El reto del genotipo 3
On enero 25, 2022 by adminUna vez plagada de terapias más largas y peores resultados, los clínicos ven esperanza en el horizonte.
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Para muchos clínicos, el genotipo 3 representa ahora el mayor reto en el tratamiento y manejo de los pacientes con el virus de la hepatitis C.
En un reciente artículo publicado en el Journal of Viral Hepatology, el miembro del Consejo Editorial de HCV Next, Nezam H. Afdhal, MD, y Elliot B. Tapper, MD, del Centro Médico Beth Israel Deaconess, calificaron el genotipo 3 como «potencialmente el más difícil de tratar y un área de intensa investigación para el desarrollo de nuevos fármacos».
Se calcula que el genotipo 3 afecta a 54,3 millones de personas y es el segundo más común en todo el mundo, por detrás del genotipo 1 (83,4 millones), según un informe de Messina y sus colegas publicado en Hepatology en julio.
Las características especiales del genotipo 3, que incluyen un desarrollo más rápido de la enfermedad hepática, mayores tasas de esteatosis y un riesgo desproporcionadamente mayor de carcinoma hepatocelular, plantean retos únicos para la comunidad clínica que atiende a los pacientes con VHC.
«El genotipo 3 se asocia a una enfermedad progresiva, y el desarrollo de fármacos se ha centrado durante mucho tiempo en la enfermedad del genotipo 1», dijo Eric J. Lawitz, MD, vicepresidente de desarrollo científico y de investigación en el Instituto del Hígado de Texas y profesor clínico de medicina en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, dijo a HCV Next.
Difícil de tratar
El genotipo 3 difiere de otros genotipos del VHC en varios aspectos.
Samuel S. Lee
«Aunque la causa y el efecto no están del todo claros, estos pacientes suelen tener perfiles de riesgo que los hacen más difíciles de tratar. Tienen una enfermedad resistente, son mayores, tienen una fibrosis más avanzada y tienden a ser un poco más obesos», dijo a HCV Next el doctor Samuel S. Lee, profesor de medicina de la Universidad de Calgary (Canadá).
Según la doctora Catherine Stedman, los médicos «se han centrado tradicionalmente en los factores del huésped, como la edad en el momento de la infección, el sexo, el consumo de alcohol, el IMC y la coinfección, como factores que alteran las tasas de progresión de la fibrosis hepática en la hepatitis C». Sin embargo, «los datos emergentes sugieren que el genotipo viral también puede influir en el curso natural de la hepatitis C», dijo Stedman, gastroenterólogo y hepatólogo especialista del Hospital de Christchurch y profesor clínico senior de la Universidad de Otago, Nueva Zelanda, en una entrevista.
Daños hepáticos agresivos
La comunidad clínica está en gran medida de acuerdo en que la naturaleza más agresiva del genotipo 3 radica en los daños que provoca en el hígado.
«En los primeros estudios, el genotipo del VHC no se reconocía como un predictor independiente de la progresión de la fibrosis, la evolución a cirrosis o la descompensación de la enfermedad hepática. La historia natural más agresiva del genotipo 3 no se apreciaba porque la mayoría de los estudios incluían relativamente pocos pacientes con infección por el genotipo 3 y carecían de potencia estadística», dijo el doctor Gregory T. Everson, profesor de medicina y director de hepatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado en Denver. «Ahora reconocemos que el genotipo 3 puede ser el más agresivo del VHC».
En un análisis reciente, Kanwal y sus colegas se propusieron determinar el efecto del genotipo 3 en el riesgo de cirrosis y CHC utilizando datos de una gran cohorte de Asuntos de Veteranos de EE.UU. de 110.484 pacientes con infección activa por el VHC (8.337 con genotipo 3). En comparación con el genotipo 1, los pacientes con genotipo 3 tenían un 31% más de probabilidades de desarrollar cirrosis (HR ajustado=1,31; IC del 95%, 1,22-1,39) y un 80% más de probabilidades de desarrollar CHC (HR ajustado=1,8; IC del 95%, 1,61-2,03). Los investigadores señalaron que la asociación entre estos mayores riesgos y el genotipo 3 es independiente de otros factores, como la edad, la diabetes, el IMC o el tratamiento antiviral.
