Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) se desarrolló por primera vez a principios de la década de 1990 y su uso se aprobó en Estados Unidos en 1998. Desde entonces, se ha convertido en el medicamento más recetado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva. El armodafinilo (Nuvigil) es el enantiómero de vida media más larga del modafinilo. Una de las razones del éxito del modafinilo es su falta de efectos secundarios negativos que son comunes con otros medicamentos utilizados para tratar la somnolencia excesiva. Por ejemplo, a diferencia de las anfetaminas, el modafinilo no induce efectos simpaticomiméticos, no causa rebote del sueño y tiene una baja responsabilidad de abuso. Aunque se ha demostrado que el modafinilo puede afectar al estado de ánimo en los seres humanos, no parece poseer ningún potencial de adicción en individuos ingenuos. Se ha sugerido, a partir de estudios con modelos animales, que el modafinilo podría tener efectos reforzadores en individuos con experiencia en cocaína. No obstante, los efectos de refuerzo y de estímulo discriminativo del modafinilo requerían dosis muy elevadas (hasta 256 mg kg-1 por vía intraperitoneal en ratas), y el modafinilo era más de 200 veces menos potente que la d-anfetamina.

Por lo tanto, el modafinilo se ha convertido en un medicamento de primera línea para promover el despertar y en una alternativa terapéutica útil a los medicamentos psicoestimulantes para la somnolencia diurna excesiva. En varios ensayos para la narcolepsia, el modafinilo disminuyó la somnolencia diurna sin afectar a la somnolencia nocturna, y cuando se probó para el trastorno del sueño por turnos, aumentó la latencia del sueño durante los turnos nocturnos. El modafinilo también es bien tolerado por los pacientes que experimentan somnolencia secundaria a otras condiciones o enfermedades. No se han observado efectos secundarios evidentes en el rango habitual de uso y prescripción de modafinilo (200 mg día-1), lo que ha llevado a varios autores a sugerir el cambio de pacientes a modafinilo desde psicoestimulantes como el metilfenidato.

Se ha demostrado que modafinilo prolonga la vigilia en varias especies, aparentemente sin excitación conductual asociada, y su efecto de vigilia no va seguido de ningún rebote de sueño evidente en gatos. En los seres humanos, el modafinilo es eficaz y bien tolerado, sin evidencia de tolerancia durante 40 semanas de tratamiento. Sin embargo, se ha demostrado que el modafinilo aumenta el rendimiento y el estado de alerta a un nivel similar al de la cafeína durante la privación del sueño, lo que lleva a la conclusión de que el modafinilo no parece ofrecer ventajas sobre la cafeína (que es más fácil de conseguir y menos costosa) para mejorar el rendimiento y el estado de alerta durante la pérdida de sueño en adultos sanos y normales. Además, hay pruebas de mejoras en varios aspectos de la función ejecutiva tras el tratamiento con modafinilo. Estos resultados podrían estar relacionados con efectos procognitivos específicos del fármaco o podrían ser secundarios a la mejora del estado de alerta.

El mecanismo de acción promotor de la vigilia de modafinilo sigue siendo incierto, a pesar de los numerosos informes sobre su acción neurofarmacológica en el cerebro. Inicialmente se informó de que la promoción de la vigilia mediada por el modafinilo era el resultado de la estimulación central de los α1-adrenoceptores, pero estudios posteriores relacionaron sus efectos estimulantes con la activación selectiva de las vías hipotálamo-corticales implicadas en la regulación fisiológica del sueño y la vigilia. El modafinilo no es un agonista directo o indirecto de los receptores de dopamina. Los primeros informes destacaron su baja afinidad por los sitios de recaptación de dopamina y la ausencia de interacciones con el sistema dopaminérgico. Por ejemplo, se demostró que el antagonista de la dopamina D1/D2, el haloperidol, no bloqueaba el efecto de excitación del modafinilo, mientras que disminuía sistemáticamente el aumento de la vigilia inducido por la anfetamina. Dado que la excitación producida por el modafinilo fue bloqueada por los antagonistas de los receptores α1- y β-adrenérgicos, y dado que el modafinilo afectó al disparo de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus, se ha sugerido que los efectos de excitación del modafinilo podrían estar relacionados con el aumento de la neurotransmisión noradrenérgica, posiblemente a través de la unión al transportador de norepinefrina. Es importante destacar que, mientras que la anfetamina y el metilfenidato activan neuronas principalmente en el córtex y el estriado, la vigilia inducida por el modafinilo se asocia principalmente con la inmunorreactividad de c-fos en el hipotálamo anterior, lo que confirma que el modafinilo probablemente induce la vigilia a través de mecanismos distintos a los de la anfetamina y el metilfenidato. Otro estudio en el que se marcó c-fos en ratas tratadas con modafinilo puso de manifiesto la activación de Fos en el núcleo tuberomamario y en las neuronas de hipocretina/orexina del área periférica (y, en menor medida, en el núcleo central de la amígdala, el cuerpo estriado y el córtex cingulado). Esta observación sugiere que el modafinilo puede ejercer sus efectos estimulantes a través de la activación de estas dos regiones implicadas en la promoción de la vigilia normal. Sin embargo, parece difícil defender la hipótesis de que el modafinilo promueva eficazmente la vigilia únicamente a través de la activación del sistema hipocretina/orexina, ya que los pacientes narcolépticos presentan una drástica reducción de la hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y del número de neuronas hipocretinas. La observación más sorprendente sobre el mecanismo de acción del modafinilo se obtuvo con ratones knockout en DAT. De hecho, recientemente se ha informado de que tanto los compuestos similares a las anfetaminas como el modafinilo requieren la DAT para ejercer sus efectos promotores de la vigilia. Esta observación crucial plantea cuestiones críticas con respecto a la ausencia de interacciones entre el modafinilo y el sistema dopaminérgico que se ha afirmado durante mucho tiempo, y sugiere que el modafinilo puede no inducir la vigilia por mecanismos significativamente distintos de los de la anfetamina.

En conclusión, el modafinilo es un medicamento promotor de la vigilia cada vez más popular utilizado para el tratamiento de la narcolepsia debido a su perfil de seguridad y al hecho de que no se han notificado efectos secundarios evidentes. La principal ventaja del modafinilo sobre los estimulantes de tipo anfetamínico es que el compuesto no posee ningún potencial de adicción, aunque cada vez hay más pruebas que demuestran que su mecanismo de acción en el cerebro puede implicar más una interacción con algún componente del sistema dopaminérgico de lo que se ha pensado durante la última década.