intervalo QTc de 0,458 segundos (el mejor punto de corte proporcionado por la curva de características operativas del receptor).

Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas si se podía rechazar la hipótesis nula con un nivel de confianza superior al 95%. El paquete de software estadístico SPSS 15.0 (SPSS, Inc, Chicago, Illinois, Estados Unidos) se utilizó para todos los cálculos.

RESULTADOS

Al ingreso, 39 pacientes (71%) tenían ECG normales; en los 16 restantes (29%) con antecedentes de enfermedad arterial coronaria, los ECG eran anormales, pero no revelaban cambios isquémicos agudos de nueva aparición cuando se comparaban con los ECG anteriores; 21 pacientes (38%) experimentaron eventos clínicos (Tabla 1) durante el seguimiento; mientras que los 34 restantes (62%) no lo hicieron. Las características clínicas y demográficas de los pacientes en los que se notificaron eventos clínicos (grupo A) y de aquellos en los que no (grupo B) se muestran en la tabla 2.

El intervalo QTc medio fue más largo en el grupo en el que se notificaron eventos (0.487 segundos) que en el grupo sin eventos (0,44 segundos; P=.001).

En base a los valores de referencia del intervalo QTc correspondientes a cada sexo, este parámetro estaba prolongado en 17 pacientes (81%) del grupo A, frente a sólo 6 (17,6%) del grupo B (P=.0001; Tabla 2). Cabe destacar que, de acuerdo con el análisis de la curva ROC, el mejor punto de corte para el intervalo QTc en cuanto a la predicción de eventos clínicos fue de 0,458 segundos, con una sensibilidad y una especificidad del 76,2% y del 88,2%, respectivamente (área bajo la curva ROC igual a 0,825; Figura 1).

Figura 1. Curva de características operativas del receptor (ROC) construida para establecer el punto de corte del intervalo QTc (QT corregido) que tiene la mayor sensibilidad y especificidad para los eventos clínicos (QTc=0,458 s).

Tras el ajuste mediante regresión logística binaria, se encontró que el intervalo QTc era la única variable de riesgo independiente (OR, 19,8; intervalo de confianza del 95% , 4,8-80,5; P=0,001). La puntuación de riesgo TIMI fue excluida de los predictores independientes de la variable final combinada (p=0,13), al igual que la cTnT (p=0,09). Otras variables que no fueron predictores de eventos en este modelo fueron: la edad (P=0,09), el sexo (P=0,16), el tabaquismo (P=0,07), la hipercolesterolemia (P=0,09), la diabetes mellitus (P=0,23), la hipertensión (P=0,51), los antecedentes de infarto (P=0,88) y la disfunción ventricular izquierda (P=0,06). Cabe destacar que hubo una correlación positiva y estadísticamente significativa entre los niveles de cTnT y el intervalo QTc (correlación de Pearson = 0,78; P

La incidencia de eventos fue mayor en los pacientes con una puntuación de riesgo TIMI superior a la mediana y con un intervalo QTc 30,458 segundos, en comparación con el resto de la población del estudio.

DISCUSIÓN

Los resultados del presente estudio demuestran por primera vez que el intervalo QTc predice eventos cardiovasculares adversos hasta 30 días después del alta hospitalaria en pacientes con SCASEST que tenían un ECG normal o sin cambios isquémicos de nueva aparición al ingreso.

La relevancia de nuestros hallazgos radica en el hecho de que, a pesar del registro de un ECG normal o de la ausencia de cambios isquémicos de nueva aparición al ingreso, los pacientes con un intervalo QTc prolongado tenían un riesgo 19 veces mayor de sufrir eventos cardiovasculares. La medición del intervalo QTc, sumada a la de las troponinas, universalmente reconocidas como biomarcadores pronósticos, aportaría sin duda un fuerte apoyo a la interpretación del diagnóstico y el pronóstico en esta población de pacientes. Sobre la base de nuestros hallazgos, debería tomarse 0,458 segundos como el intervalo QTc indicativo del riesgo de un evento cardiovascular en pacientes con SCASEST. Este punto de corte es muy similar al comunicado recientemente por Jiménez-Candil et al.18

Cuando se compara con los pacientes que no experimentaron eventos cardiovasculares, los que alcanzaron el punto final combinado de muerte, IAM o revascularización percutánea o quirúrgica hasta 30 días después del alta hospitalaria tenían intervalos QTc más largos. En cualquier caso, no descartamos que estos resultados hubieran variado si hubiéramos decidido prolongar el período de seguimiento.

Nuestros hallazgos confirman y amplían nuestros resultados previos y los de Jiménez-Candil et al en pacientes con síndrome coronario agudo, en los que el intervalo QTc fue un marcador precoz útil para el riesgo cardiovascular en pacientes con un patrón ECG anormal al ingreso producido por isquemia miocárdica aguda.10,18

En el presente estudio, también hemos encontrado una correlación positiva entre los intervalos QTc prolongados y los niveles de cTnT. Esta última observación podría sugerir que la prolongación del intervalo QTc no sólo está asociada a la isquemia miocárdica, sino a la lesión miocárdica vinculada a la presencia de zonas limitadas de necrosis focal (micronecrosis). De acuerdo con nuestros hallazgos, Doven et al19 observaron una relación directa entre la dispersión del QT y los niveles de cTnT en pacientes con AI. Asimismo, Rukshin et al20 informaron de que la prolongación del intervalo QTc era más marcada en los pacientes con IAM sin onda Q que en aquellos con AI que no mostraban evidencia de lesión miocárdica.