«En la actualidad, el área más desafiante es el tratamiento de los pacientes con experiencia en el tratamiento del genotipo 3 que han establecido una cirrosis y también los que tienen una enfermedad hepática descompensada», dijo Stedman.
Más allá de la cirrosis y el riesgo de cáncer se encuentra la prevalencia de la esteatosis en los pacientes con genotipo 3.
En un estudio del Journal of Hepatology, Rubbia-Brandt y sus colegas evaluaron las tasas de esteatosis en determinadas poblaciones de pacientes con VHC y descubrieron que la esteatosis era más frecuente en los pacientes con genotipo 3. Otra investigación realizada por Kumar y sus colegas descubrió que la esteatosis hepática estaba presente en el 62% de una cohorte de 34 pacientes con genotipo 3. Aunque la respuesta virológica sostenida se asoció con una disminución significativa de la esteatosis (P<.001), no se registraron cambios en la esteatosis entre los pacientes que no lograron la RVS. Además, la RVS fue la única variable que predijo la mejora de la esteatosis en este estudio. «Estos datos proporcionan un fuerte apoyo a una asociación causal directa entre el genotipo 3 del VHC y la esteatosis hepática», concluyeron Kumar y sus colegas.
Según Lawitz, no se sabe por qué el genotipo 3 tiene la propensión a desarrollar esteatosis histológica mediada virológicamente. «Puede ser un marcador biológico de un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad progresiva más rápida, pero aún no sabemos lo suficiente sobre el mecanismo», dijo. Se trata de grasa virológica, y no metabólica, en el hígado de los pacientes con genotipo 3; esta esteatosis es diferente de la observada en la esteatohepatitis no alcohólica, según Lawitz. «La esteatosis virológica en estos pacientes puede ser una señal para aquellos que corren el riesgo de un curso más progresivo de la enfermedad; sin embargo, por qué esto se observa comúnmente en el genotipo 3 pero no en ningún otro genotipo es un tema para futuras investigaciones. Es plausible que esta esteatosis sea un marcador observable para los pacientes con riesgo de una progresión más rápida», dijo.
Según Stedman, el exceso de grasa puede ser el resultado de un efecto viral directo que es independiente de otras condiciones predisponentes como el sobrepeso, la obesidad o el consumo de alcohol. «La esteatosis hepática puede subyacer a la fibrosis acelerada que se observa en la infección por el genotipo 3», dijo. «También se observan otros cambios en el metabolismo de las lipoproteínas en las personas con genotipo 3, como la hipocolesterolemia. La causa exacta de las anomalías lipídicas y la esteatosis no está clara; sin embargo, es casi seguro que son causadas por el virus, ya que el tratamiento exitoso de la hepatitis C revierte la esteatosis y la hipocolesterolemia en estas personas.»
Catherine Stedman
Ciertos mecanismos responsables de la esteatosis hepática son comunes a todos los genotipos del VHC, incluyendo el aumento de las tasas de lipogénesis, la disminución de la oxidación de ácidos grasos y la reducción de la exportación de lipoproteínas, según Everson. «El genotipo 3 no sólo amplifica estas alteraciones, sino que aumenta la esteatosis mediante cambios más profundos en muchas vías lipídicas adicionales. Parece que el genotipo 3, el subtipo más antiguo del espectro de genotipos del VHC, ha desarrollado procesos complejos para sobrevivir de forma crónica dentro de su huésped», afirmó.
