Infección del tracto urinario por Corynebacterium urealyticum en receptores de trasplantes renales: Una etiología infradiagnosticada para la uropatía obstructiva y la disfunción del injerto: resultados de un estudio de cohorte prospectivo

Abstract

Antecedentes. Corynebacterium urealyticum es una causa de infección del tracto urinario y de cistitis o pielitis incrustante. La información sobre esta infección en receptores de trasplantes renales se basa en informes de casos. Comunicamos el primer estudio epidemiológico prospectivo para esta población.

Métodos. Seleccionamos una cohorte de 163 receptores de trasplante renal a los que se les realizó un cribado de infección urinaria por C. urealyticum. Se utilizó la incubación a largo plazo y medios especiales para el cultivo de C. urealyticum. La cohorte fue observada durante una media de 26,2 meses (desviación estándar, 8,7; rango, 1-36 meses). Se evaluaron los factores de riesgo y los resultados.

Resultados. Al inicio, 16 (9,8%) de 163 pacientes tenían bacteriuria por C. urealyticum (6 eran asintomáticos, 9 tenían cistitis aguda y 1 tenía pielitis incrustante). Los factores de riesgo independientes (evaluados mediante análisis multivariante) para la infección del tracto urinario por C. urealyticum fueron: la administración de antibióticos durante el mes anterior (odds ratio, 8,04; intervalo de confianza del 95%, 1.57-41,06; P=0,012), antecedentes de nefrostomía (odds ratio, 51,59; intervalo de confianza del 95%, 3,62-736,06; P=0,004), y colonización de la piel (odds ratio, 208,35; intervalo de confianza del 95%, 21,54-2015,22; P<.001). La presencia de síntomas de infección urinaria durante >1 mes (odds ratio, 27,7; intervalo de confianza del 95%, 2,55-300,5; P=0,006) y la uropatía obstructiva (odds ratio 25,9; intervalo de confianza del 95%, 4,43-152,31; P<,001) fueron más frecuentes durante el seguimiento en los pacientes con bacteriuria por C. urealyticum.

Conclusiones. Cuando se analiza específicamente, la bacteriuria por C. urealyticum es más prevalente de lo que se pensaba en los receptores de trasplantes renales, y está estrechamente relacionada con la uropatía obstructiva. Son necesarios futuros estudios para establecer la relevancia del tratamiento de la infección durante el seguimiento tras el trasplante renal.

Corynebacterium urealyticum (anteriormente conocido como Corynebacterium grupo D2) es un bacilo grampositivo con especial tropismo por el tracto urinario. Esta bacteria puede sintetizar cálculos de estruvita (debido a su fuerte actividad ureásica) y desarrollar pielitis y cistitis incrustadas. En el caso de los receptores de trasplantes renales, esta infección se ha descrito en asociación con la uropatía obstructiva, el mal funcionamiento del injerto y la pérdida del mismo . C. urealyticum puede pasar desapercibida con facilidad debido a sus proteicas manifestaciones clínicas y a que su detección requiere la incubación del urocultivo durante 48-72 h. En este estudio, observamos de forma prospectiva a una cohorte de trasplantados renales desde el punto de vista clínico y microbiológico para evaluar los factores de riesgo y el impacto de esta infección bacteriana.

Métodos

Diseño del estudio. El estudio se desarrolló en el Hospital Universitario 12 de Octubre, un hospital de 1300 camas donde se han realizado >2000 trasplantes renales. El protocolo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica local (Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España). Durante un periodo de 13 meses, reclutamos prospectivamente a 163 trasplantados renales: 100 que acudieron consecutivamente a la consulta de la Unidad de Trasplante Renal y 63 que ingresaron consecutivamente en la planta de hospitalización del Servicio de Nefrología durante ⩾2 días (con o sin síntomas de infección urinaria en el momento del reclutamiento). Veinticinco de los 63 pacientes ingresados habían recibido un trasplante renal en los 7 días anteriores. Todos los receptores recibieron cotrimoxazol profiláctico durante los primeros 6 meses después del trasplante.

Manejo y seguimiento. En el momento del reclutamiento se recogieron los siguientes datos de los pacientes: edad, sexo, fecha del trasplante, infección del tracto urinario en el mes anterior (sí o no), número de episodios de rechazo agudo, uso de antibióticos en el mes anterior, tipo de inmunosupresión, presencia de uropatía obstructiva y antecedentes de manipulación urológica (cirugía urológica tras el trasplante, cistoscopia, nefrostomía, cateterismo ureteral o inserción de sonda uretral durante >1 mes). El primer día de reclutamiento, se realizó un cultivo de orina y un cultivo de piel inguinal a todos los pacientes.

