El mecanismo de la actividad anti-CTLA-4 y la regulación negativa de la activación de las células T

La tasa de supervivencia de los pacientes diagnosticados de melanoma en fase avanzada es pobre: sólo un 5%-10%. Recurrir al sistema inmunitario en la lucha contra cánceres como el melanoma podría ayudar a mejorar el pronóstico de estos pacientes. Los datos han demostrado que las proteínas de los melanocitos son buenas dianas para la terapia basada en el sistema inmunitario en esta enfermedad. Sin embargo, la autotolerancia, que se desarrolla para inhibir el ataque autoinmune, dificulta esta estrategia. Dos proteínas de la superficie de los linfocitos T, la CD28 y el antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), desempeñan un papel importante en la regulación de la activación inmunitaria y la tolerancia. El CD28 proporciona señales moduladoras positivas en las primeras etapas de una respuesta inmunitaria, mientras que la señalización del CTLA-4 inhibe la activación de las células T, especialmente durante las respuestas fuertes de las células T. El bloqueo de CTLA-4 mediante la terapia con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 tiene un gran atractivo porque la supresión de las señales inhibidoras da lugar a la generación de una respuesta de células T antitumorales. Tanto los datos clínicos como los preclínicos indican que el bloqueo de CTLA-4 da lugar a la activación directa de las células efectoras CD4+ y CD8+, y el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 se ha mostrado prometedor en varios tipos de cáncer, especialmente en el melanoma. Curiosamente, la aparición de acontecimientos adversos entre los pacientes tratados con el bloqueo de CTLA-4 ayuda a arrojar luz sobre el mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4. La mayoría de los acontecimientos adversos tienen que ver con la toxicidad relacionada con el sistema inmunitario en la piel y el tracto gastrointestinal. Se desarrolla una toxicidad gastrointestinal importante en hasta el 21% de los pacientes tratados, y mientras que se produce una respuesta objetiva en aproximadamente el 36% de los pacientes con melanoma que desarrollan enterocolitis con el tratamiento, sólo se encuentra una respuesta objetiva en el 11% de los pacientes que no experimentan esta reacción adversa.