La metformina no debe utilizarse para tratar la prediabetes

El Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) estudió el efecto de una intervención intensiva sobre el estilo de vida y la metformina en el desarrollo de la diabetes en una cohorte de personas con un mayor riesgo de padecerla (denominada prediabetes). Tras una media de 2,8 años de seguimiento, un 31% menos de individuos tratados con metformina desarrollaron diabetes que los individuos del grupo de control (1). El 86% de los miembros de los grupos de metformina y placebo aceptaron ser seguidos y entraron en el Estudio de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS). Se interrumpió el placebo y se desenmascaró y se continuó con la metformina (850 mg b.i.d.). Los resultados del seguimiento a 15 años en el grupo tratado con metformina del DPPOS mostraron recientemente un desarrollo significativamente menor de diabetes en los participantes con mayores concentraciones basales de glucosa plasmática en ayunas (FPG) (110-125 frente a 100-109 mg/dL ) (2), en aquellos con niveles de A1C del 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) frente a <6,0%, y en las mujeres con antecedentes de diabetes mellitus gestacional (2). Un editorial adjunto (3) invitaba a discutir si las personas que cumplían los criterios de prediabetes debían ser tratadas con metformina. Dado que el 33,9% de la población mayor de 18 años de EE.UU., 84,1 millones de personas, tiene prediabetes (4), el uso de metformina para tratarlas aumentaría considerablemente los costes de los medicamentos tanto para los pagadores como para muchas personas. En esta Perspectiva se argumenta en contra de ello.

Es instructivo revisar la historia del diagnóstico de la prediabetes. Antes de 1979, existían seis criterios diferentes para diagnosticar la diabetes. En ese año, el Grupo Nacional de Datos sobre la Diabetes (NDDG) publicó un único conjunto de criterios para el diagnóstico (FPG ≥140 mg/dL o concentración de glucosa en 2 horas en una prueba de tolerancia a la glucosa oral ≥200 mg/dL ) basado en tres estudios prospectivos en sujetos que se sometieron a una prueba de tolerancia a la glucosa oral de referencia y fueron evaluados para detectar retinopatía diabética entre 3 y 8 años después (5). También opinaron que los individuos cuyo valor de glucosa en 2 horas era ≥140 a 199 mg/dL (7,8 a 11,0 mmol/L) tenían una tolerancia a la glucosa alterada (ATG), lo que indicaba un mayor riesgo de desarrollar diabetes. No se ofreció ningún criterio de FPG para diagnosticar la prediabetes.

Los criterios de NDDG para diagnosticar la diabetes no fueron igualmente sensibles. Aunque el 95% de todas las personas con una concentración de FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) también tenían una concentración de glucosa en 2 horas ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) en el OGTT, este nivel de concordancia no se observó con todas las personas que tenían una concentración de glucosa en 2 horas ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Sólo entre una cuarta parte y la mitad de estas personas tenían también una FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). La Asociación Americana de Diabetes (ADA) convocó un Comité de Expertos para abordar este desequilibrio (7). Sobre la base de un análisis realizado por el Comité de Expertos de la tercera Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III) y de varios otros estudios publicados, el nuevo criterio de FPG para el diagnóstico de la diabetes se fijó en ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), lo que arrojó la misma prevalencia de diabetes que un valor de glucosa en 2 horas en el OGTT de ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Dado que no se conocen estudios que definan una concentración normal de FPG, se adoptó el valor de glucosa normal de <110 mg/dL (6,1 mmol/L) utilizado por los laboratorios clínicos. El rango de FPG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) se denominó glucosa en ayunas alterada (IFG) y se unió a la ATG para diagnosticar la prediabetes.

Sin embargo, de nuevo hubo un desequilibrio. Muchas menos personas con IFG desarrollaron posteriormente diabetes en comparación con las que tenían IGT. La ADA convocó otra reunión del Comité de Expertos para abordar esta cuestión (8,9). Analizaron cuatro poblaciones y determinaron que bajar el criterio de IFG a 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) reduciría en gran medida la discrepancia predictiva entre la ATG y la IFG para el posterior desarrollo de diabetes.

