Costo-efectividad de anastrozol, en comparación con tamoxifeno, en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz en Brasil

ARTIGO ORIGINAL

Costo-efectividad de anastrozol, en comparación con tamoxifeno, en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz en Brasil

Custo-efetividad del anastrozol en comparación con el tamoxifeno en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz en Brasil

Marcelo FonsecaI, *; Gabriela T B AraújoII; Everardo D. SaadIII

IMestrado – Gerente Médico y Operacional do Núcleo de Gestão de Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo UNIFESP, São Paulo, SP
IIDiretora administrativa Axia.Bio Consultoria Econômica, São Paulo, SP
IIIMédico y director de Dendrix Ltda, São Paulo, SP

Sumario

Objetivo: El cáncer de mama, un tipo de cáncer líder en muchos países en desarrollo, es el tumor no cutáneo más frecuente en Brasil. La terapia hormonal es el estándar de atención en el tratamiento adyuvante de la enfermedad en etapa temprana, con receptores hormonales positivos, y tanto el tamoxifeno como los inhibidores de la aromatasa de tercera generación son opciones en mujeres posmenopáusicas. La rentabilidad comparativa de las diferentes estrategias de tratamiento es de considerable interés en las sociedades que se enfrentan a recursos limitados.
METODOS: En un intento de comparar la rentabilidad del tratamiento inicial con tamoxifeno o anastrozol, se analizaron los resultados médicos y económicos en una cohorte hipotética de mujeres posmenopáusicas de 64 años, considerando el sistema sanitario brasileño en 2005, la perspectiva primaria del sector privado y un horizonte de por vida. Se utilizaron datos del ensayo ATAC, la modelización de Markov, un panel Delphi modificado y un microcoste (en R$ brasileños) para estimar los costes y la eficacia de las dos estrategias iniciales.
RESULTADOS: El modelo estimó una ganancia de 0,55 años de vida descontados para las pacientes que recibieron anastrozol, en relación con las tratadas con tamoxifeno. Con un coste incremental de 15.141,15 reales, el modelo estimó que el coste-efectividad de anastrozol, en relación con el tamoxifeno, era de 27.326,80 reales. Las simulaciones de Monte Carlo mostraron que aproximadamente el 50% de los casos cayeron por debajo del umbral de R$ 29.229,00 por año de vida ganado, que es recomendado por la Organización Mundial de la Salud para Brasil.
CONCLUSIÓN: Se concluyó que el anastrozol por adelantado es una opción rentable en comparación con el tamoxifeno en el tratamiento adyuvante de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos.

Palabras clave: Inhibidores de la aromatasa. Anastrozol. Neoplasias de mama. Análisis coste-beneficio. Técnica Delphi. Cadenas de Markov. Tamoxifen.

RESUMEN

OBJETIVO: El cáncer de mama, el más común en varios países desarrollados, es el tumor no cutáneo más frecuente en Brasil. La terapia hormonal es el tratamiento adyuvante estándar para los estadios iniciales de la enfermedad con receptores hormonales positivos, y el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa de tercera generación son opciones para las mujeres posmenopáusicas. La comparación de la relación coste-eficacia de los distintos tratamientos es de gran interés en las sociedades con recursos limitados.
METODOS: Para comparar la rentabilidad de los tratamientos con tamoxifeno o anastrozol, se analizaron los resultados médicos y económicos en una cohorte hipotética de mujeres de 64 años, considerando el sistema sanitario brasileño en 2005, desde una perspectiva del sector privado y un horizonte temporal de por vida. Utilizamos datos del Estudio ATAC, un modelo Markov, un panel Delphi modificado y microcostes (en R$ reales) para estimar los costes y la eficacia de las dos estrategias.
RESULTADOS: El modelo estimó una ganancia de 0,55 años de vida descontados para las pacientes que recibieron anastrozol en comparación con las tratadas con tamoxifeno. Con un coste marginal de 15.141,15 reales, el modelo estimó que el coste-efectividad del anastrozol en relación con el tamoxifeno era de 27.326,80 reales. Las simulaciones de Monte Carlo mostraron que aproximadamente el 50% de los casos estaban por debajo del umbral de 29.229 reales por año de vida ganado, que es el recomendado por la Organización Mundial de la Salud para Brasil.
CONCLUSIÓN: se concluye que anastrozol es una opción coste-efectiva en comparación con tamoxifeno en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz en mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales.

