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EM, microscopía electrónica; GBM: membrana basal glomerular; HNP: púrpura de Henoch-Schönlein; IF: inmunofluorescencia; IgAN: nefropatía por IgA; LN: nefritis lúpica; GNM: glomerulonefritis membranosa; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; TBM: membrana basal tubular.

*También puede causar glomeruloesclerosis nodular.

La GNMP crónica idiopática o secundaria de tipo I se caracteriza por una expansión mesangial difusa y global, una intensa proliferación endocapilar y una acentuación lobular con engrosamiento difuso de la MBG, que presenta un doble contorno que se identifica fácilmente en las tinciones de PAS y plata metenamina18 (fig. 5A5A). La inmunofluorescencia muestra una tinción granular difusa del asa capilar glomerular y mesangial de C3, con o sin tinción para IgG e IgM. Desde el punto de vista ultraestructural, se observan depósitos densos de electrones mesangiales y subendoteliales generalizados (fig. 5B5B). En la GNMP de tipo II (enfermedad de depósitos densos), las características de la microscopía óptica y de inmunofluorescencia son similares a las de la GNMP de tipo I, pero desde el punto de vista ultraestructural, la enfermedad se caracteriza por la presencia de grandes depósitos densos de electrones intramembranosos y a menudo discontinuos.19

La amiloidosis renal suele estar asociada a la amiloidosis sistémica, y se caracteriza por el depósito de material proteináceo acelular, rojo Congo positivo, eosinófilo, que muestra una birrefringencia verde manzana característica bajo luz polarizada en el mesangio, la MBG, el tubulointersticio y los vasos sanguíneos (fig. 6A,B6A,B). Hay deposición de fibrillas amiloides β-plegadas, generalmente de tipo cadena ligera amiloide (AL) o amiloide asociado (AA). El aspecto morfológico de la amiloidosis renal muestra un amplio espectro de cambios. Va desde una mínima expansión mesangial hasta depósitos amiloides masivos, con una glomeruloesclerosis nodular no proliferativa y no inflamatoria. La calidad de la tinción en el PAS es típicamente más pálida que la matriz mesangial en la glomeruloesclerosis diabética. En la cadena ligera amiloide, la inmunofluorescencia muestra típicamente tinción para la cadena ligera κ o λ, y ausencia de tinción para las cadenas pesadas de inmunoglobulina. La microscopía electrónica muestra los agregados característicos de fibrillas amiloides orientadas al azar y no ramificadas que miden 8-12 nm de diámetro (fig. 6C6C). Es frecuente el borrado de las apófisis que recubren partes del glomérulo con depósito de amiloide.20

La enfermedad de depósito de inmunoglobulina monoclonal no amiloidótica (MIDD) renal se caracteriza por depósitos de cadena ligera o pesada de anticuerpos dentro de la MBG, la MBT renal y los vasos sanguíneos. La MIDD engloba tres subtipos relacionados en función de los componentes de las inmunoglobulinas depositadas: la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, la enfermedad por depósito de cadenas pesadas y la enfermedad por depósito mixto de cadenas ligeras y pesadas.21 La MIDD suele estar asociada, aunque no siempre, a discrasias de células plasmáticas. Mediante microscopía óptica, todos los subtipos comparten características histológicas similares. El hallazgo histológico más común es la glomeruloesclerosis nodular, que no puede distinguirse de la glomeruloesclerosis nodular diabética clásica21,22,23 (fig. 7A7A). Algunas características sutiles de la microscopía óptica, como la distribución regular de los nódulos escleróticos en un determinado glomérulo, la positividad de la tinción de PAS y la negatividad de la tinción de plata con metenamina en los nódulos escleróticos (tabla 33), pueden ser de cierta ayuda para diferenciar la MIDD de la glomeruloesclerosis diabética por microscopía óptica. Además, la MBT está engrosada por un depósito característico de material refractario eosinófilo positivo al PAS en forma de cinta.22 La inmunofluorescencia es esencial para el diagnóstico definitivo de la DMID; dependiendo del subtipo de DMID, hay una tinción lineal y difusa de la MBG y la MBT con cadenas ligeras o pesadas (o mixtas) de inmunoglobulina monoclonal (fig. 7B7B). En la mayoría de los casos de la enfermedad por depósito de cadenas ligeras, los depósitos están compuestos por cadenas ligeras κ (relación κ a λ 9:1),20 y en los casos de la enfermedad por depósito de cadenas pesadas, predominan las cadenas pesadas IgG γ.24,25 El examen ultraestructural de la MIDD muestra una banda continua de depósitos granulares-polvorientos electrónicamente densos en la cara interna de la MBG (fig. 7C7C), en los nódulos mesangiales y, especialmente en los casos de enfermedad por depósito de cadena ligera, en la cara externa de la MBT. Suele haber un grado variable de engrosamiento y arrugamiento irregular de la MBG, y un borramiento de la apófisis del pie.

