El Coronavirus al descubierto
On noviembre 17, 2021 by adminEn febrero, mientras el nuevo coronavirus se extendía por China y cerraba ciudades enteras, un científico llamado Sai Li se propuso pintar su retrato.
En ese momento, las mejores fotografías que se habían podido tomar eran imágenes de baja resolución, en las que el virus parecía una mancha apenas perceptible.
El Dr. Li, biólogo estructural de la Universidad de Tsinghua, en Pekín, unió fuerzas con virólogos que estaban criando el virus en un laboratorio de bioseguridad en la ciudad de Hangzhou. Esos investigadores rociaron los virus con productos químicos para hacerlos inofensivos y luego los enviaron al Dr. Li.
El Dr. Li y sus colegas concentraron entonces el líquido cargado de virus de un cuarto de galón a una sola gota. Sólo podía esperar que lo hubieran hecho todo bien, para que las semanas de trabajo para producir esa gota no hubieran sido un desperdicio.
«En ese momento, no sabes lo que hay dentro», dijo el Dr. Li. «Es sólo un líquido, ¿verdad?»
Congelando la estructura
El doctor Li congeló cuidadosamente la gota en una fracción de segundo. Si cometía el más mínimo error, los cristales de hielo podrían atravesar los virus, desgarrándolos.
Esperando lo mejor, el doctor Li colocó la pizca de hielo en un microscopio crioelectrónico. El dispositivo disparó haces de electrones a la muestra. Al rebotar en los átomos del interior, el ordenador del Dr. Li reconstruyó lo que el microscopio había visto. Cuando se formó la imagen, se quedó sorprendido.
«Vi una pantalla llena de virus», recordó el Dr. Li.
Pudo ver miles de coronavirus empaquetados en el hielo como gominolas en un tarro. Estaban maravillosamente intactos, lo que le permitió inspeccionar detalles de los virus que medían menos de una millonésima de pulgada.
«Pensé que era el primer tipo del mundo en ver el virus con tan buena resolución», recordó el Dr. Li.
Durante las siguientes semanas, el Dr. Li y sus colegas estudiaron detenidamente los virus. Inspeccionaron las proteínas que tachonaban su superficie y se adentraron en su núcleo, donde la cadena de genes del virus estaba enrollada con proteínas. Las imágenes recordaban al Dr. Li a los huevos de un nido.
Gracias al trabajo de científicos como el Dr. Li, el nuevo coronavirus, conocido como SARS-CoV-2, ya no es una cifra. Han llegado a conocerlo en detalle íntimo y atómico. Han descubierto cómo utiliza algunas de sus proteínas para introducirse en las células y cómo sus genes, íntimamente retorcidos, se apoderan de nuestra bioquímica. Han observado cómo algunas proteínas víricas desbaratan nuestras fábricas celulares, mientras que otras construyen viveros para fabricar nuevos virus. Y algunos investigadores están utilizando superordenadores para crear virus virtuales completos que esperan utilizar para entender cómo los virus reales se han propagado con una facilidad tan devastadora.
«Este momento no se parece a nada que hayamos experimentado, sólo en términos de bombardeo de datos», dijo Rommie Amaro, un biólogo computacional de la Universidad de California en San Diego.
Investigando la espiga
A principios de este año, el Dr. Amaro y otros investigadores dirigieron gran parte de su atención a las proteínas, llamadas espigas, que tachonan la superficie del virus. Las proteínas de espiga tienen una función esencial: Se adhieren a las células de las vías respiratorias para que el virus pueda introducirse en ellas. Pero pronto quedó claro que el nombre es erróneo. La proteína de la espiga no es afilada, estrecha ni rígida.
Cada proteína de la espiga se une a otras dos, formando una estructura con forma de tulipán. Un largo tallo ancla las proteínas al virus, y su parte superior parece una flor de tres partes.