Los pacientes cuyo cultivo de orina y/o piel fue positivo para C. urealyticum fueron evaluados mensualmente. En cada visita, se preguntó al paciente sobre la presencia de síntomas del tracto urinario (síntomas del tracto urinario inferior, dolor abdominal sobre el injerto o presencia de sangre o litiasis en la orina), y se evaluaron el pH y el sedimento de la orina. Se realizaron nuevos cultivos de orina y de piel inguinal en cada visita. Durante el seguimiento a largo plazo, se recogieron los siguientes resultados: número de días de hospitalización, función renal, número de episodios de rechazo agudo, pérdida del injerto y mortalidad, necesidad de procedimientos derivados del tracto urinario y número de infecciones del tracto urinario.

Estudios microbiológicos. Las muestras de orina se obtuvieron por el método de captura limpia o a través de un catéter urinario. Se inoculó un volumen medido de orina (5 µL) extendiéndolo por toda la superficie de 2 medios estándar (agar sangre de oveja al 5% y agar MacConkey) y 1 medio selectivo para C. urealyticum. El medio selectivo contenía agar infusión de corazón (40 g/L), l-cisteína (0,128 g/L), urea (20 g/L), rojo fenol (0,01 g/L), glucosa (10 g/L), Tween-80 (10 g/L), polimixina B (2500 U/L), aztreonam (16 mg/L), fosfomicina (50 mg/L) y anfotericina B (2 mg/L). El pH definitivo del medio fue de 6,8. El sedimento de orina se evaluó microscópicamente en cada muestra. La hematuria o piuria significativa se definió por la presencia de ⩾5 glóbulos rojos o glóbulos blancos por campo de alta potencia.

Para el estudio de la colonización de la piel inguinal, la muestra se obtuvo de un área de piel de 2 cm2 en la ingle. Se frotó la piel durante 30 s con un hisopo de algodón humedecido en líquido de lavado, como se describe en otro lugar . La torunda se introdujo en un tubo con 2 mL de líquido de lavado y se exprimió presionándola y rotándola contra el lateral del tubo durante 30 s. Esta solución se diluyó (1:100) en líquido de lavado, y se inocularon 2 placas que contenían el medio selectivo con 10 µL de ambos líquidos (soluciones diluidas y no diluidas).

Todas las placas de agar se inocularon a 35°C durante 72 h. El aislamiento de cualquier número de colonias de la orina se consideró un resultado positivo. Las colonias sospechosas de ser C. urealyticum se examinaron mediante tinción de Gram. Las bacterias corineformes se filtraron en agar urea Christensen y en agar sangre de oveja al 5%. La identificación definitiva de un microorganismo urealítico como C. urealyticum se realizó mediante el sistema API Coryne . Se realizó la susceptibilidad antimicrobiana de todas las cepas de C. urealyticum mediante el método de dilución en agar utilizando el agar Mueller Hinton con sangre de oveja al 5%.

Definiciones clínicas. Se consideró que un paciente experimentaba una cistitis causada por C. urealyticum si tenía síntomas de infección del tracto urinario inferior más leucocituria y ⩾2 muestras de orina positivas para C. urealyticum. Se consideró que un paciente experimentaba una colonización urinaria por C. urealyticum si era asintomático pero si el cultivo de orina era positivo para esta bacteria. La cistitis se clasificó arbitrariamente como aguda (síntomas presentes durante <4 semanas) o crónica (síntomas presentes durante >1 mes). La pielonefritis se definió como la presencia de fiebre (>38°C), dolor en el flanco o dolor abdominal sobre el injerto renal y detección de C. urealyticum en orina y/o sangre. La cistitis incrustante se diagnosticó cistoscópicamente por la presencia de una inflamación crónica de la mucosa vesical con lesiones ulcerosas y por la presencia de cálculos de estruvita . La pielitis incrustante se definió como la presencia de incrustaciones de estruvita en la pelvis durante la inspección quirúrgica.

Análisis estadístico. Las variables continuas se expresaron como media ± DE para aquellas con distribución normal de los resultados de las pruebas. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes. Se utilizó la prueba t no apareada de Student para comparar las variables continuas, y la prueba χ2 o exacta de Fisher para comparar las proporciones. Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 colas, y el umbral de significación estadística fue P<.05.

Las variables estadísticamente significativas (P<.05) en el análisis univariante se introdujeron en un modelo multivariante mediante el uso de la regresión logística por pasos hacia delante (software SPSS, versión 12.0 ) para identificar los factores de riesgo independientes para la infección por C. urealyticum y los eventos de resultado independientes.

