El Duende Mental

La medicación antipsicótica es el primer puerto de escala en el tratamiento de la esquizofrenia, y los pacientes suelen mantenerse con estos fármacos durante muchos años debido a la naturaleza crónica de la enfermedad. Sin embargo, el término «antipsicótico» es un poco equívoco. En el lenguaje médico, estos fármacos se conocen más bien como antagonistas de la dopamina. Esto se debe a que el principal mecanismo de todos los antipsicóticos es bloquear ciertos tipos de receptores de dopamina en el cerebro.

La hipótesis de la dopamina en la esquizofrenia afirma que la liberación excesiva de dopamina en la vía mesolímbica del cerebro da lugar a los síntomas «positivos» de la esquizofrenia, como las alucinaciones y los delirios (Carlsson & Lindqvist, 1963). Al bloquear dichos receptores, debería producirse una reducción de los síntomas.

Si bien esta no es la única hipótesis prominente de la esquizofrenia, es la más establecida, con un reciente estudio genético de referencia que le da peso al encontrar que una variante en un gen del receptor de la dopamina es común en la esquizofrenia. No obstante, dejando de lado la eficacia potencial de los antipsicóticos en su conjunto, ¿qué hay de la eficacia relativa de un antipsicótico sobre otro?

Antipsicóticos para la esquizofrenia

Es importante saber que los antipsicóticos se dividen en diferentes grupos:

• Antipsicóticos «típicos» o de primera generación
• Antipsicóticos «atípicos» o de segunda generación

Los antipsicóticos típicos y atípicos difieren en sus efectos secundarios, y los atípicos tienen aplicaciones más amplias como estabilizadores del estado de ánimo para otras enfermedades como el trastorno bipolar (Taylor et al., 2007). Los atípicos son más nuevos, pero no necesariamente superiores, como han empezado a constatar estudios recientes (Leucht et al., 2009). Estos fármacos más nuevos también son más caros, por lo que muchos países tienden a prescribir antipsicóticos típicos. Incluso en los países más ricos, como Alemania, los antipsicóticos típicos siguen constituyendo una proporción significativa de la cuota de mercado (Lohse et al, 2004).

Los nuevos antipsicóticos no son necesariamente superiores a los fármacos más antiguos.

Alta potencia frente a baja potencia

Cada antipsicótico de primera generación se clasifica según su potencia, siendo los de baja potencia los que requieren dosis más altas para conseguir el mismo efecto que los de alta potencia, pero con diferentes efectos secundarios (Rijcken et al., 2003). Curiosamente, la potencia de un antipsicótico puede no estar relacionada con su eficacia, como suelen percibir los clínicos. Actualmente, hay pocas pruebas que indiquen lo contrario, lo que significa que las directrices de tratamiento (al menos en Europa) recomiendan los antipsicóticos típicos de forma equivalente, independientemente de la potencia (Gaebel et al., 2006).

Esto puede tener consecuencias importantes en cuanto a los efectos secundarios, ya que los antipsicóticos de alta potencia son más propensos a producir trastornos del movimiento similares a los de Parkinson, mientras que los de baja potencia tienden a producir sedación (Arana, 2000).

Es importante disipar el mito de que los antipsicóticos de alta potencia son más eficaces que los de baja potencia.

Nuevas revisiones Cochrane

En tres revisiones metaanalíticas separadas publicadas a principios de este año en la Biblioteca Cochrane (Tardy et al, 2014a; Tardy et al, 2014b; Tardy et al, 2014c), Tardy y sus colegas intentaron determinar si la evidencia corrobora las directrices de tratamiento.

Los autores resumen que:

No se dispone de revisiones sistemáticas sobre la eficacia comparativa de los fármacos antipsicóticos de alta potencia frente a los de baja potencia. Se han publicado revisiones Cochrane sobre los efectos de fármacos antipsicóticos convencionales específicos, pero han comparado los efectos de un fármaco antipsicótico frente a cualquier otro fármaco antipsicótico y, por tanto, no han tenido en cuenta la importante clasificación en antipsicóticos de alta y baja potencia.

Métodos

Cada trabajo evaluó la eficacia de un antipsicótico de primera generación de alta potencia (Trifluoperazina, Flufenazina y Haloperidol, respectivamente) frente a todos los antipsicóticos de baja potencia. Las tres revisiones buscaron la literatura disponible en el Registro de Ensayos exhaustivo del Grupo Cochrane de Esquizofrenia, seleccionando los ensayos controlados aleatorios (ECA) independientemente de su duración.

La medida de resultado principal fue la respuesta clínica según se informó en cada estudio, con las siguientes medidas de resultado secundarias: síntomas de esquizofrenia, cambio en el estado global, abandono del estudio debido a la ineficacia o a los efectos secundarios, tasas de recaída, rehospitalización, efectos secundarios, muerte, calidad de vida y satisfacción con la atención.

