Enfermedad de Madelung – depósito progresivo, excesivo y simétrico de tejido adiposo en la capa subcutánea: informe de un caso y revisión de la literatura

Introducción

La enfermedad de Madelung también se conoce como lipomatosis simétrica múltiple (LMS), lipomatosis simétrica benigna (LBS) y síndrome de Launois-Bensaude.1-3 Es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por la acumulación progresiva, excesiva y simétrica de tejido adiposo en la capa subcutánea, lo que da a los pacientes un aspecto peculiar.1,2,4,5 Enzi6 distingue dos tipos de lipomatosis (figura 1).

Figura 1 Enfermedad de Madelung: división basada en el área de acumulación de tejido adiposo. Notas: (A) Tipo 1: la acumulación de tejido adiposo crea el llamado cuello de Madelung y da a la figura un aspecto pseudoatlético. (B) Tipo 2: la silueta de la paciente recuerda a la de la obesidad simple.

Otra clasificación distingue tres tipos de enfermedad.7 La primera se caracteriza por la localización cervical dominante del exceso de grasa; para el segundo tipo, se considera característico el aspecto pseudoatlético, mientras que en el tercer tipo -ginecológico- los cambios se localizan en la zona del abdomen y las caderas.7,8 Independientemente del tipo de enfermedad, rara vez se produce una acumulación de grasa alrededor de la laringe, el mediastino y las extremidades distales.9,10 Los cambios descritos son indoloros, pero pueden tener repercusiones desfavorables, a menudo graves.4,10 Los pacientes pueden desarrollar disfagia, disfonía y síndrome de apnea del sueño. Puede haber dificultades para respirar y una movilidad limitada del cuello. En los pacientes, a menudo se observa una polineuropatía. Se trata de una neuropatía motora, sensorial y autonómica generalizada que no está directamente relacionada con la localización de la masa grasa.1,2,5,11 Otra consecuencia indirecta de la enfermedad es la aparición de trastornos depresivos en los pacientes, derivados de la forma en que se perciben a sí mismos en el contexto de los cambios emergentes en la apariencia.7

La enfermedad de Madelung afecta con mayor frecuencia a los hombres -la proporción entre hombres y mujeres varía de 15/1 a 30/1- y suele diagnosticarse entre los 30 y los 70 años de edad.1,4,12-14 La mayoría de los casos de la enfermedad se registran en la región mediterránea -se ha informado de que la incidencia en Italia llega a ser de 1 por cada 25.000 hombres.1,4,5,9,15 Por el contrario, en la población asiática, esta enfermedad es extremadamente rara.1,9 En la mayoría de los casos, la enfermedad se diagnostica en hombres en la 4ª y 5ª décadas de la vida que consumen crónicamente mayores cantidades de alcohol, especialmente en forma de vino tinto.5,10,16 Además, el 90% de los pacientes también presentan cirrosis hepática secundaria.4,7 El fenotipo más frecuentemente diagnosticado de la enfermedad es el de tipo 1, con un depósito de grasa dominante alrededor del cuello.13,14,16

Informe de un caso

Un hombre de 53 años con deformidad de la parte superior del cuerpo, una movilidad del cuello muy limitada y un debilitamiento de los músculos de los hombros y de las extremidades superiores acudió a la clínica. El paciente presentaba numerosas masas de grasa subcutánea redondas, claramente limitadas, que sobresalían de la superficie corporal. Estas alteraciones estaban dispuestas simétricamente en el cuello, los hombros, la parte superior del torso y la parte proximal de las extremidades superiores. La paciente tenía un aspecto pseudoatlético, y el tejido graso alrededor del cuello formaba un típico «cuello de Madelung». En una entrevista, el paciente admitió que había abusado del alcohol durante 39 años. Sin embargo, 9 meses antes fue sometido a pruebas, en base a las cuales se le diagnosticó una cirrosis hepática descompensada inducida por el alcohol. En el momento del ingreso, el índice de masa corporal (IMC) calculado del paciente era de 24,7 kg/m2, con un perímetro de cintura de 81 cm. La paciente no estaba diagnosticada de sobrepeso u obesidad, y las pruebas bioquímicas no mostraban alteraciones en los parámetros de lípidos ni de coagulación. Sin embargo, se observó que en el examinado había ginecomastia, anomalías musculares en las extremidades y hepatoesplenomegalia. Las pruebas de laboratorio mostraron los siguientes trastornos: anemia hipocrómica (hemoglobina 11 g/dL, recuento de glóbulos rojos 3.900 × 106/mL) neutropenia (1,3×103/µL), trombocitopenia (100×103/µL) y enzimas hepáticas (AST: 130 U/L y ALT: 90 U/L) y pancreáticas (lipasa: 170 U/L y amilasa: 140 U/L) ligeramente elevadas. Las imágenes de la paciente con las deformidades descritas se muestran en la figura 2.

Figura 2 Paciente con enfermedad de Madelung.