Resultados

Se incluyeron en el estudio 160 receptores de trasplante renal (107 hombres y 56 mujeres). La edad media fue de 44,8±12,9 años (rango, 18-70 años). Los resultados de los cultivos al inicio del estudio revelaron la presencia de C. urealyticum en la orina de 16 pacientes (9,8%) y la colonización de C. urealyticum en la piel de 22 pacientes (13,5%).

Estudio de los factores de riesgo. Los factores de riesgo de bacteriuria por C. urealyticum al inicio del estudio se resumen en la tabla 1. Los factores de riesgo determinados por el análisis univariante fueron la edad (media de edad, 50,8 años para los que tenían bacteriuria frente a 44,1 años para los que no tenían bacteriuria; P<,05), el sexo femenino (P<,05), la infección urinaria de cualquier etiología en el mes anterior (P<.001), administración de antibióticos en el mes anterior (P<.01), presencia de una sonda uretral durante >1 mes (P<.05), nefrostomía previa (P<.05) y colonización de la piel por C. urealyticum (P<.001). En el análisis multivariante, se detectaron los siguientes factores de riesgo independientes: administración de antibióticos en el mes anterior (OR, 8,04; IC 95%, 1,57-41,06; P=0,012), nefrostomía previa (OR, 51,59; IC 95%, 3,62-736,06; P=0,004) y colonización cutánea por C. urealyticum (OR, 208,35; IC 95%, 21,54-2015,22; P<,001).

Datos clínicos y microbiológicos. Hubo 16 pacientes con bacteriuria por C. urealyticum (6 asintomáticos, 9 con cistitis aguda y 1 con pielitis incrustante). Los síntomas de la cistitis fueron similares a los producidos por otras bacterias. Nueve de los 10 pacientes estaban sintomáticos la primera vez que se aisló C. urealyticum en la orina, mientras que los restantes se volvieron sintomáticos un mes después del primer aislamiento de la bacteria en la orina. La tabla 2 incluye los datos de laboratorio de los pacientes con bacteriuria. Los pacientes sintomáticos presentaron orina alcalina (pH >7), hematuria y cálculos de estruvita con mayor frecuencia que los sujetos asintomáticos. Debido al escaso número de casos en cada grupo, las diferencias no son estadísticamente significativas.

Nueve de los 10 sujetos sintomáticos presentaron >2,5×104 unidades formadoras de colonias (ufc) por mL de C. urealyticum en orina. En cambio, todos los sujetos asintomáticos tenían <2,5×104 ufc/mL de la bacteria. Quince (93%) de las 16 cepas de C. urealyticum crecieron en medio selectivo, pero sólo 3 (18%) de las 16 cepas crecieron en agar sangre de oveja. Por lo tanto, el medio selectivo permitió multiplicar por 5 la recuperación de C. urealyticum en la orina (P<.001). Además, en los 3 casos de aislamiento en medio convencional, no se detectó la presencia de la bacteria antes de las 48 h de incubación. Todas las cepas de C. urealyticum aisladas fueron sensibles a la vancomicina y a la teicoplanina y mostraron diferentes niveles de resistencia a otros antibióticos (tabla 3).

Tratamiento y seguimiento. Ocho sujetos sintomáticos con bacteriuria debida a C. urealyticum fueron tratados con teicoplanina (100-400 mg por vía intramuscular al día durante 14 días), y 2 fueron tratados con vancomicina (20-40 mg/kg al día durante 14 días). Dos pacientes asintomáticos recibieron teicoplanina como profilaxis. Fue necesaria la resección quirúrgica de la litiasis en el paciente con pielitis incrustante.

La cohorte tuvo un tiempo medio de seguimiento de 26,2 meses (DE, 8,7; rango, 1-36 meses). La evolución de los sujetos con bacteriuria, colonización cutánea por C. urealyticum o ambos fue la siguiente: 3 de 10 pacientes sintomáticos que fueron tratados inicialmente experimentaron recaídas de bacteriuria sintomática en los 3 meses siguientes. Cinco de 9 sujetos que sólo presentaban colonización cutánea en el momento del reclutamiento desarrollaron bacteriuria en los meses siguientes (todos ellos asintomáticos).

