Probabilidades específicas de embarazo clínico basadas en dos estudios con medidas imperfectas de la ovulación

Abstract

Dos estudios han relacionado el momento del coito (en relación con la ovulación) con la fecundabilidad específica del día. El primero fue un estudio de parejas católicas que practicaban la planificación familiar natural en Londres en las décadas de 1950 y 1960, y el segundo, de parejas de Carolina del Norte que intentaban quedarse embarazadas a principios de la década de 1980. El primero identificó la ovulación basándose en el cambio ovulatorio de la temperatura corporal basal, mientras que el segundo utilizó ensayos urinarios de hormonas. Utilizamos un modelo estadístico para corregir el error en la identificación de la ovulación y para reestimar la duración de la ventana fértil y las fecundabilidades específicas de cada día. Estimamos el mismo intervalo fértil de 6 días en ambos estudios después de controlar el error. Tras ajustar el error, ambos conjuntos de datos mostraron la estimación más alta de la probabilidad de embarazo en el día anterior a la ovulación y ambos cayeron cerca de cero después de la ovulación. Dado que el intervalo fértil es anterior a la ovulación, los métodos que se anticipan a la ovulación varios días (como la evaluación del moco cervical) serían especialmente útiles para las parejas que desean programar sus relaciones sexuales para evitar o facilitar la concepción.

Introducción

Dos grandes estudios prospectivos proporcionan datos para estimar la probabilidad de embarazo clínicamente detectable con el coito en determinados días del ciclo menstrual en relación con la ovulación. El primer estudio incluyó a parejas británicas casadas en las décadas de 1950 y 1960 que utilizaban el método de temperatura corporal basal (TCB) de planificación familiar natural (Barrett y Marshall, 1969). Los datos se recogieron en las fechas de las relaciones sexuales, y se asumió que el día de la ovulación era el último día de hipotermia (estimado mediante la regla de la línea de cobertura aplicada a las mediciones diarias de la TCB) (Barrett y Marshall, 1969). Un total de 241 parejas proporcionaron datos utilizables.

El segundo estudio se realizó a principios de la década de 1980 con 221 parejas sanas de Carolina del Norte que intentaban quedar embarazadas y que se inscribieron cuando suspendieron sus métodos anticonceptivos (Wilcox et al., 1988). Cada día las mujeres registraban si tenían o no relaciones sexuales y recogían una muestra de orina de la primera mañana. El día de la ovulación se estimó a partir del rápido descenso de la proporción de estrógenos y progesterona que acompaña a la luteinización del folículo ovárico, basándose en los metabolitos hormonales urinarios (Baird et al., 1991). Esta estimación de la fecha de ovulación basada en los esteroides se denomina «día de transición lútea» (DLT).

Los datos de estos estudios se han utilizado para estimar las probabilidades de embarazo clínico específicas por día y la duración del intervalo fértil. Las probabilidades de embarazo específicas de un día (Royston, 1982) se han calculado a partir de los datos de Barrett y Marshall (Barrett y Marshall, 1969), utilizando un modelo anterior (Schwartz et al., 1980). La probabilidad estimada de un solo día aumenta hasta un máximo de 0,36, 2 días antes del último día de hipotermia. Al parecer, las relaciones sexuales mantenidas hasta 8 días antes del último día de hipotermia y hasta 3 días después dieron lugar a un embarazo. Se informó de un patrón similar, pero con un intervalo más corto y estimaciones más bajas (Wilcox et al., 1998). Las probabilidades estimadas de preñez en un solo día alcanzan su máximo 2 días antes del día estimado de la ovulación. El intervalo fértil aparente se extiende desde ~5 días antes de la DLT hasta la DLT.

Estas estimaciones son sensibles a los errores en la identificación de la fecha de ovulación (Bongaarts, 1983). Para ilustrar esto, imagine que el embarazo es posible sólo con el coito en el día de la ovulación, y con probabilidad cero en todos los demás días. Si hay algún error en la estimación del día de la ovulación, entonces el día estimado se desplazará en ⩾1 días con respecto al día verdadero para cierta proporción de ciclos. Algunos embarazos parecerán ser el resultado de una relación sexual antes o después de la ovulación. En consecuencia, el patrón aparente se desdibuja, lo que hace que el intervalo fértil estimado se amplíe de forma artefactual. Si se pudiera corregir este error, las estimaciones de las probabilidades específicas del día serían más precisas y los estudios que utilizan diferentes marcadores de la ovulación podrían compararse de forma más significativa.

