Mecanismos por los que la deshidratación puede conducir a la enfermedad renal crónica

Abstract

La deshidratación, una condición que caracteriza la pérdida excesiva de agua corporal, es bien conocida por estar asociada con la disfunción renal aguda; sin embargo, se ha considerado en gran medida reversible y por no estar asociada con efectos a largo plazo en el riñón. Recientemente, ha surgido una epidemia de enfermedad renal crónica en Centroamérica en la que el principal factor de riesgo parece ser la deshidratación recurrente asociada al calor. Esto ha dado lugar a estudios que investigan si la deshidratación recurrente puede conducir a un daño renal permanente. Se han identificado tres mecanismos potenciales principales, incluyendo los efectos de la vasopresina en el riñón, la activación de la vía de la aldosa reductasa-fructoquinasa y los efectos de la hiperuricemia crónica. El descubrimiento de estas vías también ha llevado a reconocer que la deshidratación leve puede ser un factor de riesgo en la progresión de todos los tipos de enfermedades renales crónicas. Además, existen pruebas de que el aumento de la hidratación, especialmente con agua, puede prevenir la ERC. Así, se está desarrollando toda una nueva área de investigación que se centra en el papel del agua y la osmolaridad y su influencia en la función y la salud renal.

© 2015 S. Karger AG, Basel

La deshidratación se refiere clásicamente a la pérdida excesiva de agua corporal a través de condiciones como la diarrea, la sudoración o las pérdidas urinarias, pero entre el público no especializado la deshidratación también puede referirse a la pérdida tanto de agua como de sal que conduce a un estado hipovolémico . La deshidratación tiene múltiples efectos en el riñón, lo que lleva a la concentración urinaria debido a la activación de la vasopresina que se produce como resultado del aumento de la osmolaridad sérica debido a la pérdida de agua corporal. Clásicamente, la deshidratación da lugar a un «estado prerrenal» asociado a una vasoconstricción intrarrenal, pero con un mantenimiento relativo de la tasa de filtración glomerular (TFG). Si la depleción de volumen es grave, la TFG disminuye, pero se cree que es completamente reversible con la hidratación, a menos que la isquemia provoque una lesión renal aguda (LRA). No obstante, se cree que la LRA es en gran medida reversible. Por lo tanto, la deshidratación no se ha considerado clásicamente un factor de riesgo para la enfermedad renal crónica (ERC).

En los últimos años, se ha cuestionado el concepto de que la deshidratación no causa ERC. Esto se ha puesto de manifiesto en estudios recientes que investigan una misteriosa forma de ERC que ha sido epidémica en América Central . La enfermedad, que ha sido bautizada como Nefropatía Mesoamericana, se está observando con notable frecuencia entre los trabajadores agrícolas masculinos de la costa del Pacífico, especialmente en Nicaragua y El Salvador. La afección es distinta de otras causas importantes de ERC, como la hipertensión arterial y la diabetes. La mayoría de los sujetos están acostumbrados a trabajar muchas horas en los campos de caña de azúcar en condiciones de mucho calor, y la deshidratación es común en este grupo . Las biopsias renales, cuando se realizan, muestran enfermedad tubulointersticial crónica, a menudo con evidencia de isquemia glomerular . Aunque la etiología de la enfermedad sigue siendo desconocida, una de las hipótesis favoritas es que puede estar relacionada con la depleción recurrente de volumen y la deshidratación . También se ha sugerido que la deshidratación y la depleción de volumen desempeñan un papel importante en el aumento del riesgo de lesión renal por plaguicidas, productos agroquímicos, metales pesados u otras exposiciones potenciales que aún se están investigando.

Nuestro grupo y otros han perseguido tres posibles mecanismos principales por los que la deshidratación y la depleción de volumen pueden causar ERC (figura 1). En primer lugar, hay cada vez más pruebas de que las elevaciones de la vasopresina pueden tener un papel en la causa o la exacerbación de la ERC . La vasopresina aumenta en el contexto de la depleción de volumen debido a los efectos de la hiperosmolaridad para estimular la liberación de vasopresina desde la hipófisis posterior. La vasopresina también está elevada en los animales de laboratorio con ERC. Cuando se administran mayores cantidades de agua, los niveles de vasopresina pueden suprimirse y la progresión del daño renal puede frenarse. Por lo tanto, la vasopresina ha surgido como un probable mediador del daño renal.

