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IUSDEC Y LA MODULACIÓN DEL AROUSAL Y LA CONSOLIDACIÓN

Otros compuestos, además de las aminas, pueden modificar la retención de la memoria siguiendo una relación dosis-efecto bifásica no lineal, probablemente actuando sobre los niveles emocionales del arousal interactuando sobre el sistema epinefrina-cerebro-norepinefrina del plasma. Por ejemplo, se ha informado repetidamente de una estrecha relación entre los niveles de aminas y endorfinas o de glucosa (Gold y Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). No es sorprendente que se haya sugerido que existe una relación entre los niveles de estos compuestos y la excitación. Es bastante interesante que la inversión del efecto sobre la retención de la memoria en dosis elevadas de epinefrina se debiera a que la epinefrina provocaba la liberación de β-endorfinas en estas dosis (Introini-Collison y McGaugh 1987). Las endorfinas, administradas sistemáticamente en la rata, provocaron la interrupción de la retención de la evitación pasiva, y facilitaron la extinción de la evitación activa, tras un IUSDEC (Gaffori y De Wied 1982). Una prueba bastante clara de que la alteración de la memoria inducida por altas dosis de epinefrina se debe a la liberación de péptidos opioides fue la demostración de que este efecto era bloqueado por la naloxona (Introini-Collison y McGaugh 1987). Por otra parte, la administración sistémica de antagonistas opioides, por sí misma, provocó una mejora de la memoria, tanto en una prueba de evitación pasiva en el ratón (Introini-Collison y McGaugh 1987) como en la memoria de reconocimiento en el mono (Aigner y Mishkin 1988). El efecto procognitivo siguió un IUSDEC.

Se ha sugerido que los efectos de la epinefrina sobre la memoria podrían estar mediados, al menos en parte, por la liberación de glucosa (Gold, 1988). Las inyecciones sistémicas de glucosa después del entrenamiento producen efectos no lineales y dependientes de la dosis sobre la retención de la evitación inhibitoria, similares a los reportados después de la administración de epinefrina (Gold, 1986). Además, los niveles plasmáticos de glucosa medidos poco después del entrenamiento varían en función de la intensidad del choque de pies utilizado en el entrenamiento. Curiosamente, la administración sistémica de glucosa tras el entrenamiento mejoró el rendimiento de la retención de una respuesta de habituación en el campo abierto en el ratón, mientras que la administración de insulina actuó de forma opuesta. Los efectos de ambos compuestos siguieron un IUSDEC (Kopf y Baratti 1999). Dado que la glucosa entra fácilmente en el cerebro, es posible que la glucosa afecte a la memoria al afectar directamente a los glucorreceptores cerebrales (Oomura et al., 1988). Además, la administración de glucosa cerebroventricular después del entrenamiento produce efectos dependientes de la dosis sobre la retención (Lee et al., 1988).

Se informa de la facilitación de los procesos de memoria cuando se administra anfetamina poco después de una experiencia de entrenamiento. De forma similar a otros agentes adrenérgicos, la administración sistémica de anfetamina ejerce una acción IUSDEC sobre los procesos de memoria. En los primeros estudios se informó de la facilitación de la memoria tras la administración de anfetamina después del entrenamiento en dosis bajas: las dosis más altas resultaron ineficaces para alterar una respuesta de discriminación apetitiva (Krivanek y McGaugh 1969). Del mismo modo, altas dosis de anfetamina tras el entrenamiento provocaron una alteración de la memoria en un paradigma de evitación inhibitoria de un solo ensayo (Weissman, 1967). La anfetamina actúa a través de mecanismos periféricos de catecolamina: la administración central de anfetamina no afectó a la retención (Martínez y col., 1980).

Es bien sabido que la excitación emocional también activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenocortical, elevando los niveles plasmáticos de corticosterona. Existen numerosas pruebas que indican que los glucocorticoides influyen en la consolidación de la memoria a largo plazo (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). Se ha demostrado que sus efectos sobre la memoria siguen una relación en forma de U invertida. La administración aguda de corticosterona influye en el déficit de memoria espacial inducido por la adrenalectomía en ratas adultas de forma bifásica (McCormick et al., 1997). La administración aguda post-entrenamiento de dosis bajas de glucocorticoides mejora la consolidación de la memoria, de una manera muy similar a la de la epinefrina sobre la memoria espacial (Sandi et al., 1997) y sobre el condicionamiento del miedo (Pugh et al., 1997; Cordero y Sandi 1998). Por otra parte, parece que los sistemas hormonales adrenérgico y glucocorticoide interactúan, influyendo en la consolidación de la memoria. De hecho, el bloqueo de la respuesta al estrés de la corticosterona, mediante el inhibidor de la síntesis de corticosterona metyrapone, impide la mejora de la retención de la evitación inhibitoria inducida por inyecciones de epinefrina después del entrenamiento o por la exposición al estrés psicológico (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999).