Se compararon los resultados de aquellos con y sin bacteriuria por C. urealyticum. Los siguientes eventos fueron más frecuentes en aquellos con bacteriuria (tabla 4): hospitalización durante >30 días (P<,05), necesidad de procedimientos quirúrgicos derivados o nefrostomía (P<,001), >3 episodios de infección del tracto urinario (P<,05) y presencia de síntomas de infección del tracto urinario durante >1 mes (P<,001). En el análisis multivariante, 2 eventos se asociaron de forma independiente con la bacteriuria por C. urealyticum durante el seguimiento a largo plazo: presencia de síntomas de infección del tracto urinario durante >1 mes (OR, 27.7; IC 95%, 2,55-300,5) y uropatía obstructiva (OR, 25,9; IC 95%, 4,43-152,31).

Discusión

Informes anteriores han descrito infecciones por C. urealyticum y sus complicaciones entre los receptores de trasplantes renales , pero hasta donde sabemos, este es el primer estudio que ha buscado prospectivamente la presencia de esta infección en una cohorte de receptores de trasplantes renales. Esta estrategia permitió calcular la frecuencia de esta infección urinaria, es decir, el 9,8%. Esta frecuencia es muy superior a la detectada en la población general ingresada en el hospital (0,1% en un estudio y 0,33% en otro). Cabe señalar que, en el presente estudio, cualquier recuento de bacterias en la orina se consideró positivo. Pero incluso si sólo se consideran los cultivos con detección de >105 ufc/mL de C. urealyticum (5 de 163), la frecuencia es del 3%, mayor que en la población no seleccionada . Los receptores de trasplantes renales deben considerarse una población de muy alto riesgo para este tipo de infección.

La colonización de la piel por esta bacteria fue un factor de riesgo independiente para la infección del tracto urinario, pero consideramos que la incidencia no es lo suficientemente alta como para introducir esta técnica de cribado en la rutina clínica. El cribado sistemático de esta bacteria en muestras de orina probablemente no esté indicado, pero debería considerarse si un receptor de un trasplante renal presenta alguno de los siguientes síntomas: infección crónica del tracto urinario con cultivos de orina convencionales negativos, orina alcalina (pH >7), piuria o hematuria microscópica sin explicación alternativa, desarrollo de cristales de estruvita, uropatía obstructiva y cistitis o pielitis con incrustaciones. Es importante recordar que C. urealyticum sólo se detectó en medio selectivo o tras una incubación prolongada, por lo que la sospecha clínica debe comunicarse al microbiólogo cuando se envíe la orina para su cultivo.

En nuestro estudio, la manipulación previa del tracto urinario (incluida la nefrostomía) se asoció significativamente con la infección por C. urealyticum. Por otra parte, esta infección fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de uropatía obstructiva. Es difícil evaluar el papel de C. urealyticum en este círculo vicioso.

Debido al tamaño de la cohorte, no se pudo determinar el impacto del tratamiento de la infección. En el presente estudio, los pacientes con infecciones sintomáticas fueron tratados con vancomicina (administración intravenosa) o teicoplanina (administración intramuscular). En el futuro, deberá comprobarse la utilidad clínica de agentes orales, como el linezolid, para el tratamiento de esta infección urinaria. El linezolid ha demostrado una buena actividad in vitro contra C. urealyticum , pero no se ha comunicado ninguna experiencia clínica. El tamaño del presente estudio no es suficiente para evaluar la relevancia del tratamiento profiláctico de sujetos asintomáticos.

El estudio tiene algunas limitaciones. Los pacientes no se seleccionaron sistemáticamente; fueron receptores consecutivos de trasplantes renales atendidos en la consulta o en la sala del hospital, independientemente del tiempo transcurrido desde el trasplante. Los pacientes sin aislamiento de C. urealyticum en orina o piel al inicio del estudio no fueron objeto de seguimiento con nuevos cultivos. Dado que estos sujetos podrían haber desarrollado la infección más tarde, no podemos estar seguros de si la incidencia de esta infección es aún mayor que la detectada en nuestro estudio.

Como resultado de este estudio, concluimos que la infección del tracto urinario debida a C. urealyticum es una infección infradiagnosticada en los receptores de trasplantes renales. Debe considerarse en todo trasplantado renal con uropatía obstructiva, principalmente en presencia de orina alcalina, litiasis de estruvita y/o piuria «estéril». Su tratamiento podría ser decisivo para la prevención de nuevas complicaciones, como la cistitis incrustante o la pielitis incrustante.

Agradecimientos

Agradecemos al Sr. Martin J. Smyth la revisión de la versión inglesa del manuscrito.

Apoyo financiero. F.L.-M. recibió el apoyo de una beca de la Fundación Mutua Madrileña.

Potenciales conflictos de intereses. Todos los autores: sin conflictos.

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