En segundo lugar, se sabe que la hiperosmolaridad puede activar una variedad de vías, incluyendo la estimulación de la vasopresina, el sistema nervioso simpático central y la vía de la aldosa reductasa. Recientemente, nuestro grupo demostró, utilizando ratas de laboratorio, que la hiperosmolaridad asociada a la deshidratación puede activar la vía de la aldosa reductasa en la corteza renal, lo que da lugar a la generación de sorbitol que luego puede convertirse en fructosa . La fructosa endógena generada puede ser metabolizada por la fructoquinasa, una enzima presente en el túbulo proximal. La fructosa se metaboliza en fructosa-1-fosfato, pero en el proceso hay un marcado consumo de ATP intracelular, lo que lleva a un agotamiento del fosfato intracelular, a la activación de la AMP desaminasa y a la generación de ácido úrico, estrés oxidativo y producción de quimiocinas. El estrés oxidativo local provoca lesiones tubulares y estimula la fibrosis. De hecho, los animales expuestos de forma recurrente a la restricción de calor y agua desarrollaron una enfermedad renal crónica, pero esto no se observó en los ratones que carecían genéticamente de fructoquinasa . Por lo tanto, la activación de la vía de la aldosa reductasa-fructocinasa es otro mecanismo por el que la deshidratación recurrente puede conducir a la ERC.

En tercer lugar, la deshidratación asociada al calor puede dar lugar a hiperuricemia, tanto por el aumento de la producción (asociada a la rabdomiólisis subclínica de bajo grado por el esfuerzo extenuante) como por la reducción de la excreción de urato asociada a la vasoconstricción renal . La hiperuricemia es común en sujetos con Nefropatía Mesoamericana. A su vez, la hiperuricemia ha sido reconocida como un factor de riesgo de lesión renal aguda y crónica . El mecanismo puede implicar la vasculopatía inducida por el ácido úrico con el desarrollo de hipertensión glomerular , así como los efectos tubulares directos que resultan en la transición epitelial mesenquimal .

La investigación sobre la nefropatía mesoamericana ha llevado a un renovado interés en el papel de la deshidratación como un potencial factor causal en la ERC. Más recientemente, se han reportado pacientes que sufren de condiciones que parecen similares a la nefropatía mesoamericana en otros países, incluyendo Brasil, Sri Lanka y Australia . Por lo tanto, es posible que la deshidratación recurrente sea una causa general de la ERC, que se está reconociendo sólo en los últimos días.

Además, estudios epidemiológicos provocativos sugieren que el aumento de la ingesta de líquidos puede frenar la progresión de la ERC. De hecho, algunos estudios epidemiológicos sugieren que una producción de orina de 3 litros por día proporciona una protección renal significativa en comparación con los sujetos que excretan de 1 a 1,5 litros por día . De ser cierto, esto sugiere que, aunque la deshidratación puede ser un factor de riesgo para la ERC, aumentar el consumo de agua a un nivel superior al considerado como ingesta normal puede proporcionar una protección superior. De hecho, se está realizando un ensayo clínico para comprobar esta fascinante posibilidad.

Una advertencia es que no todos los líquidos deben considerarse iguales. Los refrescos y las bebidas azucaradas, por ejemplo, podrían empeorar la enfermedad renal debido a su alto contenido en fructosa, que puede proporcionar directamente un sustrato a la vía de la fructoquinasa. De hecho, los estudios experimentales muestran que la fructosa puede inducir una lesión renal y acelerar la ERC en animales de laboratorio. Además, algunos estudios clínicos también sugieren que la ingesta de bebidas azucaradas puede aumentar el riesgo de enfermedad renal.

En conclusión, durante décadas la prevención y el tratamiento de la enfermedad renal se han dirigido principalmente hacia un buen control de la presión arterial y un control estricto de la diabetes. Nuevos estudios, iniciados a partir de la investigación sobre la nefropatía mesoamericana, han identificado la deshidratación como otro probable factor de riesgo. Estudios más recientes están investigando si la protección puede producirse no sólo previniendo la deshidratación, sino también fomentando un mayor consumo de agua. Los estudios clínicos están ahora en curso, pero estos descubrimientos pueden ayudar a orientar nuevos enfoques para prevenir y ralentizar la progresión de la enfermedad renal.

Apoyo financiero

Apoyado por una subvención de Danone Research.

Declaración de divulgación

RJ, CRJ y LGS han recibido fondos de investigación de Danone Research para explorar los mecanismos por los que la deshidratación puede causar la enfermedad renal crónica. RJJ, CRJ, LGL y MAL también son miembros de Colorado Research Partners LLC que está desarrollando inhibidores del metabolismo de la fructosa. RJJ también tiene acciones y forma parte del Consejo Científico de XORT therapeutics.

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