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DISCUSIÓN

La NF-1 está causada por una alteración del gen NF-1. Este gen es un supresor tumoral localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2). La pérdida de la función de este gen debido a una mutación conduce a un aumento de la proliferación celular y al desarrollo de tumores.

El gen NF1 codifica la neurofibromina, una proteína citoplasmática que se expresa predominantemente en neuronas, células de Schwann, oligodendrocitos y leucocitos. Es una molécula multidominio con la capacidad de regular varios procesos intracelulares, incluyendo la vía RAS-AMP cíclico, la cascada ERK / MAP quinasa, la adenil ciclasa, y el ensamblaje del citoesqueleto.

Esta enfermedad es una displasia neurodérmica de evolución lenta. Los problemas comienzan en la etapa embrionaria antes de la diferenciación de las crestas neurales. Después del nacimiento, la enfermedad evoluciona en ráfagas, especialmente durante el crecimiento, la pubertad y el embarazo. Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante con penetrancia total y expresión variable; sin embargo, alrededor del 50% de los casos son esporádicos. La neurofibromatosis de Von Recklinghausen tiene la mayor tasa de mutación espontánea de todas las enfermedades genéticas humanas. Su incidencia es de 1 a 2 en 2000 a 3000 del conjunto de la población, pero llega a 1 en 200 de los individuos con retraso mental. No hay dominancia racial ni sexual.

Las lesiones pigmentadas son una manifestación común en la NF-1. Estas lesiones suelen aparecer durante los primeros años de vida o están presentes al nacer, ya sea como manchas café con leche o pecas. Las manchas café con leche son máculas hiperpigmentadas que pueden variar en color de marrón claro a marrón oscuro. Sus bordes pueden ser lisos o irregulares. Pueden aparecer en cualquier parte de la piel, pero son menos frecuentes en la cara. Es frecuente la presencia de pecas inguinales y axilares (signo de Crowe). En algunos pacientes con NF1, las pecas pueden aparecer de forma difusa en el tronco, las extremidades, los párpados superiores y la base del cuello. Esta familia presentaba más de seis manchas café con leche y pecas bilaterales axilares e inguinales. Su madre informó de que todos sus hijos tenían manchas café con leche al nacer, que se habían vuelto más dominantes.

Los neurofibromas son tumores complejos benignos. Surgen de las vainas nerviosas periféricas y constituyen una de las principales manifestaciones de la NF1. Un neurofibroma solitario puede ocurrir en un individuo que no tiene NF1, pero múltiples neurofibromas tienden a desarrollarse en una persona con NF1. Las observaciones clínicas sugieren que hay al menos dos tipos principales de neurofibroma que pueden diferir ampliamente en su historia natural: el neurofibroma «discreto» o «localizado» y el neurofibroma «plexiforme».

Un neurofibroma localizado surge de un solo sitio a lo largo de un nervio periférico y se presenta como una masa focal con márgenes bien definidos. Puede aparecer de forma superficial o puede afectar a nervios periféricos más profundos. Un neurofibroma localizado es el tipo más común de neurofibroma que se presenta en pacientes con NF1. Rara vez, o nunca, están presentes al nacer y suelen aparecer en la infancia tardía o en la adolescencia temprana. El número de neurofibromas localizados tiende a aumentar con la edad, que varía mucho de una persona a otra. Los pacientes con NF1 pueden tener pocos, cientos o incluso miles de neurofibromas localizados. Los neurofibromas se encuentran principalmente en la piel. Sin embargo, pueden afectar a muchos órganos, como el estómago, los intestinos, el riñón, la vejiga, la laringe y el corazón. En la región de la cabeza y el cuello, los lugares más comúnmente afectados son el cuero cabelludo, las mejillas, el cuello y la cavidad oral. En todo el cuerpo de la madre podían observarse varias lesiones de tejidos blandos, comparables al neurofibroma localizado. Sus hijos también tenían estas lesiones, pero en menor medida.

El neurofibroma plexiforme se extiende a lo largo del nervio periférico y puede afectar a algunas ramas nerviosas. Los nervios craneales más implicados son el quinto, el noveno y el décimo.

Se trata de un tumor poco circunscrito y localmente invasivo. Alrededor del 21% de los pacientes con NF-1 tienen neurofibromas plexiformes. La morbilidad de los neurofibromas plexiformes en la NF-1 es alta, ya que tienden a crecer hasta un gran tamaño, produciendo desfiguración. Además, el riesgo de malignización está entre el 2 y el 5%. El neurofibroma plexiforme en la cara también puede causar asimetría facial. La hija mayor presentaba asimetría facial debido al neurofibroma plexiforme y a la parálisis del nervio facial en el lado izquierdo de su cara.

La afectación esquelética está presente en casi el 40% de los pacientes con NF-1. La escoliosis es la patología esquelética más frecuente. En esta familia la última descendiente tuvo una fractura patológica de su columna vertebral a causa de la escoliosis.

También se pueden encontrar diversas patologías neurológicas, como, hamartomas del iris, neurinomas del nervio acústico, tumores del sistema nervioso central (gliomas, glioblastomas), macrocefalias y retraso mental (en el 40% de los casos). El tercer hijo tenía antecedentes de convulsiones en su infancia y tenía una derivación arteriovenosa debido a una operación en el cerebro. No había masa ni tumor en su informe de TC, pero el diagnóstico fue hidrocefalia obstructiva intraventricular.