En su editorial, Tapper y Afdhal sugirieron que existe una correlación directa entre la carga viral del genotipo 3 y el grado de esteatosis. «La importancia clínica de esto se manifiesta de forma más clara por el hallazgo de que, al comparar y controlar otras variables, la esteatosis histológica se asocia con la progresión de la fibrosis, principalmente en ,» escribieron. «Afortunadamente, el tratamiento del virus invierte este efecto. Por primera vez, en un grupo de pacientes tratados principalmente con monoterapia de interferón-alfa, aquellos con no experimentaron ningún cambio en la esteatosis hepática tras el tratamiento, independientemente de la respuesta al mismo. Por el contrario, entre aquellos con infección, la RVS redujo significativamente la esteatosis, pero no entre aquellos sin RVS. Este efecto se confirmó posteriormente en ensayos aleatorios a gran escala.»
Alrededor del mundo
De los 54,3 millones de casos de infección por el genotipo 3 del VHC en todo el mundo, según informaron Messina y sus colegas basándose en el 90% de la población mundial, tres cuartas partes se producen en el sur de Asia. Otros datos sugieren que el genotipo 3 también puede encontrarse en hasta el 30% de los casos en países europeos como Grecia, Polonia y los Países Bajos.
«La diseminación mundial del genotipo 3 se debe probablemente a la asociación del subtipo 3a con el uso de drogas inyectables y a la migración de la población desde países en los que el subtipo 3a es dominante, como India y Pakistán», escribieron Messina y sus colegas.
En cambio, el genotipo 1, el más común en el mundo, es más dominante en Estados Unidos, Australia y Europa Occidental.
Lee dijo que, en Canadá, donde atiende a pacientes con VHC, la mayoría de los pacientes con el genotipo 3 son inmigrantes de Pakistán e India. «La gran mayoría de los pacientes con VHC en muchas regiones del sur de Asia tienen la infección por el genotipo 3», señaló. Según Lee, las inyecciones médicas en ciertos lugares del sur de Asia y otras partes del mundo todavía no están esterilizadas adecuadamente. «La consulta del médico en esas regiones puede seguir siendo un modo principal de transmisión del VHC», dijo.
Desafíos del tratamiento
Además de las complicaciones hepáticas, el genotipo 3 presenta desafíos continuos en términos de terapias eficaces. El genotipo 3 se ha asociado a un tratamiento más largo y a peores resultados. En particular, las primeras terapias antivirales de acción directa no han logrado alcanzar fuertes tasas de RVS en esta población de pacientes.
A pesar de que tradicionalmente se han colocado los genotipos 2 y 3 en el mismo grupo a la hora de tomar una decisión sobre la dosis o la duración del tratamiento, Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, y K. Rajender Reddy, MD, sugieren no agrupar ambos para los análisis de la RVS o las estrategias terapéuticas. «Más recientemente, se ha descubierto que el genotipo 2, a diferencia del genotipo 3, es sensible a varios antivirales de acción directa, lo que da lugar a diferencias en las tasas de RVS. Dada la reciente aprobación de los AAD… y con nuevas terapias inminentes, es importante que reconozcamos que el genotipo 3 es ahora el más difícil de tratar», escribieron en Alimentary Pharmacology and Therapeutics.
«Sofosbuvir tiene una eficacia significativa en el tratamiento del genotipo 3 del VHC y representa un avance importante en el éxito del tratamiento», dijo Stedman.
La recomendación actual para tratar a los pacientes con genotipo 3 es sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) más ribavirina. Las recomendaciones de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado/Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América/Sociedad Internacional de Antivirales de EE.UU. para las pruebas, el manejo y el tratamiento de la hepatitis C sugieren 12 semanas de sofosbuvir y ribavirina basada en el peso para los pacientes con genotipo 2 y 24 semanas de sofosbuvir y ribavirina para los pacientes con genotipo 3 (12 semanas si son elegibles para interferón).