Uniterms: Inhibidores de la aromatasa. Anastrozol. Neoplasias mamarias. Evaluación de la relación coste-eficacia. Técnica Delphi. Cadenas de Markov. Tamoxifeno.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama es el tipo de tumor no cutáneo más frecuente en Brasil, donde representa aproximadamente 50.000 nuevos casos cada año1. También es uno de los principales tipos de cáncer en muchos otros países en desarrollo, y se considera un problema de salud pública2. Un informe reciente sugiere que la incidencia del cáncer de mama está disminuyendo en los Estados Unidos3, pero esto es poco probable en los países en desarrollo, donde la adopción de una dieta occidental y el creciente uso de la mamografía favorecen la incidencia o la tasa de detección de esta enfermedad4.

Los tumores de mama expresan receptores hormonales en aproximadamente el 75% de las pacientes diagnosticadas después de la menopausia5,6. Estas mujeres representan aproximadamente tres cuartas partes de las pacientes con cáncer de mama en el momento del diagnóstico7. La terapia hormonal se considera un estándar de atención en el tratamiento adyuvante de la enfermedad en fase temprana en estos casos. Durante casi dos décadas, el antiestrógeno tamoxifeno se ha considerado la terapia hormonal estándar en el tratamiento adyuvante de las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano8. Más recientemente, los inhibidores de la aromatasa de tercera generación, incluidos el anastrozol, el exemestano y el letrozol, han mejorado las tasas de supervivencia libre de enfermedad, en comparación con un tratamiento de 5 años con tamoxifeno9.

El uso por adelantado de anastrozol durante 5 años fue aprobado en EE.UU. en 2002, basándose en los resultados del ensayo Anastrozol, Tamoxifeno, Solo o en Combinación (ATAC)10. En el ensayo ATAC, el anastrozol produjo una supervivencia libre de enfermedad más larga y estadísticamente significativa en comparación con el tamoxifeno o la combinación de ambos agentes. Además, el anastrozol redujo significativamente la incidencia del cáncer de mama contralateral. En una mediana de seguimiento de 68 meses, la reducción del riesgo relativo de recidiva, de un nuevo cáncer de mama primario o de muerte por cualquier causa producida por anastrozol, en comparación con tamoxifeno, fue del 17% en pacientes con tumores con receptores hormonales positivos; en este mismo grupo, la reducción del riesgo relativo de recidiva o de un nuevo cáncer de mama primario fue del 26%11.

Dada la superioridad del tratamiento inicial con un inhibidor de la aromatasa, en comparación con el tamoxifeno10,12, la relación coste-eficacia de estos dos agentes es de interés especialmente en sociedades con recursos limitados. En este estudio, se buscó determinar la rentabilidad del anastrozol, en comparación con el tamoxifeno, en el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama temprano en Brasil. Además, también se realizaron mediciones en términos de años de vida ganados con el uso de anastrozol.

METODOS

Desarrollo del modelo

Se utilizó una cohorte hipotética de mujeres posmenopáusicas de 64 años sometidas a cirugía definitiva para el tratamiento local del cáncer de mama temprano. Se asumió que estas pacientes hipotéticas eran similares a las del ensayo ATAC. El escenario del estudio es el sistema sanitario brasileño en el año 2005, con la perspectiva principal del sector sanitario privado (compañías de seguros, planes de salud, organizaciones de mantenimiento de la salud y cooperativas sanitarias), y con el horizonte de vida considerado. Obtuvimos los datos de la literatura médica, incluyendo el ensayo ATAC10, 11 , los precios oficiales publicados de los medicamentos13, procedimientos14 y suministros hospitalarios15 en Brasil, y las estadísticas nacionales de población16. La información sobre los patrones locales de atención al cáncer de mama, las complicaciones y los costes se obtuvieron mediante un panel Delphi modificado, un método comúnmente utilizado en los estudios farmacoeconómicos17.