En 2008, un panel de expertos invitados (IEP) recomendó que la diabetes podía diagnosticarse con un nivel de A1C de ≥6,5% (48 mmol/mol) y también sugirió que los valores de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) requerían un estrecho seguimiento y pruebas (10). En respuesta, la ADA, la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes y la Federación Internacional de Diabetes nombraron un Comité Internacional de Expertos que estuvo de acuerdo con el panel de expertos invitados en cuanto al diagnóstico de diabetes (si se confirmaba el nivel de A1C) (11). Sin embargo, ese comité también opinó que, debido a la continuidad progresiva del riesgo de aumentar la glucemia por debajo de los niveles de diagnóstico de la diabetes para el posterior desarrollo de la misma, no era apropiado definir un grupo de riesgo específico de prediabetes. Posteriormente, la ADA adoptó el nivel de A1C recomendado para diagnosticar la diabetes, pero también incluyó un criterio de A1C de 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) para la prediabetes (12). El límite inferior de los criterios de prediabetes se basó en la modelización del riesgo compuesto estimado de desarrollar diabetes y enfermedades cardiovasculares (ECV) utilizando datos transversales de la NHANES 2005-2006 (13). Sin embargo, la glucemia de la prediabetes no se asocia de forma independiente con la ECV (14-21). Además, en las personas que experimentan un síndrome coronario agudo, los resultados (duración de la estancia hospitalaria, tasa de reingreso a los 28 días, edema pulmonar agudo, síndrome coronario agudo recurrente a los 12 meses o mortalidad) no son diferentes entre las personas con prediabetes (A1C 5,7-6,4% ) o con niveles de A1C <5,7% (39 mmol/mol) (22). Más bien, la asociación entre la prediabetes y la ECV se debe a los otros factores de riesgo de ECV que también tienen las personas que cumplen los criterios glucémicos de la prediabetes. Restringir la modelización sólo al riesgo de desarrollar diabetes podría haber influido en el criterio de A1C para la prediabetes.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) aceptó el criterio de la ADA IFG de 1997 de FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) para la prediabetes (23), pero no el criterio de la ADA IFG de 2003 de FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). En cuanto a los criterios de A1C, la OMS adoptó el criterio de A1C de la ADA de ≥6,5% (48 mmol/mol) para diagnosticar la diabetes (si se confirma), pero declaró que no había pruebas suficientes para decidir sobre los valores de A1C <6,5% (48 mmol/mol) (25).

La Guía de Práctica Clínica de Diabetes Canadá 2018 recomendó como criterios de prediabetes concentraciones de IFG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) o niveles de A1C de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) (26).

Aunque numerosos estudios han demostrado que la glucemia no es un factor de riesgo independiente para la ECV (14-21), ciertamente lo es para el desarrollo de la diabetes. Sin embargo, no existe un umbral evidente; el riesgo comienza a aumentar a partir de concentraciones de FPG de 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) y progresa de forma curvilínea (27-29). Por ejemplo, el riesgo con el criterio de IFG de la OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) es de 2,1 a 11,3 veces mayor que con el límite inferior del criterio de IFG de la ADA de 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). Del mismo modo, el riesgo con el criterio A1C IEP de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) es de 2,0 a 6,5 veces mayor que con el límite inferior del criterio ADA A1C de 5,7-5,9% (39-41 mmol/mol) (14,31).

Se ha afirmado que el tratamiento de personas con prediabetes con fármacos antihiperglucémicos (metformina, tiazolidinedionas , inhibidores de la α-glucosidasa, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, insulina basal) ha retrasado o incluso evitado el desarrollo de la diabetes. Esto es una interpretación errónea de la situación. Estos fármacos se han limitado a tratar un nivel de glicemia inferior a los criterios de diagnóstico de la diabetes, retrasando su aumento hasta el nivel en el que se produciría el diagnóstico de diabetes. Tras la interrupción de estos fármacos, la prevalencia de la diabetes en los individuos tratados reflejó la del grupo de placebo.

