Hinchazón bilateral del oído y eritema tras la quimioterapia: A Case Report of Ara-C Ears

Abstract

La citarabina es un antimetabolito comúnmente utilizado para tratar las neoplasias hematológicas, especialmente la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma no Hodgkin. Los efectos adversos cutáneos inducidos por la citarabina son frecuentes, y suelen manifestarse como erupciones morbiliformes predominantemente en la zona acral, la zona intertriginosa y, en menor medida, en los codos, las rodillas, el cuello y las orejas. La presentación en las orejas suele denominarse «orejas de Ara-C», que se considera un subtipo raro de eritema acral. Informamos de una mujer tailandesa de 53 años con LMA que desarrolló erupciones inducidas por citarabina. Las lesiones comenzaron en las orejas bilaterales simétricas, las zonas auriculares posteriores y la frente, y luego se expandieron al tronco y las extremidades. La presentación clínica y los hallazgos histopatológicos eran compatibles con el eritema tóxico de la quimioterapia. Tras administrar cetirizina 10 mg por vía oral dos veces al día y crema de acetónido de triamcinolona al 0,1% dos veces al día, las lesiones mejoraron gradualmente durante 10 días. En particular, se administraron dos cursos adicionales de citarabina de alta dosis sin ninguna recurrencia.

© 2019 El autor(es). Publicado por S. Karger AG, Basilea

Introducción

La citarabina o arabinósido de citosina, también conocido como Ara-C, es un antagonista de la pirimidina utilizado para el tratamiento de neoplasias hematológicas, incluyendo la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfoblástica y el linfoma no Hodgkin . Es un agente antineoplásico antimetabolito que inhibe la fase S del ciclo celular durante la síntesis del ADN. La mayoría de los efectos adversos cutáneos inducidos por la citarabina son reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que se producen 1-2 semanas después de la administración del fármaco . Las reacciones cutáneas comunes incluyen erupciones morbiliformes y eritema tóxico, que se manifiestan como manchas eritematosas dolorosas o placas edematosas en la zona acral, la zona intertriginosa y, con menor frecuencia, en el codo, las rodillas, el cuello y las orejas. La presentación que afecta a los pabellones auriculares se denomina comúnmente «orejas de Ara-C», que se clasifica como un subtipo raro de eritema acral. No hay pruebas claras de si se trata de una reacción adversa cutánea dependiente de la dosis o no, ya que la reacción se ha notificado en pacientes tratados con dosis bajas y altas de Ara-C . La mayoría desapareció espontáneamente sin requerir tratamiento. Además, rara vez se notifican complicaciones y la reintroducción es segura. Por lo tanto, el diagnóstico definitivo es esencial para evitar la interrupción de la quimioterapia. Informamos de un paciente con LMA que presentó orejas de Ara-C después de la primera exposición y que posteriormente logró una enfermedad estable tras la reexposición sin ninguna recurrencia.

Informe de caso

Una mujer tailandesa de 53 años se presentó con una pérdida de peso significativa y equimosis. El recuento sanguíneo completo mostró una bicitopenia con presencia de promielocitos y mieloblastos. La evaluación de la médula ósea reveló un 30% de células blásticas que eran positivas para CD34. Posteriormente se le diagnosticó LMA con mutaciones bialélicas del gen CCAAT/proteína de unión al potenciador α (CEBPA). Se administró quimioterapia de inducción compuesta por citarabina 160 mg al día (100 mg/m2/dosis, días 1 a 7) e idarubicina 19 mg al día (12 mg/m2/dosis, días 1 a 3). Al sexto día de la administración de la quimioterapia, desarrolló erupciones cutáneas pruriginosas y no escamosas en la frente, ambas orejas y las zonas auriculares posteriores. Las lesiones progresaron gradualmente a otras regiones de su cuerpo (es decir, tronco, brazos, piernas) sin afectación de mucosas o palmoplantar (Fig. 1).