Se desarrolló un modelo de Markov que refleja la historia natural del cáncer de mama después de una cirugía local potencialmente curativa. Los modelos de Markov se utilizan para representar las posibles transiciones de los pacientes de un estado de salud discreto a otro en uno de un número finito de estados. Estos modelos son útiles cuando los riesgos son continuos en el tiempo, cuando el momento de los acontecimientos es importante y cuando los acontecimientos pueden ocurrir más de una vez. Los estados de salud utilizados en el modelo fueron (1) vivo y sano, (2) recidiva locorregional o (3) a distancia, (4) experiencia de un acontecimiento adverso debido al tratamiento adyuvante; (5) necesidad de cambiar de tratamiento tras un acontecimiento adverso, (6) muerte por cáncer de mama y (7) muerte por otras causas. El modelo se utilizó para simular dos cohortes de pacientes que iniciaban el tratamiento adyuvante, una que recibía anastrozol (1 mg al día durante los 5 años previstos) y la otra que recibía tamoxifeno (20 mg al día durante los 5 años previstos). Para compensar la incertidumbre de los parámetros del modelo, realizamos diez mil interacciones de Monte Carlo, con variaciones en todos los parámetros.

Estados de salud y costes

El modelo asumió que todas las pacientes recibirían tratamiento adyuvante (anastrozol o tamoxifeno), y que cada año las pacientes transitarían entre los estados de salud previamente descritos. Las pacientes comenzaron en el estado de salud «vivo y bien». El modelo consideraba las posibles transiciones desde este estado a los de recidiva y muerte por otras causas, considerando el cáncer de mama contralateral como recidiva locorregional. El modelo asumió que, tras las recidivas locorregionales o a distancia, ninguna paciente volvería al estado «vivo y sano», dado que algunos estudios sugieren que el resultado de las pacientes no se ve afectado por el tratamiento local de rescate18, y que sólo una minoría de pacientes con recidiva local tras la mastectomía19 o la cirugía conservadora20 tiene una supervivencia prolongada. Las pacientes que murieron durante la simulación no realizaron más transiciones.

Se utilizó el microcosteo para evaluar el uso de recursos y el costo de los distintos estados clínicos (Tabla 1). Los costes se calcularon en reales brasileños (R$, donde 1,00 R$ equivale aproximadamente a 0,40 US$) utilizando una tasa de descuento del 3%, y realizando análisis de sensibilidad para los resultados económicos variando las tasas de descuento del 1,5% al 5%, dada la incertidumbre inherente a los datos clínicos y económicos. Los ratios de coste-efectividad incremental se reportan para el horizonte de vida.

Probabilidades

Las probabilidades de eventos adversos fueron las observadas en el ensayo ATAC11. Las probabilidades de recurrencia se derivaron de la curva de tiempo hasta la recurrencia del ensayo ATAC, con una reducción del 26% en las mujeres con tumores con receptores hormonales positivos que utilizaron anastrozol, en comparación con el tamoxifeno11. El modelo atribuyó probabilidades de recidivas locorregionales y a distancia en cada grupo utilizando los datos del ensayo ATAC, asumiendo un patrón constante a lo largo de la simulación. Dichas probabilidades fueron del 34,16% y 65,83% para las recidivas locorregionales y a distancia, respectivamente, en el grupo de anastrozol, y del 40,11% y 59,89% para las recidivas locorregionales y a distancia, respectivamente, en el grupo de tamoxifeno10. El resultado se simuló en términos de recurrencia después del período de seguimiento del ensayo original, asumiendo que el beneficio del anastrozol adyuvante duraría toda la vida de la paciente. Para lograr tal objetivo, se utilizó una función exponencial ajustada para extrapolar la curva original, como se muestra en la Figura 1.

Tras la recidiva, la probabilidad de muerte se vio influida por el intervalo libre de enfermedad inicial18,19,21,22. Como la recidiva temprana suele presagiar un peor pronóstico, las probabilidades anuales de enfermedad a distancia y de muerte en el modelo fueron mayores en los primeros cinco años, en comparación con los años siguientes. Para la muerte por cáncer de mama, las probabilidades anuales fueron de 0,50 en el primer año, de 0,41 en el segundo, de 0,32 en el tercero, cuarto y quinto, y de 0,22 a partir del sexto año23. Las probabilidades anuales de enfermedad a distancia tras la recidiva local se derivan de la curva presentada por Kamby y Sengelov24. Por último, la probabilidad anual de muerte por otras causas se obtuvo de las estadísticas vitales brasileñas de 200116.

RESULTADOS

Efectividad

Considerando un horizonte de vida, el tratamiento adyuvante con tamoxifeno resultó en 14,39 años de vida ganados con descuento. Con el uso de anastrozol, hubo una ganancia adicional de 0,55 años de vida descontados, resultando en 14,94 años de vida descontados ganados. La tasa de descuento utilizada para las consecuencias fue del 1,5%.