Gerhard Hummer, biofísico computacional del Instituto Max Planck de Biofísica, y sus colegas utilizaron el método de microscopía congelada para tomar imágenes de las proteínas de espiga incrustadas en la membrana del virus. Luego calcularon cómo los átomos de las proteínas se empujaban y tiraban unos de otros. El resultado fue una danza molecular: Las proteínas espiga giran sobre tres bisagras.
«Se pueden ver estas flores agitándose con todo tipo de ángulos de flexión», dijo el Dr. Hummer. «Es bastante sorprendente tener un tallo tan largo y delgado con tanta flexibilidad.»
Un escudo de azúcar
El Dr. Hummer especuló que la flexibilidad de la espiga era importante para el éxito del virus. Al desplazarse, la espiga aumenta sus probabilidades de encontrar la proteína de la superficie de nuestras células que utiliza para adherirse.
Sin embargo, al desplazarse, las espigas pueden ser atacadas por los anticuerpos, los poderosos soldados de nuestro sistema inmunitario. Para esconderse, crean un escudo de azúcar. Las moléculas de azúcar, en la marina de abajo, se arremolinan alrededor de las proteínas y las ocultan de los anticuerpos.
Un pequeño gancho en el extremo de la proteína de la espiga, en azul claro abajo, a veces se levanta por encima del escudo de azúcar. Si encuentra una proteína particular en la superficie de nuestras células, pone en marcha una serie de reacciones que permiten al virus fusionarse con una membrana celular e inyectar sus genes.
Bucles enredados
Los genes del nuevo coronavirus están dispuestos en una cadena molecular llamada ARN. El 10 de enero, investigadores chinos publicaron su secuencia de 30.000 letras. Ese texto genético almacena la información necesaria para que una célula fabrique las proteínas del virus.
Pero el genoma es más que un libro de cocina. La hebra se pliega en una maraña endiabladamente compleja. Y esa maraña es crucial para que el virus explote nuestras células. «Tiene mucha más información almacenada en su forma», dijo Sylvi Rouskin, bióloga estructural del Instituto Whitehead.
La Dra. Rouskin dirigió un equipo de científicos que mapeó esa forma. En un laboratorio de alta seguridad de la Universidad de Boston, sus colegas infectaron células humanas con los virus y les dieron tiempo para fabricar miles de nuevas cadenas de ARN. Marcando las letras genéticas de las hebras con productos químicos, la Dra. Rouskin y sus colegas pudieron determinar cómo se plegaba la hebra sobre sí misma.
En algunos lugares sólo formaba bucles laterales cortos. En otros lugares, cientos de letras de ARN se hinchaban en grandes bucles, de los que salían bucles y más bucles. Al comparar millones de genomas virales, la Dra. Rouskin y sus colegas descubrieron lugares en los que el virus se desliza de una forma a otra.
Ahora varios investigadores están examinando de cerca algunas de estas regiones para averiguar qué hacen. Sus estudios sugieren que estos nudos permiten al virus controlar nuestros ribosomas, las diminutas fábricas celulares que bombean proteínas.
Después de que el virus entre en una célula humana, nuestros ribosomas se adhieren a sus cadenas de ARN y se deslizan por ellas como un coche de montaña rusa que corre por una pista. A medida que los ribosomas pasan sobre las letras genéticas, construyen proteínas con las estructuras correspondientes. Los científicos sospechan que los bucles de ARN pueden hacer que el coche de la montaña rusa se salga de la pista y luego lo guíen a un punto situado a miles de posiciones de distancia.
Otros bucles obligan al ribosoma a retroceder un poco y luego a avanzar de nuevo. Este pequeño contratiempo puede hacer que el virus fabrique proteínas completamente diferentes a partir del mismo tramo de ARN.
Atascando la maquinaria
Las proteínas víricas que brotan de nuestros ribosomas se despliegan por toda la célula para llevar a cabo diferentes tareas. Una de ellas, llamada Nsp1, ayuda a tomar el control de nuestra maquinaria molecular.