Dunson y Weinberg han ampliado el modelo de fertilidad estándar para tener en cuenta el error de medición en la identificación del día de la ovulación (Dunson y Weinberg, 1999a). Proponen un modelo de mezcla bayesiano semiparamétrico que puede estimar la distribución de los errores de medición y corregir las estimaciones de los parámetros de fertilidad por dichos errores. El objetivo de este trabajo es aplicar este enfoque a un análisis de los dos estudios de fertilidad para (i) comparar el rendimiento de las medidas de ovulación BBT y DLT; (ii) estimar las probabilidades de embarazo específicas de cada día e identificar la ventana fértil, controlando el error en la medición de la ovulación; y (iii) comparar los dos patrones de probabilidades de embarazo específicas de cada día.

Materiales y métodos

Descripción de las poblaciones de estudio y selección del ciclo

Las características de las dos poblaciones de estudio utilizadas en este análisis se resumen en la Tabla I. La muestra del estudio de Barrett y Marshall estaba formada por parejas británicas casadas que tenían al menos un hijo al entrar en el estudio (Barrett y Marshall, 1969). El 90% de las mujeres tenían entre 20 y 39 años, y el resto entre 40 y 50 años. Las parejas fueron reclutadas al pedir consejo sobre planificación familiar natural al Consejo Asesor Matrimonial Católico. La mayoría intentaba evitar el embarazo al inicio del seguimiento. Se excluyeron del estudio un número desconocido de mujeres que presentaban regularmente gráficos de temperatura difíciles de interpretar, así como los ciclos individuales sin día de ovulación identificable. Los datos utilizables consistieron en 2192 ciclos menstruales de 241 mujeres. Se informó de un embarazo en 103 ciclos.

La muestra del estudio de Wilcox (Wilcox et al., 1988) estaba formada por mujeres de Carolina del Norte que planeaban quedarse embarazadas y no tenían antecedentes de enfermedades crónicas graves o problemas de fertilidad. La mayoría de las mujeres tenían estudios universitarios (71%) y eran blancas (96%). Un tercio eran nulíparas y el 80% tenía entre 26 y 35 años. Sólo una tenía una edad >40 años. Los datos consistían en 740 ciclos menstruales de 221 mujeres. El embarazo se detectó químicamente en 199 de estos ciclos. De los embarazos, 48 se definieron como pérdidas tempranas, ya que terminaron dentro de las 6 semanas de la última menstruación. Los 151 embarazos restantes sobrevivieron lo suficiente como para ser detectados por los métodos utilizados por Barrett y Marshall. Se trata de embarazos clínicos. Restringimos el análisis del estudio de Carolina del Norte a estos 151 embarazos clínicos (las pérdidas tempranas se trataron como ciclos no concebidos) para que los dos estudios fueran comparables. Además, restringimos el análisis a los ciclos menstruales para los que se podía identificar un día de ovulación y no había datos relevantes que faltaran sobre el momento del coito. Esto dejó 674 de los 740 ciclos originales (91%), y 141 de los 151 embarazos clínicos (93%).

Método analítico: modelización de la probabilidad de embarazo

Los espermatozoides pueden permanecer viables en el tracto reproductor femenino durante varios días o más (Perloff y Steinberger, 1964). Por lo tanto, si hay relaciones sexuales en varios días de un ciclo menstrual en el que se produce un embarazo, no se puede determinar con certeza el día específico de la relación sexual responsable de ese embarazo.

Se ha propuesto un método para estimar las probabilidades diarias de embarazo clínico basado en la suposición de que los lotes de espermatozoides introducidos en el tracto reproductivo en diferentes días se mezclan y compiten independientemente (Barrett y Marshall, 1969). Según este modelo, la probabilidad de un embarazo en un ciclo determinado es:

donde Xjk es un indicador del coito en el día k del ciclo j, j = 1,…, J, y pk es interpretable como la probabilidad de que el embarazo se produzca con el coito sólo en el día k.

El modelo de Barrett y Marshall sólo permite los efectos del momento del coito. Este modelo fue ampliado (Schwartz et al., 1980) para permitir que la probabilidad de embarazo clínico dependa también de factores no relacionados con el momento del coito. Estos factores se resumen en un parámetro (A) denominado probabilidad de «viabilidad del ciclo», que es la probabilidad de que el conjunto de todos los factores no relacionados con el momento del coito sean favorables al embarazo clínico.