Costes

El coste medio de por vida, descontado al 3%, fue de R$ 47.565,45 para una paciente que recibía anastrozol, y de R$ 32.424,30 para una que recibía tamoxifeno. Para las pacientes que recibieron anastrozol, aproximadamente el 49% del costo se debió al propio medicamento. Por otro lado, para las pacientes que recibieron tamoxifeno, casi el 46% de los gastos se debieron al tratamiento de las recidivas. El modelo predice que estas pacientes gastan un 17% más en el tratamiento de las recidivas, en comparación con las pacientes que reciben anastrozol. Sin embargo, se predice que las pacientes que reciben anastrozol gastan, de media, un 15% más de recursos con la remisión de la enfermedad tras el tratamiento, en comparación con las que reciben tamoxifeno.

Los costes relacionados con los estados de salud «recidiva locorregional», «recidiva a distancia» y «muerte» son mayores en el grupo de pacientes tratadas con tamoxifeno, mientras que el coste durante el estado «vivo y sano» es mayor para anastrozol.

Coste-efectividad

Durante la simulación que involucra el horizonte de vida, considerando la ganancia de 0,55 años de vida descontados para las pacientes que reciben anastrozol en relación a las que reciben tamoxifeno, y con un costo incremental de R$ 15.141,15, el modelo estimó que el costo-efectividad de anastrozol, en relación a tamoxifeno, fue de R$ 27.326,80 (Tabla 2). Se realizaron varios análisis de sensibilidad univariados (datos no mostrados). El modelo fue sensible al coste de la terapia adyuvante y a la probabilidad de interrumpir el tratamiento adyuvante con anastrozol. En cuanto al tamoxifeno, el modelo fue sensible al coste de la enfermedad metastásica, la probabilidad de metástasis y la probabilidad de interrumpir el tratamiento adyuvante con tamoxifeno. La figura 2 muestra las conclusiones de diez mil simulaciones de Monte Carlo para los resultados de coste-eficacia. La línea muestra el umbral de R$ 29.229,00 por año de vida ganado, estando aproximadamente el 50% de las simulaciones por debajo de este umbral.

DISCUSIÓN

La realización de un modelo analítico de decisión que considere el entorno brasileño es, en efecto, necesaria porque los responsables de la toma de decisiones en materia de salud, principalmente los responsables del presupuesto, deben tomar decisiones relativas al reembolso y a la inclusión de determinados medicamentos o intervenciones en los entornos terapéuticos. También es necesario un modelo de análisis de decisiones que tenga en cuenta el escenario brasileño, ya que la transferibilidad de los resultados de coste-efectividad de otros países es todavía una cuestión de investigación, puede ser potencialmente engañosa y dar lugar a un uso ineficiente de los escasos recursos sanitarios. En cambio, es probable que los datos clínicos sean, en su mayor parte, consistentes entre las poblaciones de diferentes países y, por tanto, los resultados clínicos pueden extrapolarse en gran medida a través de las fronteras nacionales25. De hecho, en este modelo se asumió que las mujeres brasileñas con cáncer de mama temprano son similares a las estudiadas en el ensayo ATAC. Una vez más, la evidencia actual sugiere que el efecto del tratamiento y la reducción del riesgo relativo pueden ser más generalizables que los precios, los patrones de la práctica clínica y el uso de recursos26. De hecho, los enfoques que se han utilizado para la transferibilidad aconsejan que, como mínimo, es necesario sustituir los datos de los patrones de práctica por los de cada país, así como los datos de los costes unitarios26. Para identificar los patrones de práctica clínica brasileños y el uso de recursos se realizó un panel Delphi modificado con especialistas brasileños, y los resultados se utilizaron en el proceso de microcostes.

A la vista de los últimos resultados del ATAC27, se puede afirmar que hasta el mes 108 este modelo fue capaz de predecir adecuadamente el patrón de supervivencia libre de enfermedad en esta población simulada. Esto puede observarse comparando la diferencia porcentual absoluta entre las pacientes con tamoxifeno y anastrozol que tienen enfermedad recurrente en el mes 108 en el ensayo ATAC y en este modelo: 4,1%27 y 4,0%, respectivamente. Además, la incertidumbre que rodea a los datos clínicos y económicos se evaluó en este estudio mediante un análisis de sensibilidad probabilístico (simulación de Monte Carlo).