En humanos, la relación IUSDEC comunicada entre los niveles de glucocorticoides y la función cognitiva se explicó como debida al aumento de la excitación. Se midieron las variaciones circadianas del efecto de la administración oral de corticosterona en una prueba de recuerdo libre en humanos jóvenes (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). La administración de corticosterona suprimió el aumento del rendimiento cognitivo por la mañana, cuando los niveles endógenos de corticosterona están en su punto máximo, mientras que no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento cognitivo cuando se administró por la noche, cuando la corticosterona está en la concentración más baja. Probablemente, los altos niveles de corticosterona endógena por la mañana correspondían al pico de la función en forma de U invertida entre los niveles de corticosterona y el rendimiento cognitivo, y la administración de corticosterona en ese momento desplazaba el rendimiento hacia una disminución. Por el contrario, la administración de corticosterona por la tarde (con niveles endógenos bajos de corticosterona) puede no haber sido suficiente para aumentar el rendimiento cognitivo hacia el pico de la función en forma de U invertida influyendo en los procesos de excitación y atención selectiva. La relación en forma de U invertida entre los corticosteroides y la memoria llevó a preguntarse si este proceso implica procesos opuestos o sinérgicos que podrían estar mediados por los dos tipos de receptores de esteroides suprarrenales que se ha informado que existen en el cerebro: los receptores de mineralcorticoides (Tipo I) y los receptores de glucocorticoides (Tipo II). Cuando se midió el rendimiento en el laberinto Y de las ratas administradas con antagonistas de los receptores de tipo I o de tipo II, sólo el grupo tratado con antagonistas de tipo II mostró un deterioro del rendimiento de la memoria espacial (Conrad et al., 1996). Sucesivamente los autores demostraron que si un IUSDEC explica los resultados obtenidos con el rendimiento de la memoria a diferentes dosis de corticosterona, puede estar relacionado únicamente con la activación del receptor de Tipo II (Conrad et al., 1999).

El informe de que los efectos de los glucocorticoides en la mejora de la consolidación de la memoria dependen del contenido emocionalmente excitante de la estimulación administrada (Sandi, 1998; Buchanan y Lovallo 2001), es consistente con la amplia evidencia que indica que la activación noradrenérgica en la amígdala está implicada en la mediación de los efectos de los glucocorticoides en la consolidación de la memoria (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). La infusión en la amígdala basolateral, inmediatamente después del entrenamiento, del agonista específico de tipo II RU28362 mejora el rendimiento de la retención, mientras que la infusión del antagonista de tipo II RU38486 perjudica el rendimiento de la retención (Roozendaal y McGaugh 1997). Las lesiones selectivas de este núcleo bloquean la mejora de la retención inducida por inyecciones sistémicas de dexametasona después del entrenamiento (Roozendaal y McGaugh 1996). Así pues, los efectos de los glucocorticoides sobre la consolidación de la memoria dependen de la función de la amígdala basolateral. Además, los grupos celulares noradrenérgicos del núcleo del tracto solitario y del locus coeruleus expresan altas densidades de receptores de tipo II (Harfstrand et al., 1987). La activación posterior al entrenamiento de estos receptores en los grupos celulares noradrenérgicos del núcleo del tracto solitario induce una mejora de la memoria (Roozendaal et al., 1999). Como se ha recordado anteriormente, este núcleo se proyecta directamente a la amígdala y la infusión de un antagonista de los β-adrenoceptores en el núcleo basolateral bloquea esta mejora de la memoria inducida por los glucocorticoides (Roozendaal et al., 1999).

No todos los agentes que influyen en la memoria, presumiblemente actuando sobre los niveles de excitación, actúan a través de mecanismos adrenérgicos periféricos. Las inyecciones subcutáneas de ACTH después del entrenamiento afectan al rendimiento posterior de la retención de la evitación. Los efectos sobre la memoria son dependientes de la dosis; inmediatamente después del entrenamiento, las administraciones sistémicas de dosis moderadas de ACTH mejoran, y las dosis más altas perjudican el almacenamiento de la memoria en un paradigma de evitación pasiva en la rata (Gold y van Buskirk 1976). Se ha demostrado que la interacción de la ACTH con el nivel de estrés relacionado con el entrenamiento es bastante similar a la de las aminas: una única administración de ACTH después del ensayo mejorará la retención después del entrenamiento con un golpe de pie débil y perjudicará la retención del entrenamiento con un golpe de pie fuerte (Gold y Zornetzer 1983). Pero, por otro lado, las inyecciones sistémicas de ACTH no producen cambios fiables en los niveles plasmáticos de epinefrina y norepinefrina. Así pues, la ACTH no inicia la actividad adrenomedular o simpática que normalmente seguiría a un choque de pies, por lo que esta hormona debe actuar a través de otros mecanismos (probablemente centrales) (McCarty y Gold, 1981). La administración cerebroventricular de ACTH, ya sea después del entrenamiento o 1 h antes de la prueba de retención, mejoró o perturbó la respuesta de evitación pasiva en la rata según los niveles de dosis y excitación (Sahgal y otros, 1983).

