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Discusión

La ciclosporina A es un fármaco inmunomodulador/inmunosupresor que inhibe la actividad de las células T auxiliares. Dado que las células T orquestan la mayoría de las respuestas inmunitarias crónicas, la ciclosporina tiene amplios efectos antiinflamatorios (9). Sus indicaciones sistémicas incluyen actualmente muchos trastornos autoinmunes. Recientemente, la ciclosporina A como inhibidor de la calcineurina se ha aplicado con éxito para controlar la dermatitis atópica (DA) en perros (10-13).

La epidemiología de las neoplasias de las glándulas perianales y su relación con las hormonas sexuales endógenas se describió en 472 perros (4). Las neoplasias de la glándula perianal suelen ser de crecimiento lento y los adenomas se diagnostican unas 4,5 veces más a menudo que los carcinomas (14). Estos tumores se dan principalmente en perros macho y el mantenimiento de los receptores de andrógenos en los adenomas de la glándula perianal a lo largo de la progresión del cáncer proporciona pruebas de la dependencia hormonal de estos tumores (15). Para tratar los adenomas de la glándula perianal se ha utilizado habitualmente la resección quirúrgica, incluida la castración, en perros machos; sin embargo, la incontinencia fecal es una complicación común tras la intervención quirúrgica porque el músculo del esfínter anal contiguo a la glándula perianal puede resultar dañado durante la cirugía. En el presente caso, los clientes se negaron a castrar a la perra para aprovechar más oportunidades de cría; por lo tanto, decidimos proporcionar únicamente tratamiento médico con ciclosporina A, por sus efectos antiproliferativos. Estudios anteriores demostraron que la ciclosporina A inhibe la biosíntesis de la testosterona in vivo (16) e in vitro (17). Sikka et al (18) informaron de que la administración oral de ciclosporina A perjudicaba la síntesis de testosterona, principalmente por la inhibición de la función del eje hipotálamo-hipófisis. La disminución de la biosíntesis de testosterona de forma dependiente de la dosis es atribuible al bloqueo de la vía de transducción de señales (17). Sugerimos que la biosíntesis de testosterona probablemente se suprimió en este caso tras el uso de ciclosporina A. La disminución del tamaño de la glándula prostática en este perro puede deberse a la supresión de la testosterona, que puede hacer retroceder la hiperplasia prostática benigna (HPB). Así, los signos clínicos de la HBP (tenesmo, hematuria persistente o intermitente y sangrado) pueden mejorar al reducir el nivel de testosterona. Sin embargo, no se produjo ningún cambio en el comportamiento sexual de este perro. Además, se cree que el adenoma de la glándula perianal concurrente con la compresión rectal por la HBP causó la hematoquecia en este perro.

Sjöholm (18) describió la propiedad inhibidora de la ciclosporina A sobre la proliferación de células de insulinoma de rata, el contenido de poliaminas y la secreción de insulina. Se sugiere que el mecanismo de este efecto antiproliferativo se debe a la citotoxicidad de la ciclosporina A. La ciclosporina induce la apoptosis en tipos celulares relacionados por un mecanismo similar a la inhibición de la señalización de calcineurina/factor nuclear de las células T activadas (19,20). Mathews y Sukhiani (21) demostraron que la ciclosporina A era eficaz en perros con fístulas perianales, lo que se sugiere que está relacionado con una anormalidad en la función inmunitaria, pero se desconoce el mecanismo exacto (2,21,22). Hernández y cols. (23) revelaron que la ciclosporina A inhibe la migración de las células endoteliales primarias y la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que contribuye a la neovascularización del tumor y está aumentado en casi todos los tipos de cáncer. Este factor de crecimiento pertenece a una familia que incluye el factor de crecimiento placentario (PGF), el VEGF-B, el VEGF-C y el VEGF-D, cada uno de los cuales interactúa con un receptor de tirosina quinasa diferente. La señalización a través de estos receptores es bloqueada por la ciclosporina A, lo que resulta en la inhibición del crecimiento del tumor (24).

