Paraplejía espástica hereditaria

La PSH provoca la degeneración de los extremos de los tractos corticoespinales dentro de la médula espinal. Los extremos de las fibras más largas, que abastecen a las extremidades inferiores, se ven afectados en mayor medida que las fibras de la parte superior del cuerpo. Aunque suele producirse cierta degeneración de las fibras que irrigan los brazos, la mayoría de las personas con PSH no presentan síntomas en las manos o los brazos.

La alteración del tráfico de la membrana celular, más concretamente del transporte axonal de macromoléculas y orgánulos, es el mecanismo genético mejor caracterizado de la PSH. Varias proteínas, como la espastina (SPG4) y la atlastina-1 (SPG3A), que dan forma a las membranas del retículo endoplásmico o de los endosomas, son conocidas como tales candidatos.

La disfunción mitocondrial es el segundo proceso que da lugar a las HSP. La parapléjica (SPG7) es un candidato para el desarrollo de dicha disfunción. Forma parte de la proteasa m-AAA, un complejo proteolítico dependiente del adenosín trifosfato (ATP) ̶ localizado en la membrana interna mitocondrial, que controla la calidad de las proteínas y regula el ensamblaje de los ribosomas.

En la mayoría de los casos de PSH, el problema principal puede ser la alteración de los extremos de los axones largos, con escasa o nula pérdida de mielina y sin mielina anormal. Sin embargo, un tipo raro de PSH ligada al cromosoma X se ha asociado a una mutación del gen de la proteína de la mielina. Los pacientes con esta forma de PSH suelen mostrar evidencias de anomalías en la mielina, que se sabe que afectan a la función de los axones. Aunque es menos probable que los genes relacionados con la mielinización del sistema nervioso central (SNC) estén implicados en la PSH que los relacionados con la estabilidad axonal, estos genes deben tenerse en cuenta.

Un estudio de Agosta et al sugirió que los diversos trastornos neurológicos designados como PSH comparten una cascada neurodegenerativa común. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) revelaron que en los pacientes con diferentes cuadros clínicos, existía una afectación similar para las vías motoras, de asociación y de materia blanca cerebelosa y para la médula cervical, en relación con los controles sanos.

Genética

Actualmente, se han identificado más de 80 loci genéticos. Hay familias con pacientes autosómicos dominantes y con pacientes autosómicos recesivos y esporádicos. En un informe sobre la PSH en Japón, Koh et al afirmaron que no se pudieron encontrar los genes causantes en el 35% de los pacientes autosómicos dominantes ni en el 52% de los pacientes autosómicos recesivos y esporádicos.

La mayoría de los casos de PSH pura son autosómicos dominantes, mientras que las formas complicadas tienden a ser autosómicas recesivas. En lo que respecta a la PSH pura y autosómica dominante, SPG4, SPG3A y SPG6 representan el 70-80% de las familias.

La PSH de SPG4 es la más común de las que se heredan de forma dominante, representando aproximadamente el 40% de estos casos. Hazan y sus colegas descubrieron que las mutaciones en un nuevo gen designado SPG4 (proteína, espastina) son la causa de este trastorno. Los conocimientos sobre el fenotipo de SPG4 y la función de la espastina pueden aportar información útil relacionada con las hipótesis de la degeneración axonal en la PSH de SPG4, como la inestabilidad citoesquelética directa, la distribución mitocondrial anormal y otras consecuencias del transporte axonal anormal.

Una segunda PSH autosómica dominante (SPG3A) muestra una vinculación con la banda 14q11-q21 y representa aproximadamente el 10% de los casos. También se trata de una PSH pura. Los síntomas suelen comenzar en la primera infancia y a menudo no son progresivos. Las pruebas genéticas para la SPG3A están disponibles comercialmente.

Una tercera PSH autosómica dominante, la SPG6, muestra una vinculación con la banda 15q11.1. Los síntomas comienzan al final de la adolescencia. Esta familia contiene un número de miembros afectados que han desarrollado una discapacidad más grave que las familias típicas de HSP con otros enlaces. La penetración depende de la edad y es alta. Otros genes implicados en las PSH autosómicas dominantes son el SPG8, el SPG10, el SPG13, el SPG31 y el SPG33.

El SPG5, el SPG7 y el SPG11 están implicados en las PSH autosómicas recesivas. Una familia con HSP pura demostró una vinculación a la banda 8q12-q13 (SPG5 HSP). La PSH SPG7 se ha relacionado con mutaciones en el gen que codifica la paraplegina y representa alrededor del 5% de las PSH autosómicas recesivas. Este tipo de mutación produce fenotipos de PSH puros y complicados. Las mutaciones en el gen dan lugar a una alteración de la fosforilación oxidativa.

La PSHG11, que se caracteriza por un cuerpo calloso delgado, es una forma clínicamente distinta que incluye deterioro cognitivo y neuropatías axonales graves. Un estudio de Faber et al indicó que en la PSH SPG11 existe una vulnerabilidad neuronal selectiva, siendo la afectación de la materia blanca precoz y generalizada y la posterior degeneración de la materia gris restringida pero progresiva.

La PSH ligada al cromosoma X es compleja pero rara, y la frontera entre los síndromes de PSH puros y complicados es borrosa. La PSH SPG1 está vinculada a mutaciones en el gen de la molécula de adhesión celular L1 (L1CAM); estas mutaciones se asocian a hidrocefalia, espasticidad, ataxia, retraso mental y pulgares aducidos.

La PSH SPG2 está vinculada a una mutación de duplicación en el gen de la proteína proteolípida, que se encuentra en la banda Xq21-q22. Las mutaciones en este gen también están relacionadas con la PSH complicada ligada al cromosoma X y con la enfermedad desmielinizante del síndrome de Pelizaeus-Merzbacher. Se ha descrito otra forma rara de PSH ligada al cromosoma X (asociada a SPG16). Los individuos afectados presentan tetraplejia, afasia motora, visión reducida, retraso mental leve y alteración de los esfínteres.

Correlaciones preliminares genotipo-fenotipo

Con la identificación de los loci HSP en el cromosoma X y en el 2p, 8q, 14q, 15q y 16q, es posible comparar los fenotipos en las familias para las que el trastorno está vinculado a uno de estos loci, así como en las familias HSP para las que estos loci están excluidos.

Hasta ahora, los diversos tipos genéticos de PSH autosómica dominante (los vinculados a 2p, 14q y 15q) parecen ser clínica y electrofisiológicamente similares. Esta observación sugiere que los diferentes productos genéticos anormales pueden interactuar en una cascada bioquímica común que da lugar a patrones similares de degeneración neuronal.

El trastorno puede ser más grave en el linaje vinculado a 15q que en los linajes vinculados a 14q. En un estudio de la parentela con la enfermedad ligada a 14q, sólo 1 paciente necesitó una silla de ruedas. En cambio, 9 de los pacientes afectados en una familia de PSH ligada a 15q necesitaron una silla de ruedas (para algunos pacientes, la necesidad comenzó a los 40 años).

Las familias con PSH autosómica dominante ligada a 2p han mostrado (1) la forma progresiva prototípica de inicio en la adolescencia o en la edad adulta y (2) la forma menos común de inicio en la infancia, relativamente no progresiva. Las variaciones significativas en las edades de los pacientes al inicio de los síntomas y el grado de progresión en estos linajes indican que el fenotipo completo está influenciado por diferentes mutaciones en el mismo gen o por los efectos de genes modificadores.