Joseph Puglisi, biólogo estructural de Stanford, y sus colegas mezclaron las proteínas Nsp1 y los ribosomas en tubos de ensayo. Comprobaron que las proteínas, en rosa, se deslizaban perfectamente en los canales del interior de los ribosomas donde normalmente encajaría el ARN.
El Dr. Puglisi sospecha que la Nsp1 impide a nuestras células fabricar proteínas propias, especialmente las proteínas antivirales que podrían destruir el virus. Pero eso plantea la cuestión de cómo el virus consigue fabricar sus propias proteínas.
Una posibilidad es que «de alguna manera el virus se amplíe en su capacidad de producir proteínas», dijo el Dr. Puglisi. De vez en cuando, la Nsp1 se sale de los ribosomas y, de alguna manera, el virus aprovecha mejor esas breves oportunidades. «Esperábamos que fuera algo sencillo», dijo. «Pero, como es habitual en la ciencia, no lo fue.»
Blobs and Droplets
Mientras Nsp1 manipula los ribosomas, otras proteínas víricas se ocupan de crear nuevos virus. Una media docena de proteínas diferentes se unen para hacer nuevas copias del ARN del virus. Pero algo notable ocurre en el camino: Juntas, las proteínas y el ARN se convierten espontáneamente en una gota, parecida a una mancha en una lámpara de lava.
Los físicos saben desde hace tiempo que las moléculas en un líquido forman espontáneamente gotas si las condiciones son adecuadas. «Esto no es más que hacer aderezo para la ensalada», dijo Amy Gladfelter, bióloga celular de la Universidad de Carolina del Norte.
Pero sólo en los últimos años los biólogos han descubierto que nuestras células fabrican regularmente gotitas para sus propios fines. Pueden reunir ciertas moléculas en altas concentraciones para llevar a cabo reacciones especiales, dejando fuera otras moléculas que no pueden entrar en las gotitas.
Richard Young, biólogo del Instituto Whitehead, y sus colegas han mezclado proteínas del SARS-CoV-2 que construyen nuevo ARN junto con moléculas de ARN. Cuando las moléculas se ensamblan, forman espontáneamente gotas. Es probable que el virus obtenga de esta estrategia los mismos beneficios que la célula.
Dada la sofisticación del coronavirus en tantos otros aspectos, al Dr. Young no le sorprendió su descubrimiento. «¿Por qué los virus no iban a explotar una propiedad de la materia?», dijo.
Poros y túneles
Los coronavirus pueden obligar a las células humanas a formar nuevas cámaras para albergar su material genético. Pero cuando Montserrat Bárcena, microscopista del Centro Médico de la Universidad de Leiden, en los Países Bajos, inspeccionó esas cámaras, quedó desconcertada: no parecía haber agujeros en las membranas, lo que impedía que el ARN entrara o saliera.
Recientemente, la doctora Bárcena y sus colegas examinaron más de cerca y descubrieron un camino. Una de las proteínas del coronavirus, llamada Nsp3, se pliega en un túnel, que luego se enchufa en las membranas.
«Es una vía de escape del coronavirus», dijo la Dra. Bárcena. «Teníamos este enigma, y ahora tenemos una respuesta».»
Montando nuevos virus
En cuestión de horas, una célula infectada puede fabricar miles de nuevos genomas de virus. Los ribosomas de la célula leen sus genes, arrojando aún más proteínas virales. Finalmente, algunas de esas proteínas y los nuevos genomas se ensamblan para crear nuevos virus.
Esta no es una tarea fácil, porque la cadena de genes del coronavirus es cien veces más larga que el propio virus.
Experimentos recientes sugieren que, una vez más, el SARS-CoV-2 utiliza la física de la lámpara de lava en su beneficio. Unas proteínas llamadas nucleocápsidas se adhieren a puntos a lo largo de la cadena de ARN. Juntas, las moléculas se colapsan rápidamente en forma de gotas.
El Dr. Gladfelter especuló con que esta estrategia impedía que dos hebras de genes se enredaran entre sí. Como resultado, cada nuevo virus termina con un solo conjunto de genes.
