El desarrollo de la vacuna contra el norovirus se acelera tras el éxito contra el rotavirus
On septiembre 19, 2021 by admin
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El norovirus se ha convertido en la principal causa de gastroenteritis aguda con asistencia médica en los países con programas nacionales de vacunación contra el rotavirus, incluidos los Estados Unidos, y es una causa común de brotes en todo el mundo. Todavía no existe una vacuna autorizada contra el norovirus, pero hay candidatos prometedores en ciernes, según los expertos, y los investigadores están trabajando para definir los genotipos y las poblaciones a las que hay que dirigirse.
«Se calcula que el norovirus causa uno de cada cinco casos de gastroenteritis. La última -y realmente la primera- estimación de la OMS fue de 685 millones de casos cada año», dijo a Infectious Disease News Aron J. Hall, DVM, MSPH, jefe del equipo de epidemiología del norovirus en la División de Enfermedades Virales de los CDC. «Esa carga está afectando de forma desproporcionada a los niños menores de 5 años y a los habitantes de los países en desarrollo. En términos de costes económicos, 60.000 millones de dólares en todo el mundo debido a los costes de la atención sanitaria y la pérdida de productividad. Así que es un impacto bastante tremendo en términos de morbilidad, mortalidad y costes».
Infectious Disease News habló con Hall y otros expertos sobre la carga del norovirus, los candidatos a vacunas que se están abriendo camino y lo que se puede hacer para prevenir el norovirus mientras los ensayos de vacunas están pendientes.
‘Un virus democrático’
De los casi 700 millones de casos de norovirus que se producen cada año, aproximadamente 200 millones -incluidas 50.000 muertes- corresponden a niños menores de 5 años, que viven sobre todo en países en desarrollo, según los CDC. Sin embargo, el norovirus es un problema importante tanto en los países de bajos como de altos ingresos. Hall dijo que no discrimina.
«Afecta a todo el mundo en todo el espectro de edades y diferentes niveles socioeconómicos a nivel mundial. Pensamos que es un virus democrático que afecta tanto a los países en desarrollo como a los desarrollados», dijo.
Según Hall, como los niños pequeños son inmunológicamente ingenuos, son más susceptibles a la infección. Además, dijo que los niños menores de 5 años tienen más contacto con la gente, en concreto con otros niños que probablemente tienen hábitos de higiene de manos menos eficaces que los adultos, lo que les da una mayor posibilidad de exposición.
Si analizamos estrictamente la carga en Estados Unidos, el norovirus causa entre 19 y 21 millones de casos de gastroenteritis aguda y contribuye a entre 56.000 y 71.000 hospitalizaciones y entre 570 y 800 muertes al año, según los CDC. Al igual que la carga mundial, estos casos y muertes se producen sobre todo entre los niños pequeños y los ancianos.
Además, el norovirus es la principal causa de enfermedades transmitidas por los alimentos en EE.UU., provocando el 58% de las enfermedades transmitidas por los alimentos con causas conocidas y costando unos 2.000 millones de dólares en pérdida de productividad y gastos de atención sanitaria.
El virus es muy contagioso y suele propagarse a través del contacto directo con una persona infectada, consumiendo alimentos o agua contaminados o tras tocar superficies contaminadas. Según los CDC, los brotes suelen producirse en restaurantes, escuelas y cruceros, pero son más frecuentes en los centros de atención sanitaria.
Además de las formas habituales de contagio del norovirus, un estudio reciente publicado en Clinical Infectious Diseases estableció que los vómitos son la principal fuente de brotes de norovirus en el aire en los centros de atención sanitaria. Malin Alsved, estudiante de doctorado en la división de ergonomía y tecnología de aerosoles de la Universidad de Lund (Suecia), y sus colegas investigaron las asociaciones entre los síntomas de gastroenteritis y la presencia de norovirus en el aire, así como el tamaño de las partículas portadoras de norovirus, un importante marcador del tiempo que pueden permanecer en el aire y la facilidad con que se inhalan.
Según el estudio, el 24% de las muestras de aire de 10 de los 26 pacientes dieron positivo para el ARN del norovirus, todas ellas recogidas durante los brotes, o antes de un brote posterior. Los investigadores informaron de una fuerte asociación entre el ARN de norovirus en el aire y un periodo de tiempo más corto desde el último episodio de vómitos (OR = 8,1; P = 0,04 dentro de las 3 horas desde el último episodio), con una concentración de norovirus en el aire que oscilaba entre 5 y 215 copias/m3, según el estudio.