Una complicación en estos estudios es que la mayoría de las parejas contribuyen con más de un ciclo menstrual al conjunto de datos y hay evidencia de heterogeneidad entre las parejas en el sentido de que algunas tienen una mayor probabilidad de viabilidad del ciclo. Esto produce una dependencia estadística en los datos. Además, las parejas menos fértiles aportan más ciclos al conjunto de datos y, por lo tanto, distorsionan las estimaciones de la fecundabilidad media. Se propuso un modelo de efectos aleatorios (Zhou et al., 1996) que tiene en cuenta la dependencia dentro de la pareja en la viabilidad del ciclo. Un modelo similar se incorporará a la estimación en este trabajo.

Corrección de errores en la estimación del día de la ovulación

La mayoría de los modelos asumen implícitamente que el día de la ovulación se mide sin errores. Cuando los marcadores de la ovulación son propensos a errores, el índice de tiempo `k’ (que denota el día relativo a la ovulación) no se conoce con precisión. Una de las consecuencias es que los estudios con diferentes métodos para estimar la ovulación no están estimando parámetros `pk’ equivalentes, lo que limita la comparabilidad entre estudios. En un ciclo en el que el día de la ovulación se ha estimado incorrectamente, el tiempo entre el día de la ovulación verdadero y el asignado será de uno o más días. El modelo de Zhou et al. (1996) se amplió (Dunson y Weinberg, 1999a) para tener en cuenta estos errores mediante la inclusión de los parámetros πl, que denotan la probabilidad de un desplazamiento de l días en el día de ovulación asignado en relación con el verdadero día de ovulación. Explicamos este modelo con mayor detalle en el Apéndice I.

En realidad, el `día 0′ sería interpretable como el verdadero día de la ovulación después de ajustar el error de medición. Este sería el caso si el día de ovulación asignado basado en el marcador no se desvía sistemáticamente del verdadero día de ovulación. Existen pruebas que sugieren que el pico de la hormona luteinizante (LH) en orina (Collins et al., 1983; France et al., 1992) y el último día de hipotermia (France et al., 1992) ocurren ambos cerca de la ovulación en promedio. El DLT se identificó en base a un algoritmo que fue diseñado para ser concordante con el día del pico de LH urinaria (Baird et al., 1991). Por lo tanto, en promedio, tanto el DLT como el último día de hipotermia deberían aproximarse al verdadero día de la ovulación con poco sesgo sistemático.

Combinación de las dos poblaciones de estudio

Una vez que los indicadores de coito de ambos estudios han sido indexados al correspondiente día estimado de ovulación, se puede realizar un análisis combinado de los dos conjuntos de datos. Sin embargo, también debemos tener en cuenta la posibilidad de que la fecundabilidad de las parejas difiera entre las muestras.

Comenzamos con un análisis de cada conjunto de datos por separado, comparando los parámetros de viabilidad del ciclo (A) y las probabilidades de embarazo en un solo día. Con el fin de proseguir con la comparación estadística de los resultados de los dos estudios, realizamos otras suposiciones simplificadoras. Basándonos en los resultados de los análisis separados de cada conjunto de datos, podemos establecer un análisis combinado parsimonioso restringiendo un subconjunto de los parámetros para que sean equivalentes en ambos estudios, permitiendo al mismo tiempo diferencias específicas entre las dos cohortes. A cada cohorte se le permite su propia distribución de errores. El rendimiento de las dos medidas de la ovulación puede compararse, probando una diferencia en la proporción estimada de ciclos en los que la ovulación se ha asignado sin error.

Primero analizamos cada conjunto de datos por separado utilizando el algoritmo propuesto por Dunson y Weinberg (1999a). Limitamos a cero la probabilidad de embarazo debida al coito fuera de una amplia ventana potencialmente fértil. Elegimos la ventana potencialmente fértil basándonos en las estimaciones de máxima verosimilitud del modelo de Schwartz, que no se ajusta por el error de medición (Schwartz et al., 1980), suponiendo que la verdadera ventana debería estar contenida dentro de la ventana aparente. Todos los días con probabilidades de embarazo estimadas (modelo de Schwartz) de un solo día (Apk) >0,01 se incluyen en la ventana.

Basado en este criterio, la ventana fértil potencial para la cohorte de Barrett y Marshall abarca el intervalo de 9 días desde 7 días antes hasta 1 día después del último día de hipotermia. La ventana es de 6 días en el estudio de Wilcox et al., y va desde 5 días antes hasta el día de la DLT.