El estudio endocrino mostró anomalías. Se confirmó el hiperestrogenismo con niveles normales de testosterona y niveles disminuidos de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). La paciente fue diagnosticada de diabetes de tipo 2 en base a una prueba de tolerancia a la glucosa oral. Los resultados de otros parámetros analizados, como la insulina, el péptido C y las hormonas tiroideas, estaban dentro de los valores de referencia. Por último, se diagnosticó a la paciente un raro trastorno de proliferación de grasa, denominado enfermedad de Madelung. Se comprobó que el fenotipo de la enfermedad que presentaba el hombre correspondía al tipo 1 según la clasificación de Enzi6. El paciente fue sometido a una tomografía computarizada para visualizar la estructura de las lesiones y determinar su localización. El estudio también permitió determinar el grado de penetración de las masas de grasa a estructuras más profundas. Sobre la base de los antecedentes, el estado clínico y los exámenes, se decidió calificar a la paciente para el tratamiento quirúrgico. Se realizó la resección quirúrgica del exceso de tejido adiposo. En el postoperatorio no hubo complicaciones y el bienestar de la paciente se consideró bueno. La paciente permaneció en observación durante 3 años sin recidivas.

Discusión

La enfermedad de Madelung fue descrita por primera vez en el año 1846 por Brodie17 y luego, en 1888, también fue descrita por Madelung.18 En 1898, los médicos franceses Launois y Bensaude19 publicaron las características de esta enfermedad basándose en un grupo de 65 pacientes. Según los datos de 2012, hay >270 casos de la enfermedad de Madelung en la literatura.20 Chen et al21 resumieron los datos clínicos de los casos descritos en la literatura en los años 2000-2015 (Tabla 1).

Tabla 1 Resumen de los datos clínicos de 41 fuentes bibliográficas de la enfermedad de Madelung de 2000 a 2015, con material completo sobre el tratamiento

La enfermedad de Madelung sigue siendo un trastorno de etiología inexplicable y patogenia poco clara.1 La distribución y el tipo de adipocitos en los pacientes con la enfermedad de Madelung se asemejan al tejido adiposo marrón (BAT) de los lactantes.5,8,11 En los pacientes, en lugar de aumentar el tamaño de las células grasas existentes, aparecen otras nuevas.7 Los resultados de un estudio a largo plazo, en el que se observó a 7 pacientes durante un período de 12 años, confirman la hipótesis de que los lipomas que se forman en el curso de la enfermedad son el resultado de trastornos mitocondriales del BAT.12,22 Otros autores también indican que los trastornos de proliferación y diferenciación de las células BAT humanas subyacen a la enfermedad descrita.1,4,10

Hay estudios que revelan la relación de la enfermedad de Madelung con la diabetes, la hiperlipidemia, la hipertensión o las enfermedades hepáticas. Sin embargo, la influencia del exceso de grasa corporal en el metabolismo del organismo sigue siendo objeto de debate.1 Independientemente de esto, las personas con enfermedad de Madelung suelen presentar la coexistencia de otros trastornos (Figura 3).

Figura 3 Trastornos que suelen coexistir con la enfermedad de Madelung. Notas: Datos de estos estudios.2,4,9,16,23

Esto se confirma con el caso descrito, en el que el paciente muestra la aparición de diabetes, hepatoesplenomegalia, cirrosis y ginecomastia simultáneamente con la enfermedad de Madelung. Además de estos trastornos, se observa una polineuropatía sensorial, motora y autonómica en aproximadamente el 85% de los pacientes con la enfermedad de Madelung.9,12

Uno de los principales factores para el desarrollo de esta enfermedad es el abuso del alcohol. El alcohol afecta negativamente a los procesos enzimáticos en las mitocondrias e interrumpe la lipólisis adrenérgica – puede ser un cofactor que induce un cambio en el número y la función de los receptores β-adrenérgicos. Es probable que el abuso de alcohol sea la causa de la acumulación incontrolada de tejido adiposo en varias partes del cuerpo.3,7,11 El caso descrito también presenta una larga historia de consumo de cantidades excesivas de alcohol. La bibliografía describe sólo unos pocos casos de enfermedad de Madelung sin alcohol en la dieta del paciente.24 Otros posibles factores de riesgo son el abuso de la nicotina, los trastornos metabólicos y los tumores malignos.4

Lo más probable es que exista una predisposición genética basada en la herencia matrilineal.1,2,4,9 Se reconoce que la enfermedad puede heredarse de forma autosómica dominante con una penetración variable del ADN mitocondrial.3,8,10,12

Descubrimientos arqueológicos sugieren que puede haber una tendencia hereditaria a la enfermedad de Madelung -perpetuada durante siglos- entre la población de los pueblos que viven en el Mediterráneo. Así lo demuestra una estatua conocida como el guerrero de Capestrano, del siglo VI a.C. y descubierta en Italia. Presenta una figura impresionante con un aspecto somático único, caracterizado por unas caderas grandes y unos hombros anchos. La silueta del guerrero Capestrano es muy similar al aspecto de un paciente con la enfermedad de Madelung. Esta convergencia puede ser accidental y también puede indicar la base genética de la aparición de esta enfermedad.25