Desarrollo de vacunas
El rotavirus ha sido históricamente la principal causa de diarrea pediátrica en todo el mundo, por lo que se identificó desde el principio como un objetivo clave para el desarrollo de vacunas, dijo Hall. Tras el desarrollo de vacunas eficaces, la carga del rotavirus se ha reducido, lo que demuestra lo que puede ser posible con una vacuna eficaz contra el norovirus.
En un estudio publicado en 2018, Christopher Troeger, MPH, del Institute for Health Metrics and Evaluation en Seattle, y sus colegas estimaron que, a nivel mundial, la vacunación contra el rotavirus evitó aproximadamente 28.000 muertes en niños menores de 5 años en 2016. Estimaron que se podrían haber salvado aproximadamente 83.200 niños más si se hubiera logrado la cobertura total de la vacuna ese año.
Otro estudio realizado por el doctor Casey L. McAtee, del departamento de pediatría del Baylor College of Medicine, y sus colegas, examinó la carga de norovirus y rotavirus en los niños después de la introducción de la vacuna contra el rotavirus en Bolivia, analizando las muestras de heces de 206 niños con gastroenteritis aguda y 71 sin la enfermedad. De 201 muestras de niños con gastroenteritis aguda, 69 (34,3%) tuvieron resultados positivos para norovirus, 38 (18,9%) para rotavirus y 9 (4,5%) para ambos. Entre los lactantes, el norovirus se detectó casi tres veces más que el rotavirus, presente en 34 (42,5%) y 12 (15%) muestras, respectivamente, con tres (3,8%) coinfecciones. Los autores concluyeron que estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de las infecciones por norovirus junto con las infecciones por rotavirus en el mundo en desarrollo después de la vacunación contra el rotavirus.
Un estudio realizado en Quebec mostró resultados similares en el sentido de que el norovirus fue más prevalente que el rotavirus en los casos de gastroenteritis pediátrica. Según Carolina Quach, MD, MSc, codirectora del Centro de Estudio de Vacunas del Centro de Salud de la Universidad McGill, y sus colegas, la vigilancia de la gastroenteritis aguda se inició entre los niños de 8 semanas a 3 años mediante el análisis de muestras de heces para el rotavirus, norovirus y sapovirus. Los resultados mostraron que el 20,4% (IC del 95%, 16,5%-24,3%) de los pacientes dieron positivo por rotavirus, y el 25,5% (IC del 95%, 21,3%-29,8%) tenían norovirus. De junio de 2012 a mayo de 2013, poco después de la introducción de un programa de vacunación contra el rotavirus financiado con fondos públicos en Quebec, la prevalencia de rotavirus y norovirus fue similar, pero de junio de 2013 a mayo de 2014, la prevalencia de rotavirus fue un 21,4% (IC del 95%, 14,3%-28,5%) menor que la de norovirus. Según los investigadores, la aparente reducción de la prevalencia de la gastroenteritis asociada al rotavirus «no fue sorprendente, dada la eficacia de la vacuna Rotarix (GlaxoSmithKline) y el éxito del programa de vacunación infantil contra el rotavirus.»
La aparición del norovirus como próxima causa de diarrea pediátrica ha provocado una aceleración en el desarrollo de vacunas, indicaron los expertos.
«Algunos patógenos son más fáciles que otros para desarrollar una vacuna. Empezamos con enfermedades que tienen una necesidad clara y un camino relativamente sencillo hacia una vacuna», dijo Hall.
Según la doctora Birgitte Giersing, funcionaria técnica del Departamento de Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos de la OMS, hay algunos candidatos interesantes a vacunas contra el norovirus en fase de desarrollo. Señaló dos en particular, la más avanzada de las cuales se está probando en estudios clínicos en varias poblaciones objetivo, incluidos los bebés y los ancianos, aunque los resultados aún no se han publicado. Añadió que, de ser positivos, estos datos podrían impulsar los esfuerzos de desarrollo de la vacuna. El segundo candidato, que está en fase de desarrollo, es una vacuna combinada contra el norovirus y el rotavirus. Giersing explicó que la introducción de vacunas combinadas es importante para los calendarios de inmunización, aunque cualquier vacuna contra el norovirus sería beneficiosa en pacientes que podrían tener infecciones recurrentes.
«Las personas pueden infectarse varias veces a lo largo de su vida, por lo que contar con una herramienta como una vacuna para prevenir la enfermedad en las primeras etapas de la vida, cuando el resultado puede ser mucho más grave, sería muy útil», dijo Hall.