La ventana potencialmente fértil para el análisis combinado también se identifica en base a las estimaciones de las probabilidades de embarazo clínico de un solo día (es decir, Apk). Dado que el modelo asume que las probabilidades específicas de cada día son >0, debemos definir un punto de corte para restringir la anchura del intervalo fértil. Los días se incluyen en la ventana fértil si el límite inferior de confianza para la probabilidad de embarazo clínico es >0,01 o la estimación puntual es >0,035. Tras comparar los resultados basados en análisis separados de las dos cohortes, adoptamos un modelo más parsimonioso para un análisis conjunto: Este modelo asume que los parámetros pk específicos del día son iguales para las dos cohortes, pero permite que las cohortes tengan parámetros de viabilidad de ciclo separados. A cada uno de los dos métodos para asignar la ovulación se le permite su propia distribución de error.

Resultados

Usando los métodos descritos anteriormente, estimamos las distribuciones de error de medición correspondientes tanto al marcador de ovulación basado en la BBT como al marcador de ovulación basado en la hormona. Las distribuciones de error estimadas se representan en la figura 1. Parece que la medida basada en la hormona tiene menos errores que la medida basada en la TCB. Según estas estimaciones, el 60% de los días de ovulación estimados por la DLT son correctos, en comparación con el 43% de los días estimados por la BBT.

Utilizamos estas estimaciones de error para corregir las probabilidades de embarazo específicas de cada día por el error en la identificación de la ovulación. En ambos estudios, la máxima probabilidad de embarazo se produce con el coito un día antes del día estimado de la ovulación. El intervalo fértil ajustado para ambos estudios comienza ~5 días antes de la ovulación y termina el día de la ovulación. La diferencia en los parámetros pk específicos del día entre las dos cohortes es pequeña. Sin embargo, la probabilidad media de viabilidad del ciclo es sustancialmente menor en la cohorte de Wilcox et al. (0,35 frente a 0,51).

La figura 2 muestra las probabilidades de embarazo específicas por día corregidas por error para las cohortes de Barrett y Marshall y Wilcox et al. basadas en el modelo combinado parsimonioso descrito anteriormente. La probabilidad de viabilidad del ciclo es significativamente menor para las parejas de la cohorte de Wilcox et al. (P < 0,01). La distribución de la viabilidad del ciclo para las parejas de cada estudio se muestra en la figura 3. Parece que la heterogeneidad entre las parejas en cuanto a la fecundabilidad es mayor en la cohorte de Barrett y Marshall que en la cohorte de Wilcox et al.

Discusión

Hemos analizado los datos de dos estudios prospectivos de fertilidad humana para comparar el rendimiento de dos métodos de estimación de la ovulación, para describir el patrón específico del día de las probabilidades de embarazo y para mejorar la estimación del intervalo fértil. Parece que la medida de la ovulación basada en la DLT es menos propensa a errores que la basada en la BBT. El error real al utilizar el aumento de la TCB puede ser mayor de lo que estimamos: Barrett y Marshall descartaron un número desconocido de ciclos porque los gráficos de temperatura se consideraron ininterpretables. Comúnmente se ha encontrado que la TCB identifica los ciclos ovulatorios como anovulatorios (Kesner et al., 1992) y se encontró que la varianza de un marcador basado en la TCB en relación con un marcador urinario basado en la LH era mayor que la de una medida hormonal basada en la proporción de estrógeno y progesterona (Royston, 1991). Por lo tanto, no es sorprendente que las medidas de la ovulación basadas en los metabolitos urinarios muestren más fiabilidad que la medida basada en la temperatura corporal basal (Vermesh et al., 1987; Kesner et al., 1992).

Los errores en la medición de la ovulación distorsionan las estimaciones de las probabilidades de embarazo específicas de cada día y amplían la duración aparente del intervalo fértil. Controlando el error de medición, nuestro análisis sugiere que el intervalo fértil comienza ~5 días antes de la ovulación y termina el día de la ovulación (aunque no podemos descartar pequeñas probabilidades más allá de estos límites). Este intervalo de 6 días es el mismo que la estimación no corregida del estudio de Carolina del Norte (Wilcox et al., 1998), pero es mucho más corto que los nueve días comunicados (Royston, 1982) para los datos de Barrett y Marshall. Los dos estudios coinciden en cuanto a la duración y la ubicación del intervalo fértil. Nuestra estimación del intervalo fértil coincide con la ausencia del anticonceptivo Glicodelina A (GdA) en el útero (Mandelin et al., 1997; Seppala et al., 1998), lo que sugiere que la GdA puede desempeñar un papel fundamental en la regulación del intervalo fértil.