Se ha argumentado que la diferencia entre los grupos de placebo y metformina en el DPP sólo disminuyó del 31% al 25% entre una y dos semanas (media de 11 días) tras la interrupción de la metformina (un periodo de tiempo que abarcó más de cinco vidas medias del fármaco), lo que indica que la metformina provocó un cambio fundamental y duradero en la fisiopatología de la prediabetes (32). Sin embargo, el tiempo de acción de un fármaco está mucho más relacionado con sus efectos biológicos tisulares que con la farmacocinética de su concentración en la sangre. Está bien establecido que tanto la metformina como las sulfonilureas tardan entre 2 y 4 semanas en ejercer sus efectos máximos cuando se inician (33-35). Aunque el autor no pudo encontrar ningún estudio que examinara el curso temporal del efecto de la metformina, el efecto de una sulfonilurea (tolazamida) tarda de 2 a 4 semanas en disiparse por completo (33). El hecho de que en el período de 1 a 2 semanas en el que se suspendió la metformina, un 64% más de sujetos que habían recibido metformina desarrollaron diabetes que los que habían recibido placebo (32) y que en el DPPOS la incidencia de desarrollo de diabetes fue similar en los tres grupos originales del DPP (36) sugieren firmemente que la metformina no cambia fundamentalmente la fisiopatología de la prediabetes

Troglitazona una TZD que se retiró del mercado por su toxicidad hepática, se utilizó durante una media de 0.9 años en el DPP (37). Durante este periodo, la incidencia de la diabetes se redujo en un 75% en comparación con el placebo, pero la incidencia fue idéntica a la del placebo tras la interrupción de la troglitazona. En el estudio DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), en el que la rosiglitazona fue la TZD, un 60% menos de personas desarrollaron diabetes en comparación con el grupo placebo (38). En las personas que no habían desarrollado diabetes durante el periodo de intervención, la tasa de desarrollo de diabetes fue la misma en ambos grupos durante el periodo de lavado de 2 a 3 meses tras la interrupción tanto de la rosiglitazona como del placebo (39) y 1,6 años después (40). El estudio Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) comparó a personas con factores de riesgo de ECV que también tenían IFG, ATG o diabetes tipo 2 temprana y a las que se administró insulina glargina o placebo (41). En las personas que no tenían diabetes al inicio del estudio, el 30% y el 35% desarrollaron diabetes en los grupos de glargina y placebo, respectivamente, aproximadamente 3 meses después de finalizar el estudio. Las anomalías fisiopatológicas de la resistencia a la insulina y la disfunción progresiva de las células β que caracterizan a la prediabetes no se vieron fundamentalmente alteradas por estos tratamientos farmacológicos (42,43), lo que explica la ausencia de efectos a largo plazo cuando se interrumpieron estos medicamentos (44).

Aún así, ¿debe ofrecerse el tratamiento con metformina a los individuos cuyos parámetros glucémicos se aproximan al diagnóstico de diabetes, es decir, ¿aquellos con ATG o cuya FPG cumple el criterio IFG de la OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) o el criterio A1C del IEP de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol)? Hay tres argumentos en contra. En primer lugar, aproximadamente dos tercios de las personas con prediabetes no desarrollan diabetes, incluso después de muchos años. En el brazo de placebo del DPPOS, el 65% de los participantes no había desarrollado diabetes 5,7 años después de haber terminado el DPP (45). En el Framingham Offspring Study, el 69% de la cohorte con prediabetes no había desarrollado diabetes 27-30 años después (46). En las personas >60 años de edad con prediabetes que fueron seguidas durante 12 años en el Estudio Nacional Sueco sobre el Envejecimiento (47), el 23% murió y el 13% desarrolló diabetes. Incluso si todos los individuos que murieron hubieran desarrollado diabetes antes de hacerlo (algo muy poco probable), aún quedaría un 64% que no desarrolló diabetes.