Sin embargo, Giersing sugirió que el negocio del desarrollo de vacunas puede estar obstaculizando la llegada de una vacuna contra el norovirus al mercado. Señaló que en los países de renta alta se percibe más la morbilidad del norovirus que la mortalidad, y que en los países de renta baja y media hay menos concienciación y demanda de una vacuna, a pesar de que es donde más se necesita.
«Las candidatas clínicas en desarrollo tienden a orientarse hacia los mercados de los países de renta alta en primera instancia, porque ofrecen la oportunidad de un retorno más rápido de la inversión. Lamentablemente, suele haber un retraso en la disponibilidad de las vacunas para los países de bajos ingresos, aunque existe una necesidad de salud pública que interesa tanto a los países de altos como a los de bajos ingresos», dijo.
El año pasado, el doctor Miguel O’Ryan, del Instituto Milenio de Inmunología e Inmunoterapia de la Universidad de Chile, y sus colegas publicaron un artículo en el que se describen las vacunas candidatas contra el norovirus que están en fase de desarrollo. Explicaron que el desarrollo de una vacuna contra el norovirus «se ha enfrentado a muchas dificultades, incluyendo la diversidad genética/antigénica, el conocimiento limitado sobre la inmunología del norovirus y el ciclo viral, la falta de una línea celular permisiva para el cultivo y la falta de un modelo animal ampliamente disponible y exitoso.»El desarrollo de vacunas contra el norovirus -un virus que no podemos cultivar fácilmente en el laboratorio- depende de la síntesis de partículas o subpartículas de virus antigénicamente relevantes», dijo O’Ryan a Infectious Disease News.
Dijo que una vacuna candidata producida inicialmente por una pequeña empresa biofarmacéutica llamada LigoCyte Pharmaceuticals y adquirida tras los estudios preclínicos y de fase I por Takeda Vaccines es el candidato más avanzado. La vacuna, que incluye dos partículas víricas sintetizadas de dos genogrupos, GI y GII, ha avanzado hasta los estudios de fase 1-2 para evaluar la seguridad y los esquemas de dosificación óptimos en adultos (Ejército de EE.UU.) y niños (Panamá y Colombia).
«Un estudio de fase 2b que demuestre la eficacia en niños debería producirse en 2020 y, si tiene éxito, debería ir seguido de un gran estudio de fase 3 bastante pronto», dijo O’Ryan. «Pero la realización de estos estudios, que es compleja, depende de la planificación estratégica de la empresa».
Objetivos potenciales de las vacunas
Un estudio reciente realizado por Rachel M. Burke, PhD, MPH, epidemióloga de la Rama de Gastroenteritis Viral de los CDC, y sus colegas analizaron los datos de vigilancia nacional e identificaron el genotipo GII.4 del norovirus como un objetivo especialmente relevante para las vacunas candidatas. Burke dijo que los datos mostraban que las vacunas también deberían dirigirse a los pacientes de los centros sanitarios.
Según los CDC, tres cuartas partes de los brotes de norovirus se producen en centros de atención a largo plazo, como las residencias de ancianos.
«Se dispone de pocos datos que muestren qué características de los brotes -por ejemplo, el huésped, el virus o el entorno- pueden asociarse con resultados graves de la enfermedad por norovirus», dijo Burke a Infectious Disease News.
En su estudio, Burke y sus colegas analizaron los datos de dos fuentes de notificación voluntaria: el Sistema Nacional de Notificación de Brotes, que recoge las características epidemiológicas de los casos de norovirus, como la edad, el entorno del brote y el resultado, y CaliciNet, que recoge los datos de laboratorio, incluidos los genotipos del virus.
«Al vincular estas dos fuentes de información, disponemos de un potente conjunto de datos para examinar lo que podría conducir a resultados graves de la enfermedad por norovirus», dijo Burke.
El estudio confirmó que la mayoría de los brotes -el 62,8% (n = 2.353)- fueron causados por el genotipo GII.4 y reveló que estos brotes se asociaron a entornos sanitarios (OR = 3,94; IC del 95%, 2,99-5,23), a los meses de noviembre a abril (OR = 1,55; IC del 95%, 1,24-1,93) y a la edad avanzada, con al menos un 50% de pacientes de 75 años o más.
Los brotes de GII.4 También es más probable que los brotes de GII.4 den lugar a resultados graves (cociente de tasas de hospitalización = 1,54; IC del 95%, 1,23-1,96; RR de mortalidad = 2,77; IC del 95%, 1,04-5,78), informaron Burke y sus colegas.