La aprobación de este inhibidor de la polimerasa NS5B análogo de los nucleótidos en pacientes con genotipo 3 se basó en los ensayos FISSION, FUSION, POSITRON y VALENCE. Los resultados del ensayo VALENCE se presentaron en The Liver Meeting 2013 y se publicaron posteriormente en The New England Journal of Medicine. Zeuzem y sus colegas informaron de que el criterio de RVS tras el tratamiento con sofosbuvir y ribavirina durante 12 semanas se cumplió en el 93% de los pacientes con infección por genotipo 2 y en el 85% de los pacientes con infección por genotipo 3 tras 24 semanas de tratamiento. Las tasas de respuesta fueron del 91% y el 68% para los pacientes con genotipo 3 sin y con cirrosis, respectivamente. «Cabe destacar que la mayoría de estos pacientes habían fracasado en la terapia anterior, y sofosbuvir fue capaz de producir una respuesta virológica sostenida», declaró en un comunicado de prensa el investigador principal, el doctor Stefan Zeuzem, profesor de medicina y jefe del departamento de medicina del Hospital Universitario Goethe de Frankfurt (Alemania).
En las regiones en las que no se dispone de sofosbuvir, el interferón pegilado y la ribavirina siguen siendo el tratamiento estándar actual para los pacientes con genotipo
Se estudian futuras opciones
El sofosbuvir puede ser una respuesta para mejorar el tratamiento de los pacientes con genotipo 3, pero otros AAD y combinaciones también están mostrando actividad.
«Otros regímenes, que utilizan principalmente diversas combinaciones de inhibidores de la polimerasa NS5B, inhibidores de la NS5A e inhibidores de la proteasa, están en fase de desarrollo y pueden acabar encontrando uso en el tratamiento del genotipo 3», dijo Everson.
Se espera que la FDA tome una decisión sobre la aprobación de la combinación sin interferón de sofosbuvir y el inhibidor de la NS5A ledipasvir (Gilead) en pacientes con genotipo 1 en octubre. En cuanto al genotipo 3, los datos del estudio en curso ELECTRON-2, presentados en la 49ª Reunión Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado en abril, mostraron una RVS a las 12 semanas de la terapia en todos los pacientes sin tratamiento del genotipo 3 estudiados a los que se asignó una combinación fija de sofosbuvir y ledipasvir con ribavirina; la tasa de RVS fue del 64% sin ribavirina. «Esta combinación puede requerir una duración de 24 semanas o la adición de ribavirina para lograr una actividad óptima contra el genotipo 3, especialmente en el caso de los pacientes con experiencia en el tratamiento y con cirrosis», señaló Everson.
Otro inhibidor del NS5A, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), ha demostrado una actividad antiviral en todos los genotipos del VHC, incluido el genotipo 3. Everson citó los datos de Sulkowski y sus colegas, que investigaron el sofosbuvir y el daclatasvir durante 24 semanas. Los resultados indicaron una RVS del 89%. «Se están realizando más estudios con este régimen», dijo.
Otros inhibidores del NS5A que se están estudiando para el genotipo 3 son MK-8742 (Merck) y GS-5816 (Gilead). Everson y sus colegas presentaron datos en la EASL 2014 que muestran que GS-5816 puede tener una mayor potencia contra el genotipo 3, dijo. Los resultados de la fase 2 demostraron que GS-5816 con sofosbuvir, sin interferón ni ribavirina, produjo una RVS en 25 de 27 pacientes con genotipo 3, según Everson.
«De cara al futuro, es probable que la combinación de antivirales directos pangenotípicos acorte los cursos y proporcione las esperadas altas tasas de respuesta viral sostenida en el genotipo 3, tal como hemos logrado en el genotipo 1», dijo Lawitz.
Eric J. Lawitz
El inhibidor de la polimerasa análogo al nucleósido mericitabina y el inhibidor de la ciclofilina alisporivir también se están investigando para el tratamiento de la infección del genotipo 3.
Además, a la comunidad clínica le vendría bien buscar en la ciencia básica pistas para tratar el genotipo 3.