Estas gotas se engullen dentro de las membranas virales y las proteínas de los picos, y los nuevos virus están listos para escapar de la célula. Para simular estos virus hasta el último átomo, la Dra. Amaro está reuniendo las imágenes emergentes de las proteínas y el ARN del SARS-CoV-2. A continuación, ella y sus colegas construyen virus virtuales en superordenadores, cada uno de los cuales consta de medio billón de átomos. Estas máquinas pueden utilizar las leyes de la física para simular el baile de los virus cada femtosegundo: es decir, la millonésima parte de la milmillonésima parte de un segundo.
La Dra. Amaro y sus colegas esperan utilizar sus virus simulados para abordar una de las cuestiones más controvertidas sobre el Covid-19: cómo se propaga el virus de persona a persona.
Cuando las personas infectadas exhalan, hablan o tosen, liberan pequeñas gotas de agua cargadas de virus. No está claro cuánto tiempo puede sobrevivir el SARS-CoV-2 en estas gotas. La Dra. Amaro está planeando construir estas gotas, hasta sus moléculas individuales de agua, en su ordenador. Luego añadirá virus y observará lo que les ocurre.
«Estoy bastante seguro de que, probablemente, en el plazo de un año, seremos capaces de tener todo el virus, incluidas todas las partes del interior», dijo.
Fármacos y vacunas
Sin embargo, las nuevas imágenes del SARS-CoV-2 se han vuelto esenciales para la lucha contra la pandemia. Los desarrolladores de vacunas estudian la estructura del virus para asegurarse de que los anticuerpos fabricados por las vacunas se agarren bien al virus. Los desarrolladores de fármacos están inventando moléculas que perturban el virus deslizándose por los recovecos de las proteínas y atascando su maquinaria.
El genoma del virus puede ofrecer otros objetivos. Los fármacos podrían fijarse en los bucles y enredos para impedir que el virus controle nuestros ribosomas. «Es muy importante saber cuál es la forma, para poder desarrollar la química adecuada para unirse a esa forma», dijo el Dr. Rouskin.
El Dr. Gladfelter, por su parte, quiere ver si la física de las gotitas virales puede ofrecer una nueva línea de ataque contra el SARS-CoV-2.
«Se podría conseguir un compuesto que las hiciera más pegajosas, que las hiciera más gelatinosas», dijo. «Probablemente hay muchos talones de Aquiles».
Investigación futura
Aunque los últimos meses han proporcionado una avalancha de datos sobre el virus, algunos estudios han dejado claro que se tardará años en dar sentido al SARS-CoV-2.
Noam Stern-Ginossar y sus colegas del Instituto Weizmann de Israel, por ejemplo, han encontrado pruebas de que el virus fabrica proteínas que los científicos aún no han encontrado.
La Dra. Stern-Ginossar y sus colegas examinaron el ARN del virus en las células infectadas, contabilizando todos los ribosomas que lo leían. Algunos ribosomas se agruparon a lo largo de genes conocidos. Pero otros leían genes que nunca se habían encontrado antes.
Los ribosomas a veces leen sólo una sección del gen de la proteína espiga, por ejemplo. Es de suponer que hacen una mini-espiga, que puede muy bien llevar a cabo algún trabajo esencial para el virus. Un fármaco que lo desactive podría curar el Covid-19.
Pero los científicos no pueden ni siquiera empezar a adivinar estas posibilidades, porque nadie ha visto aún la minipunta en la naturaleza. Y lo mismo ocurrirá con los demás genes nuevos, según ha descubierto el equipo de la Dra. Stern-Ginossar.
«Cada uno de ellos requerirá un trabajo adicional para averiguar lo que hacen», dijo. «La biología lleva su tiempo»
Producido por Jonathan Corum.
Corrección: Una versión anterior de esta historia escribió mal el nombre de una científica. Es Montserrat Bárcena, no Monsterrat.
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