En segundo lugar, aproximadamente un tercio de las personas con prediabetes vuelven a tener una regulación normal de la glucosa (NGR). En el estudio DREAM, el 30% de los participantes del brazo de placebo volvieron a la NGR durante los 3,0 años del estudio (38). Una vez finalizado el estudio, el porcentaje de participantes que volvieron a la NGR 1,6 años después fue del 38% en el brazo del placebo y del 42% en el brazo de la rosiglitazona (40). En el DPPOS, el 24% de los individuos del brazo de placebo volvieron a la NGR 5,7 años después de la finalización del DPP (45). En una población coreana, el 36% de las personas con prediabetes volvieron a la NGR en 10 años (48). Incluso en la población de mayor edad del Estudio Nacional Sueco sobre el Envejecimiento, el 23% volvió a la NGR (47). Se desconoce cuántos de los 23% que murieron podrían haber regresado a la NGR. En el estudio de cohorte Whitehall II (49), en el que se utilizaron los criterios de la ADA para diagnosticar la prediabetes, de las personas con IFG o IGT o diagnosticadas con niveles de A1C, el 45%, el 37% y el 17%, respectivamente, volvieron a la NGR en 5 años. Por último, en una revisión sistémica de la Base de Datos Cochrane de 47 estudios sobre prediabetes, el retorno a la NGR osciló entre el 33% y el 59% en el plazo de 1 a 5 años de seguimiento y entre el 17% y el 42% en el plazo de 6 a 11 años de seguimiento (50).

En tercer lugar, como se ha descrito anteriormente, los criterios de diagnóstico de la diabetes se seleccionaron porque el riesgo de complicaciones microvasculares aumentaba por encima de ese nivel de glucemia. La metformina, el fármaco inicial preferido para tratar a los pacientes con diabetes, se inicia para reducir la glucemia a niveles que no se asocian a este riesgo. Cinco estudios (51-55) han demostrado que el desarrollo o la progresión de la retinopatía y la microalbuminuria durante un periodo de 6 a 10 años era casi nulo si los niveles de A1C se mantenían por debajo del 7,0% (53 mmol/mol). Así pues, dado que dos tercios de las personas con prediabetes no desarrollan diabetes en muchos años (45-47), y que en aproximadamente un tercio la glucemia vuelve a la normalidad (40,45,47-50), ¿por qué someter a las personas que no corren riesgo de sufrir las complicaciones microvasculares de la diabetes cuando se les diagnostica prediabetes a un fármaco (posiblemente para el resto de sus vidas) que no tiene ninguna ventaja inmediata, salvo la de reducir la glucemia de la subdiabetes a niveles aún más bajos? Los autores de la revisión sistémica de la Base de Datos Cochrane (50) también concluyeron que «los profesionales deben tener cuidado con las posibles implicaciones de cualquier intervención activa para las personas «diagnosticadas» con .»

Esta Perspectiva no está argumentando en contra del beneficio de retrasar el desarrollo de la diabetes. Más bien, señala que el beneficio del retraso conseguido con la medicación debe sopesarse frente a los posibles efectos adversos del fármaco, su coste y el importante hecho de que un gran número de personas con el diagnóstico de prediabetes no desarrollarán diabetes y la metformina no tendría ningún beneficio para ellos. El argumento es que deben realizarse intervenciones sobre el estilo de vida, especialmente la pérdida de peso en individuos con sobrepeso y obesidad, en lugar de utilizar un medicamento.

Parece más prudente identificar a los individuos con mayor riesgo de desarrollar diabetes, es decir aquellos que cumplen el criterio de FPG de la OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) o los que cumplen el criterio de A1C del IEP de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) o las mujeres con antecedentes de diabetes mellitus gestacional- para hacerles un seguimiento estrecho e introducir inmediatamente la metformina cuando su glucemia cumpla los criterios de diabetes (si se confirma). Mientras tanto, estas personas deben recibir un asesoramiento intensivo sobre intervenciones en el estilo de vida para reducir el riesgo de desarrollar diabetes, y los factores de riesgo de ECV deben abordarse de forma agresiva. Aunque la ADA (56) y la Sociedad de Endocrinología (57) recomiendan la metformina para el tratamiento de la prediabetes, aparentemente la mayoría de los clínicos están de acuerdo con los puntos de vista descritos anteriormente, ya que actualmente sólo se administra metformina al 1-4% de las personas con prediabetes (58,59).

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