Firdaus y sus colegas informaron en PLoS One de que los polimorfismos genéticos cerca del gen de la interleucina 28B han conducido a la eliminación del VHC en algunos pacientes. Su objetivo era determinar el efecto de los rs12979860 y rs8099917, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de la interleucina 28B, en las poblaciones de pacientes. Los datos indicaron una asociación significativa entre el rs12979860 y la RVS en pacientes con infección de genotipo 3. Además, los investigadores determinaron que el alelo favorable CC/TT en rs12979860 y rs8099917 era predominante en ambos alelos. «CC, TT los dos marcadores favorables en los SNP rs12979860 y rs8099917 están fuertemente asociados con la respuesta virológica sostenida en poblaciones infectadas por el genotipo 3», concluyeron los investigadores. «Esta información ayudará a los médicos a diseñar eficazmente un régimen de tratamiento basado en la respuesta».
En otro estudio, Eslam y sus colegas investigaron los SNP cercanos a la región del interferón lambda 3, o IFNL3, a la luz de las asociaciones con la RVS en la infección por el genotipo 1. Los resultados de un análisis de regresión logística indicaron que el rs12979860 CC y el rs8099917 TT predijeron de forma independiente la RVS.
Entorno rápidamente cambiante
Los expertos a los que entrevistó HCV Next afirmaron que mantienen la esperanza en el tratamiento de la infección por el genotipo 3.
«La buena noticia es que nos estamos dando cuenta de que el genotipo 3 es diferente y difícil y conduce a asociaciones más progresivas de la enfermedad», afirmó Lawitz. «Se está prestando más atención al genotipo 3, sobre todo en el desarrollo de antivirales directos pangenotípicos que sean igual de eficaces en el genotipo 3 que en los demás genotipos del VHC».
Sin embargo, Lawitz señaló que los tratamientos «deben seguir mejorándose y optimizándose».
«El paciente con infección por el genotipo 3 del VHC tiene amplias razones para ser optimista», dijo Everson. – por Rob Volansky
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Kowdley KV. N Engl J Med. 2014;370:1879-1888.
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Lawitz E. Late Breaker #4. Presentado en: la 64ª Reunión Anual de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas; 1-5 de noviembre de 2013; Washington, D.C.
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Zeuzem S. N Engl J Med. 2014;370:1993-2001.
Para más información:
Gregory T. Everson, MD, puede ser contactado en la Escuela de Medicina de la Universidad de Colorado Denver, 1635 Aurora Ct, Aurora, CO 80045.
Eric J. Lawitz, MD, puede ser contactado en el Texas Liver Institute, University of Texas Health Science Center, 607 Camden, San Antonio, TX 78215.
Samuel S. Lee, MD, puede ser contactado en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary, AB, Canadá T2N 4N1.
Catherine Stedman, MD, puede ser contactada en el Departamento de Gastroenterología del Hospital de Christchurch, Private Bag 4710, Christchurch 8104, Nueva Zelanda.
Disclosures: Everson informa de asociaciones financieras con AbbVie, BioTest, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Galectin, Gilead, HepQuant LLC, Janssen Therapeutics, Merck, Roche/Genentech y Vertex Pharmaceuticals. Lawitz declara haber recibido ayudas de investigación/subvenciones de AbbVie, Achillion Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Idenix Pharmaceuticals, Janssen Therapeutics, Merck, Novartis, Presidio, Roche, Santaris Pharmaceuticals, Theravance y Vertex Pharmaceuticals; ha actuado como ponente para Gilead, Janssen Therapeutics, Kadmon, Merck y Vertex Pharmaceuticals; y ha participado en consejos consultivos para AbbVie, Achillion Pharmaceuticals, BioCryst, Biotica, Bristol-Myers Squibb, Enanta, Gilead, Idenix Pharmaceuticals, Janssen Therapeutics, Merck, Novartis, Santaris Pharmaceuticals, Theravance y Vertex Pharmaceuticals. Lee informa de asociaciones con AbbVie, Achillion Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen Therapeutics, Merck, Roche y Vertex Pharmaceuticals. Stedman informa de asociaciones con Gilead, Janssen Therapeutics y MSD.
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