Pembrolizumab

El pembrolizumab fue inventado por los científicos Gregory Carven, Hans van Eenennaam y John Dulos en Organon, tras lo cual trabajaron con Medical Research Council Technology (que se convirtió en LifeArc) a partir de 2006, para humanizar el anticuerpo; Schering-Plough adquirió Organon en 2007, y Merck &Co. adquirió Schering-Plough dos años después. Carven, van Eenennaam y Dulos fueron reconocidos como Inventores del Año por la Fundación Educativa de Propietarios de Propiedad Intelectual en 2016.

El programa de desarrollo del pembrolizumab se consideraba de alta prioridad en Organon, pero de baja en Schering y posteriormente en Merck. A principios de 2010, Merck puso fin al desarrollo y comenzó a preparar la concesión de licencias. Más tarde, en 2010, científicos de Bristol Myers Squibb publicaron un artículo en The New England Journal of Medicine en el que mostraban que su inhibidor de puntos de control, el ipilimumab (Yervoy), era muy prometedor en el tratamiento del melanoma metastásico y que un segundo inhibidor de puntos de control de Bristol-Myers Squibb, el nivolumab (Opdivo), también era prometedor. En aquel momento, Merck tenía poco compromiso o experiencia en oncología o inmunoterapia, pero comprendió la oportunidad y reaccionó con fuerza, reactivando el programa y presentando su IND a finales de 2010. Por ejemplo, Martin Huber era uno de los pocos directivos de Merck con gran experiencia en el desarrollo de medicamentos contra el cáncer de pulmón, pero había sido ascendido a la alta dirección y ya no participaba en el desarrollo de productos. Dejó su puesto para dirigir el desarrollo clínico del pembrolizumab contra el cáncer de pulmón.

Los científicos de la empresa defendieron el desarrollo de un diagnóstico complementario y la limitación de las pruebas del fármaco sólo a los pacientes con biomarcadores que mostraran que tenían probabilidades de responder, y recibieron el visto bueno de la dirección. Algunas personas, entre ellas accionistas y analistas, criticaron esta decisión porque limitaba el tamaño del mercado potencial del fármaco, mientras que otras argumentaron que aumentaba las posibilidades de demostrar que el medicamento funcionaría y agilizaría los ensayos clínicos. (Los ensayos necesitarían menos pacientes debido a la probabilidad de un mayor tamaño del efecto). Actuar con rapidez y reducir el riesgo de fracaso era esencial para alcanzar a Bristol-Myers Squibb, que llevaba una ventaja de aproximadamente cinco años sobre Merck. El estudio de fase I comenzó a principios de 2011, y Eric Rubin, que dirigía el ensayo sobre el melanoma, defendió y consiguió que se ampliara el ensayo hasta llegar a unas 1.300 personas. Fue el mayor estudio de fase I jamás realizado en oncología, con los pacientes divididos aproximadamente entre melanoma y cáncer de pulmón.

En 2013, Merck solicitó discretamente la designación de terapia innovadora para el fármaco y la obtuvo. Esta vía regulatoria era nueva en ese momento y no se comprendía bien. Una de sus ventajas es que la FDA estadounidense mantiene reuniones más frecuentes con los desarrolladores de fármacos, lo que reduce el riesgo de que los desarrolladores cometan errores o surjan malentendidos entre las expectativas de los reguladores y lo que los desarrolladores quieren hacer. Este fue el primer uso de la designación por parte de Merck y la reducción del riesgo regulatorio fue una de las razones por las que la dirección estaba dispuesta a poner recursos de la empresa en el desarrollo.

En 2013, el nombre adoptado por los Estados Unidos (USAN) se cambió de lambrolizumab a pembrolizumab. En ese año se publicaron los resultados de un ensayo clínico en melanoma avanzado en The New England Journal of Medicine. Esto formaba parte del gran ensayo de fase I NCT01295827.

El 4 de septiembre de 2014, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el pembrolizumab en el marco del Programa de Desarrollo Rápido. Está aprobado para su uso tras el tratamiento con ipilimumab, o tras el tratamiento con ipilimumab y un inhibidor de BRAF en pacientes con melanoma avanzado portadores de una mutación en BRAF.

A partir de 2015, los únicos fármacos dirigidos a PD-1/PD-L1 en el mercado eran pembrolizumab y nivolumab, y los avances clínicos de esta clase de fármacos recibieron cobertura en The New York Times.

En abril de 2016, Merck solicitó la aprobación para comercializar el fármaco en Japón y firmó un acuerdo con Taiho Pharmaceutical para copromoverlo allí.

En julio de 2015, pembrolizumab recibió la aprobación de comercialización en Europa.

El 2 de octubre de 2015, la FDA estadounidense aprobó pembrolizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 y que han fracasado en el tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos.