Los tumores de la vía óptica (OPT) son un hallazgo frecuente. Los OPT suelen localizarse en las regiones prequiasmales, quiasmales y postquiasmales. La afectación masiva del sistema óptico puede dañar los nervios ópticos y provocar ceguera. La segunda hija de esta familia había perdido la vista en su ojo izquierdo debido a la afectación del nervio óptico. Fue tratada con radioterapia; pero en algunos informes la radioterapia se asocia con una morbilidad importante.

Se encontraron manifestaciones orales en el 72% de los pacientes con NF1, en un estudio realizado por Shapiro et al. Según un estudio realizado por D’Ambrosio et al, el 66% de sus pacientes con NF1 tenían al menos una manifestación intraoral de la enfermedad y el 58% presentaban manifestaciones en el maxilar y la mandíbula, que se detectaron en las radiografías panorámicas.

Los neurofibromas pueden aparecer en cualquier tejido, blando o duro, de la cavidad oral. El lugar más comúnmente afectado es la lengua.

Shapiro et al. afirmaron que la afectación gingival es del 5%.

Los neurofibromas orales localizados suelen aparecer como nódulos asintomáticos cubiertos por una mucosa de color normal. Sin embargo, cuando son adyacentes a los nervios craneales, pueden alterar la función motora de los nervios faciales o hipoglosos o la sensibilidad del nervio trigémino. La primera cría tenía tres neurofibromas localizados en la boca. Uno en el lado izquierdo del paladar y dos en la zona sublingual.

Los cambios radiológicos con los neurofibromas orales son el ensanchamiento del canal mandibular, el foramen mandibular y el foramen mental. Encontramos estas características en la primera cría.

Vista panorámica de la primera cría

Histológicamente, los neurofibromas están compuestos por una mezcla de células de Schwann, células perineuriales y fibroblastos endoneuriales, que no están capsulados. Las células de Schwann representan entre el 36 y el 80% de las células lesionales. Constituyen el tipo celular predominante y suelen tener núcleos ensanchados con forma ondulada y esquinas afiladas. En una imagen de microscopio electrónico, las células de Schwann pueden verse abrazando los axones. Éstas pueden resaltarse mediante tinción con plata o acetilcolinesterasa o técnicas inmunohistoquímicas cuando se utiliza el microscopio óptico. Se estima que entre el 0,7 y el 31% de las células son células perineurales. En muy pocos casos pueden predominar este tipo de células.

Las lesiones neurofibromatosas suelen evolucionar lentamente, sin dolor, pero durante el crecimiento, la pubertad o el embarazo, su evolución puede acelerarse.

La aparición multiorgánica de la NF1 requiere un enfoque multidisciplinar. Dado que no existe un tratamiento médico para la NF1, el manejo debe orientarse hacia la prevención y el control de las complicaciones. Aunque la tasa de transformación maligna de la NF1 es baja (3 – 5%), estas neoplasias pueden causar otros problemas clínicos, incluyendo el compromiso estético y funcional. Por lo tanto, el tratamiento quirúrgico no siempre es satisfactorio, ya que la extirpación completa de lesiones grandes y también múltiples es muy difícil. La intervención quirúrgica está indicada cuando la función del paciente se ve afectada. Hay que tener en cuenta el riesgo, la posible complicación y el beneficio que se espera obtener con estos procedimientos. En esta familia, la primera descendiente había sido operada anteriormente en ocho ocasiones y, debido a la extensión de las lesiones, presentaba parálisis facial y desfiguración facial; pero las lesiones reaparecían e incluso se extendían a la oreja, la zona sublingual y el paladar. También tenía varios neurofibromas en el cuerpo. Pasó por varias consultas con muchos especialistas y, debido a la proximidad de las lesiones a los nervios, todos ellos creían que no había que extirparlas. Debido a la proximidad de los nervios faciales e hipoglosos, no pudimos extirpar todos sus neurofibromas orales. Sin embargo, debido al riesgo de transformación maligna, decidimos realizar una biopsia incisional de la lesión sublingual y de un neurofibroma cutáneo de la primera cría. Afortunadamente, no se observó transformación maligna y el diagnóstico fue de neurofibroma. La histología de la piel y de la lesión oral mostró un tumor no encapsulado, compuesto por células con núcleos ondulados fusiformes . Posteriormente, se extirpó todo el neurofibroma palatino restante.

Característica inmunohistoquímica del neurofibroma oral en el primer vástago

El tercer vástago tenía una derivación arteriovenosa debido a una operación anterior en su cerebro, durante la infancia, para tratar las convulsiones. No se recomendó radioterapia ni quimioterapia. Cuando se remitió a nuestro departamento, tenía varios dientes y raíces dentales sin tratar. Extrajimos todas las raíces restantes y lo remitimos al Departamento de Prostodoncia.

Los pacientes con NF1 pueden recibir asesoramiento genético. A estos pacientes se les debe advertir que el trastorno es autosómico dominante y que la heredabilidad es del 50% en ambos sexos. Como la NF1 es una de las enfermedades genéticas más comunes, y las manifestaciones orales pueden encontrarse en casi el 72% de los casos, los dentistas deben conocer las características de esta enfermedad. Es importante realizar un seguimiento a largo plazo, debido a las complicaciones locales y al riesgo de transformación maligna. En los casos con un rápido aumento de tamaño del neurofibroma y presencia de dolor, debe considerarse la probabilidad de transformación maligna. Debe realizarse una biopsia incisional para la evaluación histopatológica.