Las crioglobulinas se definen como inmunoglobulinas circulantes que precipitan cuando el suero se incuba a una temperatura de <37°C y se redisuelven al calentarse. La crioglobulinemia se clasifica en tres tipos. La crioglobulinemia de tipo I se caracteriza por la presencia de una inmunoglobulina monoclonal pura, normalmente IgM o, con menor frecuencia, IgG, y suele estar asociada al mieloma múltiple, la enfermedad de Waldenström y otros trastornos linfoproliferativos. La crioglobulinemia mixta (tipo II y tipo III) se caracteriza por la presencia de más de una clase de inmunoglobulinas. La crioglobulinemia de tipo II es el tipo más común y se caracteriza por la presencia de complejos inmunes que contienen complejos de IgM monoclonal con actividad de factor reumatoide, e IgG policlonal. La crioglobulinemia de tipo III se caracteriza por la presencia de complejos inmunitarios formados por más de una inmunoglobulina policlonal (normalmente IgM policlonal con actividad del factor reumatoide e IgG policlonal).26 Tanto el tipo II como el III de crioglobulinemia se asocian a diversos trastornos clínicos, principalmente a la infección por el virus de la hepatitis C, y a trastornos autoinmunitarios. La glomerulonefritis crioglobulinémica se encuentra en el 25-35% de los pacientes con crioglobulinemia.20,27 El patrón histológico más común de la lesión renal es una glomerulonefritis membranoproliferativa, con acentuación lobular y glomeruloesclerosis nodular en los casos crónicos.28 La presencia de proliferación intracapilar, los prominentes infiltrados de células inflamatorias monocíticas intracapilares, los depósitos homogéneos de crioglobulina PAS-positivos y el doble contorno (aspecto de tranvía) de la MBG son características morfológicas útiles para distinguir la glomerulonefritis crioglobulinémica de la glomeruloesclerosis nodular diabética. La microscopía de inmunofluorescencia muestra la presencia de las inmunoglobulinas IgM, IgG y C3 dentro de los depósitos de crioglobulina. La microscopía electrónica muestra la presencia de depósitos mesangiales y subendoteliales, así como trombos de crioglobulina en la luz capilar y prominentes infiltrados leucocitarios.

La glomerulonefritis fibrilar y la glomerulonefritis inmunotactoide son dos entidades estrechamente relacionadas, caracterizadas por depósitos fibrilares rojo Congo negativos. Ambas enfermedades tienen diversos patrones morfológicos, y pueden presentarse como una glomerulonefritis proliferativa o membranoproliferativa difusa, y una marcada expansión mesangial con acentuación lobular y glomeruloesclerosis nodular que se asemeja a la nefropatía diabética nodular (fig. 8A8A). La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica son importantes para el diagnóstico preciso y para separar estas entidades de otras causas de esclerosis nodular. La glomerulonefritis fibrilar se caracteriza, desde el punto de vista ultraestructural, por el depósito mesangial y de la MBG de depósitos fibrilares orientados aleatoriamente y no ramificados, de entre 16 y 24 nm de diámetro. En la microscopía de inmunofluorescencia, estos depósitos están compuestos predominantemente por IgG policlonal, con restricción de isotipo γ-1 y γ-4, y C3.29 En la glomerulonefritis inmunotactoide, los depósitos fibrilares pueden ser intramembranosos, subepiteliales, subendoteliales y en el mesangio, contienen estructuras microtubulares más grandes con centros huecos, cuya medida suele oscilar entre 20 y 50 nm,29,30 y se disponen en conjuntos paralelos organizados (fig. 8B8B). La evaluación por inmunofluorescencia muestra una deposición predominante de IgG monoclonal con restricción de la cadena ligera κ o λ en el mesangio y a lo largo de las asas capilares glomerulares.31 La glomerulopatía por fibronectina es una rara enfermedad autosómica dominante, caracterizada por una marcada expansión mesangial debido a la deposición masiva de fibronectina, y una prominente acentuación lobular hipocelular de los penachos glomerulares (fig. 9A9A). Los nódulos glomerulares son PAS positivos, pero las tinciones de plata y rojo Congo son negativas (fig. 9B9B). Desde el punto de vista ultraestructural, la glomerulopatía por fibronectina se caracteriza por grandes depósitos mesangiales y subendoteliales densos en electrones (fig. 9C9C); los depósitos son granulares, con o sin subestructuras fibrilares. La expresión de inmunoperoxidasa glomerular de la fibronectina es esencial para el diagnóstico (fig. 9D9D).32,33

La glomeruloesclerosis nodular idiopática (GNI) es una entidad clinicopatológica distinta e inusual con características microscópicas y ultraestructurales similares a las de la glomeruloesclerosis diabética nodular, pero sin evidencia de metabolismo anormal de la glucosa.34,35 Está fuertemente asociada al tabaquismo y a la hipertensión de larga duración.36 En la microscopía óptica, la ING se caracteriza por glomerulomegalia, glomeruloesclerosis mesangial nodular (fig. 1010), arteriolosclerosis hialina aferente y eferente, esclerosis arterial y un grado variable de fibrosis intersticial y atrofia tubular. También pueden observarse gotas capsulares, una lesión que antes se consideraba específica de la nefropatía diabética. La inmunofluorescencia muestra una tinción lineal de la MBG y la MBT para IgG y albúmina, y ausencia de depósitos inmunes. Desde el punto de vista ultraestructural, hay una expansión de la matriz mesangial, un engrosamiento difuso de la MBG y un borramiento del proceso epitelial visceral del pie. No hay depósitos electronodensos ni fibrilares. La inmunoperoxidasa para antígenos endoteliales muestra un patrón de vascularización mesangial diferente en la ING que no se observa en la nefropatía diabética. La ausencia de diabetes mellitus tras una historia clínica e investigaciones detalladas, y la exclusión de otras causas de glomeruloesclerosis nodular son requisitos previos para diagnosticar la ING, ya que los hallazgos morfológicos son idénticos a los observados en la nefropatía diabética.