En nuestro caso, no había evidencia de inflamación en la región periférica del adenoma. En su presentación temprana la lesión estaba ulcerada probablemente como consecuencia de la presión producida por la masa ocupante de espacio. La muestra de la biopsia se tomó de una zona no ulcerada de la masa y no se detectaron células inflamatorias. Sin embargo, no se puede descartar la presencia de un componente inflamatorio, ya que no se extirpó toda la masa. La ciclosporina puede contribuir a la resolución de la inflamación no sólo por la acción antiinflamatoria sino también por la disminución de la masa probablemente por apoptosis, pero el mecanismo real no se entiende.

Aunque los perros son menos susceptibles a los efectos secundarios de la ciclosporina A que otros animales según los estudios de toxicidad en ratas, ratones, conejos y perros (25), los perros pueden experimentar infrecuentemente hiperplasia gingival y papilomatosis, vómitos, diarrea, bacteriuria, infecciones bacterianas de la piel, anorexia, hirsutismo, temblores involuntarios, nefropatía, supresión de la médula ósea y dermatosis linfoplasmatoide a dosis diarias de 20 a 30 mg/kg (26).

Los posibles efectos secundarios en animales debidos a la terapia con ciclosporina A pueden esperarse al nivel de varios efectos secundarios notificados en humanos. La hipertricosis se produce en el 50% al 80% de los receptores de trasplantes humanos que toman ciclosporina (27). Se han notificado dolores óseos agudos, hinchazón de las articulaciones y parestesias de las extremidades en seres humanos que toman ciclosporina después de un trasplante renal o por enfermedades inmunomediadas (28). Patricelli et al (29) informaron de que la cojera en perros que recibían ciclosporina se ha asociado a la artritis séptica y posiblemente a la reaparición de la panosteitis. Se han notificado efectos neuropsicológicos, incluyendo temblores, dolores de cabeza, depresión, ansiedad, confusión y somnolencia, en seres humanos que reciben ciclosporina (30).

Debido a que nunca se han realizado estudios sobre los efectos de la ciclosporina en el adenoma de la glándula perianal en animales, los autores se guiaron por la dosis y la duración notificadas en la investigación sobre la fístula perianal en perros. Por lo tanto, la dosis y el periodo terapéutico óptimos para el adenoma perianal deben estudiarse más a fondo. Sin embargo, podemos considerar varios planes de dosificación terapéutica de la ciclosporina basados en estudios anteriores. En primer lugar, la ciclosporina A se administra habitualmente por vía oral a una dosis diaria de 5 mg/kg para tratar la dermatitis atópica en perros (31,32). A pesar del efecto beneficioso de la ciclosporina A, su elevado coste prohíbe su uso en muchos casos que requieren un tratamiento a largo plazo. Se ha estudiado la aplicación de dosis bajas de ciclosporina A combinadas con ketoconazol en perros con fístula anal (33). Se ha informado de que el ketoconazol prolonga la vida media de la ciclosporina A de forma dependiente de la dosis, reduciendo la dosis de ciclosporina A necesaria para mantener las concentraciones séricas terapéuticas entre un 56% y un 90% (34).

El estrógeno puede considerarse un tratamiento médico para suprimir la testosterona en el adenoma de la glándula perianal cuando los propietarios rechazan la castración. Sin embargo, la supresión de la médula ósea y la anemia anaplásica mortal son efectos secundarios graves de la terapia con estrógenos. Recientemente, el gluconato de zinc/arginina está disponible para la castración química de cachorros de 3 a 10 meses. El zinc provoca atrofia testicular y disminuye la espermatogénesis con una reducción concurrente de la concentración de andrógenos cuando se inyecta en el parénquima testicular (35).

En este caso se administró ciclosporina A durante 5 semanas. Este perro mostró una mejora moderada de la lesión perianal y una remisión completa de los signos clínicos concurrentes. La ausencia de signos clínicos se mantuvo estable durante 6 meses, posiblemente debido a los efectos antiproliferativos y a la acción antiinflamatoria de la ciclosporina A descrita anteriormente. Se requiere información sobre el mecanismo y la acción de la ciclosporina en el adenoma de la glándula perianal y otras formas de tumores caninos en estudios a gran escala.

En conclusión, este es el primer informe que describe el manejo y el pronóstico del adenoma de la glándula perianal con la administración a largo plazo de ciclosporina A sin radioterapia y resección quirúrgica. El propósito de este estudio fue determinar si la administración de ciclosporina por vía sistémica podía reducir la actividad proliferativa del adenoma de la glándula perianal en un perro. CVJ