Dos de los autores extrajeron y examinaron los datos de forma independiente. Para los datos continuos, se estimaron las diferencias medias (DM) entre los grupos. Para los datos categóricos (por ejemplo, sí/no), se calcularon los cocientes de riesgo (CR) y sus intervalos de confianza (IC) del 95%, basándose en un modelo de efectos aleatorios (es decir, una forma de tener en cuenta la aleatoriedad no observada).

Los ensayos incluidos en estas 3 revisiones fueron, en general, de calidad baja a media.

Resultados

Aquí están los puntos más destacados de los hallazgos de las tres revisiones:

Trifluoperazina

• Se incluyeron 7 ECAs con 422 participantes, (rango de tamaños de muestra: 20 y 157 participantes, rango de duración del estudio: 4 y 52 semanas)
• En general, los procedimientos de aleatorización y cegamiento fueron mal informados
• La trifluoperazina no fue significativamente diferente de los fármacos antipsicóticos de baja potencia en lo que respecta a la respuesta al tratamiento (3 ECA, RR 0,96; IC: 0,59 a 1,56; evidencia de calidad moderada)
• No hubo diferencias significativas en la aceptabilidad del tratamiento (3 ECA, RR 1,25; IC: 0,72 a 2.17, evidencia de baja calidad)
• Al menos un trastorno del movimiento fue significativamente más frecuente en el grupo de trifluoperazina, así como la incoordinación, y el rigor, aunque ambos grupos experimentaron al menos un efecto adverso
• No hubo datos disponibles para otros resultados de interés muerte, sedación y calidad de vida

Flufenazina

• Se incluyeron 7 ECAs y 1.567 participantes (los tamaños de las muestras oscilaron entre 40 y 438 participantes)
• En general, los procedimientos de aleatorización y cegamiento fueron mal informados
• No hubo diferencias significativas en términos de respuesta al tratamiento (2 ECAs, RR 1.06 IC 0,75 a 1,50, evidencia de calidad moderada)
• No hubo diferencias significativas en cuanto a la aceptabilidad del tratamiento (flufenazina 36%, antipsicóticos de baja potencia 36%, 6 ECAs, RR 1,00 IC 0,88 a 1,14, evidencia de calidad moderada)
• Al menos un trastorno del movimiento ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de flufenazina (evidencia de baja calidad). Por el contrario, los antipsicóticos de baja potencia produjeron significativamente más sedación (evidencia de alta calidad)
• No se dispuso de datos para los resultados de muerte y calidad de vida
• Efectos adversos como acatisia (inquietud) distonía (espasmos y contracciones musculares), pérdida de movimiento asociado, rigor y temblor ocurrieron significativamente más en el grupo de flufenazina
• Otros efectos adversos como mareos, somnolencia, sequedad de boca, náuseas y vómitos se produjeron significativamente más en el grupo de baja potencia

Haloperidol

• Se incluyeron 17 ECAs y 877 participantes (el tamaño de las muestras osciló entre 16 y 109 participantes y la duración del estudio entre dos y 12 semanas)
• En general, los procedimientos de aleatorización y cegamiento se informaron de forma deficiente
• No hay pruebas claras de que el haloperidol sea superior a los antipsicóticos de baja potencia en términos de respuesta clínica (14 ECAs, n = 574, RR 1.11, IC 0,86 a 1,44 evidencia de baja calidad)
• No hay diferencias claras en la aceptabilidad del tratamiento (11 ECAs, RR 0,82, IC 0,38 a 1.77, evidencia de baja calidad)
• Más participantes del grupo de fármacos de baja potencia experimentaron sedación, problemas de ortostatismo (no poder estar de pie durante mucho tiempo) y aumento de peso
• En cambio, los trastornos del movimiento fueron más frecuentes en el grupo de haloperidol
• No se dispuso de datos sobre muerte o calidad de vida

Los autores afirman que:

Para las personas con esquizofrenia es importante saber que hay pruebas de calidad baja/moderada de que Trifluoperazina/Haloperidol/Flufenazina y los antipsicóticos de baja potencia son aproximadamente iguales en sus efectos sobre la respuesta al tratamiento, y que hay pruebas de menor calidad de que difieren claramente en los efectos secundarios (como los trastornos del movimiento). Podrían decir a sus médicos que quieren participar en la elección del antipsicótico más adecuado para ellos.

En términos de eficacia, se encontraron pocas diferencias entre los antipsicóticos de alta y baja potencia.

Discusión

Las tres revisiones encontraron poca diferencia de eficacia entre los antipsicóticos de alta potencia Trifluoperazina, Haloperidol, Flufenazina, y los antipsicóticos típicos de baja potencia.

Respecto a los efectos secundarios adversos, la conclusión general en los tres trabajos es que los antipsicóticos de alta potencia producen mayores trastornos del movimiento, mientras que los antipsicóticos de baja potencia producen efectos más variados como sedación, mareos, náuseas y aumento de peso.

Esto refuerza la opinión, de la que se hacen eco los autores, de que los pacientes deben participar en la elección del antipsicótico prescrito. Si la eficacia es más o menos equivalente de un antipsicótico a otro, entonces seguramente se reduciría a qué efectos secundarios eran los más tolerables, o presentaban un mayor riesgo para la salud del individuo.