Según Burke, los resultados del estudio sugieren que, para obtener el mejor impacto, cualquier vacuna futura contra el norovirus debería proteger contra los virus GII.4 y debería dirigirse a los individuos en entornos sanitarios.
Según los CDC, las cepas GII.17 y GII.2 han sustituido a las cepas GII.4 como las más comunes de norovirus en varios países asiáticos en los últimos años. Estas nuevas cepas emergentes, así como las cepas GII.4 emergentes, han contribuido al aumento de los brotes de norovirus en todo el mundo.
Aunque se está tratando de determinar qué genotipos y grupos serían los principales objetivos de una vacuna contra el norovirus, los expertos coinciden en que cualquier vacuna tendría un impacto positivo en la carga de la enfermedad.
«Incluso una vacuna moderadamente eficaz podría salvar miles de vidas, prevenir millones de enfermedades y ahorrar miles de millones de dólares», dijo Hall. «Hay un tremendo potencial de impacto»
En términos de práctica clínica, Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, profesor asociado de pediatría y jefe interino de la división de enfermedades infecciosas pediátricas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y del Children’s Healthcare of Atlanta, dijo que el impacto de una vacuna contra el norovirus en la gastroenteritis aguda sería similar al de las vacunas contra el rotavirus, protegiendo no sólo a los vacunados sino también a los pacientes no vacunados a través de la protección de rebaño.
«Una vacuna eficaz con una buena aceptación tiene el potencial de reducir en gran medida o incluso eliminar las 50.000 muertes infantiles que se producen anualmente en entornos con recursos limitados y tendría un impacto notable en los 200 millones de infecciones pediátricas y los 685 millones de infecciones experimentadas en todo el mundo», dijo Shane.
Giersing dijo que todavía hay que responder a preguntas clave.
«Creo que a todos nos encantaría ver una vacuna, en particular a los países de bajos ingresos», dijo Giersing. «La forma en que se utilizaría es clave: por el momento, la administración intramuscular inyectable supondría dar un par de dosis. Otras cuestiones que hay que comprender son: ¿cuál sería la demanda? ¿Cuál es la conciencia de los países sobre el norovirus en primer lugar? ¿Querrían incorporarlo a sus programas, si estuviera disponible?»
Por ahora, la prevención es la clave
Según los CDC, el norovirus puede encontrarse en el vómito o las heces antes de la aparición de los síntomas y puede permanecer en las heces durante 2 semanas o más después de que cesen los síntomas. Los CDC hacen hincapié en una correcta higiene de las manos, especialmente después de ir al baño o cambiar pañales, y siempre antes de comer, preparar o manipular alimentos. Se pueden utilizar desinfectantes de manos a base de alcohol además de lavarse las manos, pero los desinfectantes no son tan eficaces como el agua y el jabón y no deben utilizarse de forma independiente para eliminar las partículas de norovirus.
Además, los CDC recomiendan lavar cuidadosamente las frutas y verduras antes de prepararlas y comerlas, así como cocinar bien las ostras y otros mariscos antes de consumirlos, asegurándose de limpiar y desinfectar las superficies antes y después. Cualquier superficie o ropa contaminada con vómitos o heces debe ser lavada y desinfectada inmediatamente para prevenir la propagación del norovirus.
«Tenemos que hacer hincapié en lo que podemos hacer ahora para prevenir la infección – tenemos la esperanza de una vacuna, pero mientras tanto, la gente puede centrarse en la higiene de las manos, permanecer en casa mientras está enfermo y la limpieza y desinfección del medio ambiente», dijo Hall. «El norovirus es resistente y puede persistir en el ambiente, y son cosas que hay que tener en cuenta». – por Caitlyn Stulpin
- Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
- Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
- Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.000000001077.
- Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
- McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
- Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.
- Para más información:
- Rachel M. Burke, PhD, MPH, puede ser contactada en [email protected].
- Birgitte Giersing, PhD, puede ser contactada en [email protected].
- Aron Hall, DVM, MSPH, puede ser contactado en [email protected].
- Miguel O’Ryan, MD, puede ser contactado en [email protected].
- Se puede contactar con Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, en [email protected].
Disclosures: Burke, Giersing, Hall y Shane no informan de ninguna revelación financiera relevante. O’Ryan declara haber recibido financiación para estudios epidemiológicos y consultoría sobre enfermedades diarreicas por parte de vacunas Takeda.
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