La probabilidad estimada de embarazo clínico es mayor el día anterior a la ovulación. La corrección por el error de medición de la ovulación en los datos de Barrett y Marshall redujo la probabilidad estimada de embarazo a casi cero después del día de la ovulación, lo que concuerda con el resultado comunicado previamente con el análisis (no corregido) de los datos de Wilcox (Wilcox et al., 1995, 1998). Esto sugiere que el ovocito tiene una viabilidad muy corta después de la ovulación y/o que los espermatozoides depositados en el tracto reproductivo después de la ovulación son incapaces de alcanzar el ovocito.

El hallazgo de que el pico estimado de fecundabilidad está en el día antes de la ovulación difiere de los resultados previamente reportados (Wilcox et al., 1995) que mostraban que la fecundabilidad alcanzaba un pico en el día de la ovulación. El análisis anterior incluía tanto las pérdidas tempranas como los embarazos clínicos, mientras que nosotros sólo utilizamos los embarazos clínicos. Si el coito se produce el día de la ovulación, es posible que el óvulo haya envejecido en el momento de la fecundación. Esto se ha sugerido como una explicación para la aparentemente alta probabilidad de pérdida temprana encontrada para las concepciones resultantes del coito en el día de la ovulación (Wilcox et al., 1998), una posibilidad que podría explicar la diferencia entre los patrones reportados.

Las parejas que tienen dificultades para concebir a menudo tratan de programar sus relaciones sexuales para optimizar sus posibilidades. Dado que las tasas de concepción más elevadas se producen en los 2 días anteriores a la ovulación, es importante utilizar una señal que permita a las parejas programar el coito para los varios días de fertilidad antes de la ovulación. El cambio de la temperatura corporal basal llega demasiado tarde. Los kits de LH urinaria sólo identifican el corto tiempo que transcurre desde el inicio del aumento de LH urinaria hasta la ovulación (Collins et al., 1983). El cambio del moco cervical proporciona una pista más temprana y más útil. La receptividad del moco comienza varios días antes de la ovulación (Katz et al., 1997), por lo que las parejas que tienen relaciones sexuales frecuentes después de este indicio tenderán a tener relaciones sexuales en esos días con las mayores probabilidades de embarazo clínico.

Las estimaciones de fecundabilidad específicas por día fueron significativamente menores en los datos de Wilcox que en los de Barrett y Marshall. Hay varias explicaciones posibles. Es posible que esto refleje diferencias en los espermatozoides entre los machos de las dos poblaciones. Una posibilidad más probable es que la selección de ciclos para el análisis haya distorsionado la fecundabilidad aparente en las dos cohortes. En ambos estudios, se excluyeron del análisis algunos ciclos. En el estudio de Barrett y Marshall, se descartó un número desconocido (pero posiblemente grande) de gráficos de temperatura porque eran difíciles de interpretar. Si es más probable que esos ciclos descartados procedan de ciclos sin embarazo (por ejemplo, los ciclos con gráficos de temperatura erráticos tienden a ser menos fértiles), entonces la fertilidad estimada basada en los ciclos no descartados estaría sesgada al alza. Sólo un pequeño número de los ciclos descartados del estudio de Wilcox et al. eran ciclos anovulatorios u hormonalmente anormales. La mayoría de los ciclos excluidos se descartaron debido a los días en los que faltaban registros coitales (es decir, la mujer no marcó ni «sí» ni «no» para el coito en un día relevante). Los datos de Barrett y Marshall son incluso menos informativos en este sentido, ya que las mujeres marcaron sólo los días en los que tuvieron relaciones sexuales, lo que no permite distinguir el «no» de los datos que faltan. La posibilidad de que algunos actos sexuales no se registraran produce otra fuente potencial de sesgo al alza en las estimaciones de las probabilidades diarias basadas en los datos británicos (Dunson y Weinberg, 1999b).

También es posible que las parejas de la cohorte de Barrett y Marshall que tuvieron relaciones sexuales durante el intervalo fértil fueran más fecundas que las parejas que sólo tuvieron relaciones sexuales fuera del intervalo. Dado que la mayoría de las parejas del estudio británico intentaban evitar el embarazo, es posible que las parejas que mantuvieron relaciones sexuales durante el intervalo fértil no pudieran abstenerse durante un número suficiente de días. Si estas parejas con alta libido son más fértiles, entonces esta autoselección hacia un comportamiento de alto riesgo crearía un sesgo al alza en las estimaciones de las probabilidades diarias de embarazo basadas en las parejas que intentan utilizar la abstinencia para evitar la concepción.