El examen dermatológico mostró múltiples pápulas eritematosas, parcialmente blanqueables, de color rojo oscuro, que formaban placas y petequias en la frente, las dos orejas y la zona auricular posterior (Fig. 1). Se observaron lesiones similares en el tronco y las extremidades. El resto de las exploraciones no eran destacables.

Los hallazgos histopatológicos revelaron una infiltración celular superficial perivascular y perifolicular y ausencia de infiltración periecrina, alteración vacuolar de la capa celular basal y queratinocitos necróticos dispersos en la epidermis. El infiltrado celular inflamatorio estaba compuesto principalmente por linfocitos, con pocos eosinófilos, y escasos queratinocitos necróticos dispersos (Fig. 2). Estos hallazgos fueron consistentes con el diagnóstico de eritema tóxico de quimioterapia.

Tras el diagnóstico, fue tratada con cetirizina 10 mg por vía oral dos veces al día y aplicación de crema de acetónido de triamcinolona al 0,1% dos veces al día. En el día 10 de seguimiento, las lesiones mejoraron gradualmente. Las erupciones se resolvieron con manchas postinflamatorias de color eritematoso a pardo (Fig. 3). Al mes de seguimiento, todas las lesiones se habían resuelto por completo sin formación de cicatrices. A continuación, la paciente fue tratada con dosis altas de citarabina de 3 g al día (2 g/m2/dosis) durante dos ciclos adicionales sin que se produjera ninguna recurrencia de las reacciones adversas cutáneas.

Discusión

Informamos de la presentación de un caso poco frecuente de orejas de Ara-C, que es una variante del eritema tóxico de la quimioterapia. La paciente desarrolló erupciones cutáneas pruriginosas y no escamosas en la frente, ambas orejas y zonas auriculares posteriores tras recibir citarabina. Los datos clínicos completos, incluyendo la morfología característica, la distribución y la cronología de la exposición al fármaco, confirmaron el diagnóstico. El eritema tóxico de la quimioterapia, incluyendo las orejas de Ara-C, suele aparecer entre 2 días y 3 semanas después de la administración de agentes quimioterapéuticos . Así pues, se considera que la citarabina es el fármaco más probablemente responsable de estas erupciones, ya que es evidente la relación temporal entre las características clínicas y la administración de fármacos específicos. Además, las erupciones desaparecieron notablemente, al décimo día, tras dejar de administrarse este fármaco culpable. Los hallazgos histopatológicos excluyeron otras posibles causas: vasculitis leucocitoclástica, síndrome de Sweet, leucemia cutis o infección diseminada. Las características histopatológicas del eritema tóxico inducido por la citarabina suelen revelar infiltrados linfocíticos dispersos, espongiosis, extravasación de glóbulos rojos y dismaturación. Ruben et al. informaron de que se encontró dermatitis espongiótica en el 33%, seguida de dermatitis perivascular, dermatitis neutrofílica escasa y vesiculación subepidérmica con necrosis epidérmica. Como los hallazgos histopatológicos fueron inespecíficos, el diagnóstico de eritema tóxico de quimioterapia secundario a la citarabina sigue siendo, por tanto, en gran medida un diagnóstico clínico.

La citarabina es un análogo sintético del nucleósido citidina, que se utiliza solo o en combinación con otros fármacos antineoplásicos para tratar las neoplasias hematológicas, especialmente la LMA y la leucemia linfoblástica aguda . Aunque es uno de los fármacos más eficaces para el tratamiento de la LMA, se producen con frecuencia reacciones adversas sistémicas como mielosupresión, complicaciones del sistema nervioso central, disfunción hepática, náuseas, vómitos y tromboflebitis . Además, se han notificado varios efectos adversos cutáneos de la citarabina -sobre todo a dosis altas- que van del 39 al 55% de los pacientes . Las presentaciones cutáneas más comunes incluyen la erupción morbiliforme y el eritema tóxico de la quimioterapia , que incluye el eritema acral (también conocido como eritrodisestesia palmar-plantar) , las anomalías ecrinas (por ejemplo, hidradenitis ecrina neutrofílica y siringometaplasia escamosa ecrina) y la queratosis seborreica inflamatoria . Las manifestaciones cutáneas variables de la toxicidad cutánea inducida por la citarabina pueden atribuirse a polimorfismos en los genes que intervienen en el metabolismo del fármaco.