En julio de 2016, la FDA estadounidense aceptó para su revisión prioritaria una solicitud para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CECC) recurrente o metastásico tras una quimioterapia basada en platino. Concedieron la aprobación acelerada a pembrolizumab como tratamiento para pacientes con (HNSCC) recurrente o metastásico («independientemente de la tinción de PD-L1») tras la progresión con una quimioterapia basada en platino, basándose en las tasas de respuesta objetiva (ORR) en el estudio de fase Ib KEYNOTE-012 en agosto del mismo año. La aprobación completa dependía de los resultados del estudio de fase III KEYNOTE-040 (NCT02252042), que se llevó a cabo hasta enero de 2017.

En mayo de 2017, el pembrolizumab recibió una aprobación acelerada de la FDA estadounidense para su uso en cualquier tumor sólido irresecable o metastásico con deficiencias en la reparación de los desajustes del ADN o un estado de inestabilidad de microsatélites elevado (o, en el caso del cáncer de colon, tumores que hayan progresado tras la quimioterapia). Esta aprobación supuso el primer caso en el que la FDA aprobó la comercialización de un fármaco basándose únicamente en la presencia de una mutación genética, sin limitación alguna en cuanto a la localización del cáncer o el tipo de tejido en el que se originó. La aprobación se basó en un ensayo clínico de 149 pacientes con cánceres de alta inestabilidad de microsatélites o deficientes en la reparación de emparejamientos que se inscribieron en uno de los cinco ensayos de un solo brazo. Noventa pacientes tenían cáncer colorrectal y 59 tenían uno de los otros 14 tipos de cáncer. La tasa de respuesta objetiva de todos los pacientes fue del 39,6%. Las tasas de respuesta fueron similares en todos los tipos de cáncer, incluyendo el 36% en el cáncer colorrectal y el 46% en los demás tipos de tumores. Cabe destacar que hubo 11 respuestas completas y el resto respuestas parciales. Las respuestas duraron al menos seis meses en el 78% de los participantes. Dado que el ensayo clínico fue bastante pequeño, Merck está obligada a realizar más estudios posteriores a la comercialización para garantizar la validez de los resultados. En octubre de 2017 se concedió a pembrolizumab la designación de medicamento huérfano para el CPC.

En junio de 2018, la FDA estadounidense aprobó el uso de pembrolizumab tanto en el cáncer de cuello uterino avanzado para pacientes con PD-L1 positivo como para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma mediastínico primario de células B grandes (LMPB) refractario, o que haya recaído tras dos o más líneas de tratamiento previas.

En agosto de 2018, la FDA estadounidense actualizó la información de prescripción de pembrolizumab atezolizumab para exigir el uso de una prueba diagnóstica complementaria aprobada por la FDA para determinar los niveles de PD-L1 en el tejido tumoral de los pacientes con cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para cisplatino. El 16 de agosto de 2018, la FDA aprobó el ensayo Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (Dako North America, Inc.) como diagnóstico complementario para seleccionar pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que son inelegibles para el tratamiento con cisplatino. El ensayo 22C3 determina la expresión de PD-L1 mediante una puntuación positiva combinada (CPS) que evalúa la tinción de PD-L1 en las células tumorales e inmunitarias. A partir de agosto de 2018, pembrolizumab está indicado para el tratamiento de aquellas personas con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para la quimioterapia que contiene cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, o en pacientes que no son elegibles para ninguna quimioterapia que contiene platino, independientemente del estado de PD-L1.

En noviembre de 2018, la FDA estadounidense concedió la aprobación acelerada a pembrolizumab para aquellos con carcinoma hepatocelular (CHC) que hayan sido tratados previamente con sorafenib.

En febrero de 2019, la FDA estadounidense aprobó pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma con afectación de ganglios linfáticos tras una resección completa. La FDA concedió a la solicitud la designación de medicamento huérfano.

En junio de 2019, la FDA estadounidense concedió la aprobación acelerada a pembrolizumab para aquellos con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) metastásico con progresión de la enfermedad en o después de la quimioterapia basada en platino y al menos otra línea de terapia previa, y la FDA aprobó pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) metastásico o no resecable. Se aprobó el uso de pembrolizumab en combinación con platino y fluorouracilo (FU) para todos los pacientes y como agente único para los pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada ≥1) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA. La FDA también amplió el uso previsto para el kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx para incluir su uso como dispositivo de diagnóstico complementario para seleccionar pacientes con HNSCC para el tratamiento con pembrolizumab como agente único.

En julio de 2019, la FDA aprobó pembrolizumab para pacientes con carcinoma de células escamosas del esófago (CCE) recurrente, localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 (puntuación positiva combinada ≥10), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, con progresión de la enfermedad después de una o más líneas previas de terapia sistémica. La FDA también aprobó un nuevo uso del kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx como dispositivo de diagnóstico complementario para la selección de pacientes para la indicación anterior.

En junio de 2020, la FDA estadounidense aprobó pembrolizumab como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos irresecables o metastásicos con carga mutacional tumoral alta (TMB-H), según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, que hayan progresado tras un tratamiento previo y que no tengan opciones de tratamiento alternativas satisfactorias.