En 1990, Renkin et al21 documentaron su experiencia en una serie de pacientes con AI y onda T negativa persistente que indicaba la presencia de aturdimiento miocárdico. Curiosamente, el ECG empleado como ejemplo en su artículo, realizado antes de la angioplastia coronaria, reveló la presencia de un intervalo QTc prolongado.

En el mismo año, Shawl et al2 realizaron la primera publicación que abordaba el tema del intervalo QTc en pacientes con AI; se trataba de una serie de pacientes a los que se les practicó una angioplastia coronaria para tratar lesiones críticas proximales a la arteria coronaria descendente anterior, en los que el ECG previo al procedimiento reveló una prolongación del intervalo QTc, que se restableció a la normalidad tras el tratamiento.

Aunque nuestro seguimiento fue relativamente corto, y los resultados a más largo plazo pueden ser inciertos, Jiménez-Candil et al18 han informado recientemente de que el intervalo QTc resultó ser un predictor de riesgo, tanto a corto plazo como hasta 1 año, en una serie de 427 pacientes con SCASEST y varios tipos de anomalías electrocardiográficas al ingreso.

En cierto modo, la tasa de eventos en nuestra serie fue sorprendente, teniendo en cuenta que, al ingreso, los pacientes tenían un ECG normal o anormal pero sin cambios agudos de nueva aparición. Además de esta circunstancia, también tenían una puntuación media de riesgo TIMI baja. Sin embargo, todos los pacientes presentaban una serie de factores de riesgo y estaban asintomáticos al ingreso; la evolución clínica del 52,7% de ellos indicaba la necesidad de realizar una angiografía coronaria, y el 30% había tenido un IAM previo. Veintiuno de los pacientes del grupo A experimentaron eventos clínicos, y el intervalo QTc estaba prolongado al ingreso en el 52% de ellos. En conjunto, estas observaciones indican que el intervalo QTc prolongado puede ser un buen predictor del riesgo cardiovascular y una herramienta diagnóstica útil en los pacientes que ingresan en el hospital con SCASEST y ECG normal.

Una cuestión de interés que contradice las afirmaciones publicadas por otros autores, que informaron de la asociación entre el aumento de la dispersión del QT y el inicio de la muerte por arritmia cardíaca en pacientes con enfermedad arterial coronaria, ninguno de los participantes en nuestro estudio tenía arritmia ventricular grave o muerte arrítmica.22 Por lo tanto, la prolongación del intervalo QTc en nuestros pacientes fue un predictor de riesgo de isquemia, no de arritmia.

Limitaciones del estudio

El punto más débil de nuestro trabajo es probablemente el número de pacientes, y esto podría llevar a resultados inestables y ser la razón de la exclusión de la puntuación TIMI y la cTnT, ambos predictores pronósticos bien conocidos, como variables independientes. La razón para incluir a 55 pacientes fue que el reclutamiento se llevó a cabo en un solo centro y los sujetos debían ser individuos con SCASEST que, en el momento del ingreso, tuvieran un ECG normal o no presentaran cambios de nueva aparición al compararlo con un ECG previo realizado en los 6 meses anteriores. Este último punto fue decisivo a la hora de seleccionar a los pacientes. Hizo necesario recurrir al estudio de un criterio de valoración combinado, entendiendo que si la muerte hubiera sido la única consideración, la población podría haber sido mucho mayor.

Así mismo, el periodo de seguimiento fue corto (hasta 30 días después del alta hospitalaria), ya que nuestro objetivo desde el principio era evaluar el intervalo QTc como predictor de riesgo poco después del alta, sin descartar la posibilidad de variaciones en los resultados si hubiéramos planteado un periodo de seguimiento más largo. En cualquier caso, será necesario, en el futuro y con una serie más amplia de pacientes, confirmar estos resultados, que pueden haber estado influidos por otros factores, no contemplados en esta población de pacientes.

CONCLUSIONES

Nuestros datos indican que la prolongación del intervalo QTc en pacientes con SCASEST que tienen un ECG normal o que no muestra cambios isquémicos agudos de nueva aparición es un predictor independiente de riesgo cardiovascular, y que 0,458 segundos puede ser el punto de corte a tener en cuenta.

El propósito de este estudio es llamar la atención sobre un enfoque novedoso que puede estar disponible en cualquier entorno cardíaco de emergencia. Sin embargo, somos conscientes de que serán necesarios estudios con un mayor número de pacientes para confirmar y comparar el valor predictivo del intervalo QTc.

ABREVIATURAS
IAM: infarto agudo de miocardio
cTnT: troponina T cardiaca
ECG: electrocardiograma
NSTEACS: síndrome coronario agudo sin elevación del ST
QTc: intervalo QT corregido
ROC: receiver operating characteristic
SD: desviación estándar
TIMI: thrombolysis in myocardial infarction UA: angina inestable