La patogénesis clara de las reacciones adversas dermatológicas no ha sido bien establecida; sin embargo, pueden estar asociadas al daño celular de la epidermis, las glándulas sudoríparas ecrinas y los conductos por el efecto tóxico directo del agente quimioterapéutico. Además, la reacción de hipersensibilidad es uno de los mecanismos plausibles que podrían atribuirse a las toxicidades cutáneas de la citarabina . Las zonas más afectadas son las acrales e intertriginosas, que están relacionadas con la alta densidad de glándulas ecrinas y la sudoración. Grille et al. revelaron que de 46 pacientes con LMA que fueron tratados con citarabina, se produjeron reacciones adversas cutáneas en el 39% de dichos individuos. La distribución fue difusa (52%), localizada en zonas acrales (39,3%) y flexurales (8,7%). Las reacciones se observaron entre 2 y 8 días después de la quimioterapia.

Las glándulas ecrinas no sólo se encuentran en las zonas acrales, sino también en la frente, las orejas, los codos y las rodillas, a pesar de su menor densidad. Esto podría explicar la inusual distribución de la erupción en nuestra paciente, que presentó lesiones en la frente y en las orejas bilaterales, extendiéndose posteriormente al tronco con preservación palmoplantar. Ruben et al. y Krulder et al. también informaron de esta afectación de las orejas como una condición relativamente rara. A pesar de los estudios realizados, su fisiopatología es poco conocida hasta la fecha. Habrá que realizar más estudios para desvelar este mecanismo concreto. Las lesiones cutáneas de nuestra paciente se desarrollaron el día 6 después de la primera administración de quimioterapia. Esto es coherente con el estudio anterior, comunicado por Ruben et al. , que reveló que las lesiones se documentaron una media de 8,6 días después de la primera exposición a la citarabina. Las reacciones cutáneas se desarrollaron sin predilección por la edad o el sexo. A pesar de ello, la erupción cutánea se produce con mayor frecuencia con el régimen de dosis altas . Curiosamente, los pacientes que presentaron exantema tras el primer ciclo tuvieron una recurrencia tras la exposición repetida a la citarabina de sólo el 27-33,3% . Asimismo, nuestra paciente no presentó ninguna erupción cutánea tras la exposición posterior. Por lo tanto, nuestro informe confirma los resultados del estudio anterior y refuerza que la interrupción del fármaco o la reducción de la dosis es innecesaria, y que la reexposición es segura.

En nuestro paciente, todas las erupciones cutáneas mejoraron en 10 días y se resolvieron completamente en 30 días. Del mismo modo, Ruben et al. revelaron que el tiempo medio de aclaración y descamación es de 15 días y la resolución completa se observó en 30 días. Además, se pudo evitar la realización de pruebas y/o tratamientos exhaustivos. Sólo se requiere un tratamiento sintomático con compresión fría, analgésicos y antihistamínicos orales para casos particulares. La mayoría de las erupciones se resuelven sin secuelas.

Conclusión

Informamos de un paciente de LMA con una reacción cutánea adversa inducida por citarabina que comenzó en la frente y en las orejas bilaterales antes de extenderse al tronco y a las extremidades con preservación acral. Sólo una minoría de pacientes experimenta la reaparición de esta reacción cutánea adversa tras la reexposición. Debido a la naturaleza benigna y autolimitada, no es necesario disminuir o interrumpir la dosis en los pacientes con enfermedad limitada a la piel.

Declaración de Ética

Los autores no tienen conflictos éticos que revelar. La paciente ha dado su consentimiento informado por escrito para publicar su caso.

Declaración de divulgación

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que revelar. P.J. recogió los datos y escribió el borrador inicial del manuscrito. Y K.C. evaluó, revisó el manuscrito y actuó como autor correspondiente. Todos los autores proporcionaron comentarios críticos y contribuyeron a la versión final del manuscrito.