De manera similar, se discutió que los efectos de la vasopresina sobre el aprendizaje y la memoria se debían a la modulación del nivel de excitación emocional (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini y otros, 1991). De hecho, los resultados comunicados inicialmente que mostraban que la administración de vasopresina tras el entrenamiento facilitaba los procesos de memoria de forma dependiente de la dosis, se presentaron como prueba de que la vasopresina potenciaba de forma peculiar la capacidad mnemónica (De Wied et al., 1976). Investigaciones posteriores demostraron que este efecto se debía presumiblemente a modificaciones de la excitación. Sahgal y otros (1983) descubrieron que la administración cerebroventricular de vasopresina después del ensayo mejoraba el rendimiento de algunas ratas en una tarea de evitación pasiva, mientras que perjudicaba el de otras, y argumentaron que la vasopresina exógena podía aumentar el estado de excitación de las ratas. Así, la relación entre los niveles de aminas y la intensidad del choque sugiere que si un animal se encuentra en un estado de baja excitación antes del tratamiento con vasopresina, un aumento de la excitación facilitará el rendimiento. Sin embargo, si el animal se encuentra en un estado óptimo o de alta excitación, un aumento adicional de la excitación perjudicará el rendimiento. Se ha propuesto que la vasopresina puede estar implicada en la selección de un estado de excitación elevado, o en la regulación de la excitación por el haz dorsal noradrenérgico (Sahgal 1984). Por último, la oxitocina, otro producto neurosecretor del sistema hipotálamo-neurohipofisario, parece tener efectos opuestos a los de la vasopresina. La oxitocina deteriora el rendimiento de la evitación pasiva tras la administración sistémica posterior al ensayo y este efecto es dependiente de la dosis de forma bifásica (Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998).

Como se indica en la Introducción, en varios trabajos no se discute ni se presenta la hipótesis de una relación entre la IUSDEC y el estado de excitación emocional. Por ejemplo, se encontró que la administración de D-cicloserina (un agonista de NMDA) mejora la memoria de reconocimiento en monos, tras la administración sistémica previa a la prueba (Matsuoka y Aigner 1996) y que el γ-L-glutamil-L-aspartato y el D-2-amino-5-fosfonovalerato (ambos antagonistas de NMDA) tras la administración intracerebroventricular posterior al entrenamiento interrumpen la retención de una respuesta de evitación activa en el ratón (Mathis et al., 1991). La administración intracerebroventricular post-entrenamiento de 2-deoxi-D-galactosa (un compuesto antagonista de la fucosilación de glicoproteínas) interrumpe la retención de una respuesta de evitación pasiva en la rata (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). La administración sistémica previa al entrenamiento del nootrópico minaprina potencia una respuesta de evitación activa en la rata (Ambrogi Lorenzini et al., 1993). La administración intracerebroventricular del neuropéptido PACAP-38 aumenta la respuesta de evitación pasiva en la rata (Sacchetti et al., 2001). El mismo compuesto provoca un efecto similar de dosis-respuesta sobre la excitabilidad de una preparación in vitro de hipocampo de rata (Roberto et al., 2001). La administración intrahipocampal post-entrenamiento de nifedipina (un bloqueador de los canales de Ca++ de la clase de las dihidropiridinas) aumenta la retención de la evitación inhibitoria por pasos en la rata (Lee y Lin 1991; Quevedo et al., 1998). En todos estos casos los autores describieron un IUSDEC, pero no discutieron sus posibles mecanismos. En algunos casos, ese hallazgo se explicó sugiriendo simplemente una regulación a la baja o una tolerancia. En el caso de los inhibidores de la colinesterasa, se avanzó la hipótesis de que la activación de los autorreceptores presinápticos podría desempeñar un papel en la reducción de la actividad de estos compuestos (Braida et al., 1998). En un primer estudio se informó de que la administración sistémica de fisostigmina tras el entrenamiento afectaba al procesamiento de la memoria de una tarea de aprendizaje en un laberinto apetitivo en ratas, de nuevo siguiendo una tendencia IUSDEC (Stratton y Petrinovich 1963). Del mismo modo, se descubrió que los inhibidores de la acetilcolinesterasa más recientes (MF201, MF268) antagonizan la amnesia inducida por la escopolamina en tareas de memoria espacial en la rata a dosis bajas pero no a dosis altas (administración oral previa al ensayo) (Braida et al., 1996, 1998), al igual que ocurrió con otros agonistas colinérgicos e inhibidores de la colinesterasa, que mejoran el rendimiento a dosis bajas pero son ineficaces a dosis más altas (Flood et al., 1981; Wanibuchi et al., 1994; Waite y Thal 1995).