Cabe destacar que tanto la calidad de cómo se informaron los ensayos como los datos que recogieron fueron en su mayoría de calidad baja y/o media. El único hallazgo de alta calidad fue el de un ECA de Flufenazina frente a antipsicóticos de baja potencia, mostrando que estos últimos eran significativamente más responsables de la sedación.

Conclusiones

Al ser la evidencia actual limitada en términos de calidad, es difícil sacar conclusiones firmes sobre la eficacia relativa de los antipsicóticos de primera generación de alta frente a los de baja potencia. No obstante, las pruebas disponibles apuntan a la ausencia de diferencias en la eficacia, pero sí a claras diferencias en los efectos secundarios adversos, lo que hace que sea crucial que los pacientes participen en la decisión de qué antipsicótico es el adecuado para ellos, como dejan claro los autores en sus conclusiones.

Hablando en términos más generales, la atención a la salud mental es quizás única dentro de la medicina, en lo que respecta al impacto que la participación del paciente puede tener en los resultados, como la adherencia al tratamiento (Thompson & McCabe, 2012). Es desalentador saber, a partir de revisiones recientes, que la toma de decisiones compartida en el tratamiento de la esquizofrenia se produce con menos frecuencia que en la práctica general, a pesar de que tanto los pacientes como los médicos reconocen su conveniencia (Beitinger et al., 2014).

La toma de decisiones compartida en el tratamiento de la esquizofrenia ocurre con menos frecuencia que en la práctica general.

Limitaciones

• La calidad generalmente baja de los datos disponibles, y la falta de datos para ciertas medidas de resultado como la sedación, la muerte o la calidad de vida
• Hay una limitación más amplia más allá de los límites de estas revisiones, que los autores articulan: «la clasificación de los antipsicóticos de alta y baja potencia no es clara»
• Los autores también explican que muchos antipsicóticos de baja potencia faltaban en los datos disponibles
• Dos de los autores recibieron honorarios por consultoría o conferencias de empresas farmacéuticas. Sin embargo, los dos autores que realmente llevaron a cabo la extracción de datos no tenían conflictos de intereses que declarar

Enlaces

Tardy, M., Dold, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014a). Trifluoperazina versus fármacos antipsicóticos de primera generación de baja potencia para la esquizofrenia. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas, (7). Recuperado de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009396.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009396.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014b). Flufenazina versus fármacos antipsicóticos de primera generación de baja potencia para la esquizofrenia. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas, (8). Recuperado de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009230.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009230.pub2

Tardy, M., Huhn, M., Kissling, W., Engel Rolf, R., & Leucht, S. (2014c). Haloperidol versus fármacos antipsicóticos de primera generación de baja potencia para la esquizofrenia. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas, (7). Recuperado de http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009268.pub2/abstract doi:10.1002/14651858.CD009268.pub2

Arana, G. W. (2000). Una visión general de los efectos secundarios causados por los antipsicóticos típicos (PDF). Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 8), 5-11.

Beitinger, R., Kissling, W., &Hamann, J. (2014). Tendencias y perspectivas de la toma de decisiones compartida en la esquizofrenia y trastornos relacionados. Opinión actual en psiquiatría, 27(3), 222-229.

Carlsson, A., & Lindqvist, M. (1963). Efecto de la clorpromazina o el haloperidol en la formación de 3-metoxitiramina y normetanefrina en el cerebro del ratón. Acta pharmacologica et toxicologica, 20(2), 140-144.

Gaebel, W., Falkai, P., Weinmann, S., & Wobrock, T. (2006). Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie PuNH (Hrsg) S3-Praxisleitlinien in Psychiatrie und Psychotherapie, Bd 1: Behandlungsleitlinie Schizophrenie. Steinkopff, Darmstadt.

Leucht, S., Corves, C., Arbter, D., Engel, R. R., Li, C., & Davis, J. M. (2009). Segunda generación frente a los fármacos antipsicóticos de primera generación para la esquizofrenia: un meta-análisis. The Lancet, 373(9657), 31-41.

Lohse, M. J., Lorenzen, A., & Müller-Oerlinghausen, B. (2004). Psychopharmaka Arzneiverordnungs-Report 2003 (pp. 704-749): Springer.

Rijcken, C. A., Monster, T. B., & Brouwers, J. R. (2003). Equivalentes de clorpromazina versus dosis diarias definidas: ¿cómo comparar las dosis de fármacos antipsicóticos? Journal of clinical psychopharmacology, 23(6), 657-659.

Taylor, D., Paton, C., & Kerwin, R. (2007). Las directrices de prescripción de Maudsley: CRC Press.

Thompson, L., &McCabe, R. (2012). El efecto de la alianza y la comunicación clínico-paciente en la adherencia al tratamiento en la atención de salud mental: una revisión sistemática. BMC psychiatry, 12(1), 87.