Otros factores relacionados con la fecundabilidad también difieren entre los dos grupos de estudio. Todas las parejas británicas habían estado embarazadas con anterioridad, mientras que aproximadamente un tercio de las parejas de Carolina del Norte intentaban quedarse embarazadas por primera vez, por lo que su fertilidad no estaba probada. Las parejas de Carolina del Norte estaban todas intentando concebir, mientras que los grupos británicos incluían parejas con embarazos accidentales y es más probable que éstos se produzcan en las parejas más fecundas.

En resumen, los métodos aplicados en este trabajo pueden utilizarse para corregir el sesgo en la estimación del intervalo fértil y las probabilidades de embarazo en días específicos, para comparar la fecundabilidad en múltiples poblaciones y para comparar el rendimiento de las medidas disponibles de la ovulación. Si no se tiene en cuenta el error en la determinación del día de la ovulación, las estimaciones del intervalo fértil y de las probabilidades de embarazo específicas de cada día dependerán del método de evaluación de la ovulación; por ejemplo, diferentes métodos de estimación de la ovulación suelen arrojar conclusiones diferentes. Un gran estudio europeo en curso recoge datos tanto de la temperatura corporal basal como de los cambios autoevaluados en el moco cervical. Utilizando el último día de hipotermia basado en las mediciones de la TCB como marcador, las estimaciones preliminares de las probabilidades de embarazo específicas por día para el estudio en curso son tan altas como 0,04 en el intervalo de 8 días antes a 2 días después de la estimación de la ovulación (Masarotto y Romualdi, 1997). Es probable que esta aparente ventana de 11 días se reduzca drásticamente si se tiene en cuenta el error de medición. Futuros análisis que corrijan los errores en la identificación de la ovulación podrían comparar las fecundabilidades entre los países en este esfuerzo multinacional, comparar los métodos alternativos de detección de la ovulación con la DLT y el aumento de la TCB, así como comparar los parámetros de fertilidad de esta nueva cohorte con los de las cohortes descritas aquí.

Apéndice I. Contabilización de los errores en la ovulación

Métodos

Según el modelo de Schwartz et al. (1980), la probabilidad de embarazo para el ciclo j condicionada a un desplazamiento de l días es

Con la incorporación de errores, como proponen Dunson y Weinberg (1999a) la probabilidad de los datos observados es:

donde Yj es 1 si el embarazo ocurrió en el ciclo j y 0 en caso contrario y πl es la probabilidad de que el día de ovulación identificado sea l días antes del verdadero día de ovulación.

Hacemos varias suposiciones simplificadoras. En primer lugar, suponemos que las probabilidades de embarazo específicas del día son 0 fuera de una ventana fértil. Luego suponemos que, dentro de la ventana fértil, las probabilidades aumentan hasta un pico y luego disminuyen. También se supone que las probabilidades de error, πl, son 0 fuera de una ventana. Están limitadas a disminuir a partir de un pico en l = 0. Para que los parámetros pk sean interpretables como probabilidades relativas al verdadero día de la ovulación, es necesario suponer que se conoce la diferencia más probable entre el día estimado de la ovulación y el verdadero día de la ovulación. Esta diferencia puede verificarse hipotéticamente utilizando los datos de los estudios de validación que registran tanto el día de la ruptura folicular como el día estimado utilizando el marcador. Los parámetros pk estimados y el intervalo fértil son válidos incluso si esta diferencia está mal especificada. Sin embargo, los subíndices k estarán sistemáticamente desplazados. La correlación intrapareja se contabiliza utilizando un modelo de efectos aleatorios beta-binomial (Lee y Sabavala, 1987; Zhou et al., 1996).

Análisis

El algoritmo Markov Chain Monte Carlo (MCMC) propuesto en Dunson y Weinberg (1999a) puede aplicarse directamente con la adición de un paso de Metrópolis para estimar β. Asignamos a β una distribución difusa a priori. El algoritmo se itera 120 000 veces y se descartan las primeras 10 000 muestras. La convergencia se verifica mediante el diagnóstico de Geweke (Geweke, 1992).

Los autores desean agradecer a la Dra. Glinda Cooper y al Dr. Haibo Zhou su cuidadosa lectura del manuscrito.