En la literatura se ha descrito un caso de enfermedad de Madelung familiar en hermanos, es decir, una mujer de 41 años y su hermano de 36 años. En los estudios moleculares, se ha demostrado la existencia de mutaciones en el gen codificador de la lipasa en ambos pacientes.26 En los estudios realizados hasta ahora, la enfermedad de Madelung se asocia a mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial, cuyos genes son importantes en la regulación de los procesos de la vía lipolítica.1,22 También se ha establecido una relación entre la enfermedad descrita y la aparición de epilepsia mioclónica y desgarro de fibras rojas.1 En los músculos de los pacientes con la enfermedad de Madelung se encuentra a menudo la aparición de fibras rojas radiantes, lo que indica una disfunción mitocondrial con una actividad reducida de la citocromo c oxidasa.2,10,11

El defecto local de la lipólisis inducida por catecolaminas, los defectos de los adrenoceptores suprarrenales y la reducción de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) son causas potenciales de la enfermedad de Madelung. La implicación de estos procesos es el aumento de la adipogénesis.1,3,9,10 Además, los estudios moleculares realizados recientemente mediante secuenciación de nueva generación también han demostrado la existencia de genes genéticamente diversos en los pacientes con la enfermedad de Madelung en comparación con los controles sanos.1

El diagnóstico de la enfermedad de Madelung se basa en los antecedentes, la apariencia clínica del paciente y los resultados de los exámenes de imagen (Figura 4).

Figura 4 Exámenes utilizados en el diagnóstico de la enfermedad de Madelung. Notas: Datos de estos estudios.1,9,13,20

La enfermedad debe diferenciarse de la obesidad mórbida, el síndrome de Cushing, la enfermedad de las glándulas salivales, el linfoma, el síndrome de Froelich, la angiolipomatosis, el liposarcoma mixoide, los lipomas encapsulados, la neurofibromatosis y la lipomatosis en pacientes infectados por el VIH.4,12 La enfermedad progresa rápidamente en los primeros años, tras lo cual la progresión suele ralentizarse o el tamaño de la masa de tejido adiposo creada se estabiliza.3,8

El enfoque terapéutico en la enfermedad de Madelung se reduce al tratamiento paliativo, que incluye la resección quirúrgica del tejido adiposo, la liposucción o la lipólisis inyectable.1-4 Parece razonable corregir los trastornos metabólicos y el sobrepeso.3 La abstinencia de alcohol y la pérdida de peso pueden ser útiles para controlar la enfermedad, pero no garantizan la inhibición de su progresión.1,3,16 Los procedimientos quirúrgicos requieren mucho tiempo -a menudo dividido en varias etapas- debido al volumen de la masa grasa, así como a su propagación e infiltración en los tejidos vecinos.3,4 Se recomienda la cirugía convencional, especialmente en las regiones muy vascularizadas e inervadas, así como en la violación de la permeabilidad de las vías respiratorias y del esófago.3,13 La eficacia del tratamiento quirúrgico o de la liposucción es limitada.1,14 Se estima que casi el 63% de los pacientes experimentan recidivas tras la resección quirúrgica del tejido adiposo, mientras que en el caso de la liposucción, hasta el 95% de los pacientes experimentan recidivas.1,8,16 Tras la lipólisis por inyección, se forman fibrosis y adherencias. Esto impide el tratamiento quirúrgico o la liposucción en la recidiva de las lesiones.11 A pesar de las frecuentes recidivas, los efectos funcionales y cosméticos obtenidos en el tratamiento quirúrgico pueden ser satisfactorios.4 Desgraciadamente, hasta ahora no se ha desarrollado ninguna farmacoterapia eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Madelung. El uso de salbutamol para estimular adrenérgicamente la lipólisis e inhibir así la progresión de la enfermedad en ensayos clínicos más amplios no mostró el efecto esperado.8,12,16

Conclusión

La enfermedad de Madelung -además de la esencial acumulación excesiva de tejido adiposo- se caracteriza por la aparición de numerosos trastornos metabólicos. En la literatura, los autores describen la coexistencia, entre otros, de trastornos de los hidratos de carbono, de los lípidos o de las hormonas junto con el trastorno en cuestión. El diagnóstico de diabetes y los niveles anormales de hormonas sexuales en el caso presentado son la confirmación.

El caso descrito también confirma el papel del consumo excesivo de alcohol en la patogénesis de la enfermedad. Por el contrario, el deterioro de la función hepática -que se produce en la mayoría de los pacientes con la enfermedad de Madelung- puede tener un mayor impacto en las anomalías metabólicas que la patología del tejido adiposo por sí sola.

La enfermedad de Madelung se diagnostica raramente, lo que puede no deberse necesariamente a la baja incidencia de esta enfermedad, sino que puede estar asociado a las dificultades diagnósticas y terapéuticas, así como a la disponibilidad de pocos informes bibliográficos, a menudo relacionados con casos individuales.

Consentimiento para la publicación

El paciente dio su consentimiento informado por escrito para la publicación de los detalles clínicos y las imágenes.

Divulgación

Los autores informan de que no hay conflictos de intereses en este trabajo.