En muchos países desarrollados se han definido umbrales de coste-efectividad aceptables para la planificación de políticas sanitarias. Sin embargo, no existe tal definición en Brasil, un país en vías de desarrollo que se enfrenta a recursos sanitarios limitados. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha sugerido como umbral de coste-efectividad aceptable aquel que es inferior a tres veces el producto interior bruto (PIB) per cápita28. En Brasil, donde el PIB per cápita anual es actualmente de 9.743,00 R$29, una intervención con un coste-efectividad de hasta 29.229,00 R$ puede, por tanto, considerarse rentable según los estándares de la OMS. Este modelo estimó que el costo-efectividad a lo largo de la vida del tratamiento adyuvante con anastrozol, en comparación con el tamoxifeno, es de R$ 27.326,80, cuando se considera una paciente posmenopáusica de 64 años con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos.

Se han publicado varios otros modelos de costo-efectividad para la comparación entre el tratamiento adyuvante con anastrozol o tamoxifeno. Hillner llevó a cabo un modelo de simulación por ordenador que evaluaba los resultados de mujeres de 64 años con cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos tratadas con anastrozol o tamoxifeno adyuvante durante 5 años, utilizando los datos del ensayo ATAC30. Su modelo predijo que el anastrozol adyuvante daría lugar a mejoras en la supervivencia libre de enfermedad de 2,9 y 5,3 meses después de 12 y 20 años, respectivamente. En cuanto a la supervivencia global, dichas mejoras serían de 0,9 meses y 2,0 meses, respectivamente, lo que daría lugar a un coste-efectividad incremental inferior a 100.000 reales por año de vida después de 12 años. Además, la inclusión de ponderaciones de calidad de vida para los resultados no mortales favoreció modestamente al anastrozol a corto plazo; sin embargo, a largo plazo, un mayor riesgo de fractura de cadera por el uso de anastrozol reduciría dicho beneficio. Llegaron a la conclusión de que, desde el punto de vista de la sociedad, la mujer media experimentará un beneficio global a lo largo de su vida por el uso adyuvante de anastrozol, con un coste incremental de este beneficio cercano al límite superior del rango de costes incrementales aceptado arbitrariamente en Norteamérica31. Un segundo análisis realizado en Estados Unidos, en nombre del Grupo de Trialistas ATAC, concluyó que el anastrozol por adelantado es una alternativa rentable al tamoxifeno para el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores de estrógenos positivos32.

Rochhi y Verma llevaron a cabo un análisis económico comparando anastrozol y tamoxifeno en el tratamiento adyuvante de pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales y cáncer de mama precoz, utilizando la paciente típica del ensayo ATAC en un horizonte de vida y la perspectiva de la sanidad pública canadiense33. En ese estudio, la utilización de recursos se extrajo de Statistics Canada, complementada por un panel de expertos. Según su modelo, las pacientes tratadas con anastrozol incurrieron en costes de tratamiento adicionales, en comparación con las pacientes que recibieron tamoxifeno, pero estos costes se vieron parcialmente compensados por la reducción de las recidivas del cáncer de mama. Se proyectó que las pacientes tratadas con anastrozol experimentaban reducciones absolutas del 5,6% en el riesgo de primera recidiva de cáncer de mama y del 2,8% en el riesgo de muerte por cáncer de mama. Esto se corresponde con 30.000 dólares canadienses por año de vida ganado y 28.000 dólares canadienses por año de vida ajustado a la calidad ganado. Los autores concluyeron que el tratamiento con anastrozol es eficaz y rentable como terapia adyuvante inicial en esta población de pacientes, en comparación con el tamoxifeno.

Otros estudios han evaluado el impacto económico del tratamiento adyuvante con anastrozol, en comparación con el tamoxifeno, en diferentes escenarios sanitarios. El anastrozol se consideró rentable a largo plazo en Eslovenia34 y Bélgica35 teniendo en cuenta las perspectivas del proveedor de asistencia sanitaria y del sistema sanitario, respectivamente. Además, un segundo estudio realizado en Canadá utilizando la perspectiva del pagador directo concluyó que el tratamiento inicial con anastrozol es una alternativa rentable a 5 años de tamoxifeno36. Asimismo, basándose en los resultados del ATAC, y desde la perspectiva del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido, Mansel et al. han demostrado recientemente que el coste-efectividad incremental estimado del anastrozol en comparación con el tamoxifeno era de 17.656 libras esterlinas por QALY ganado. En este estudio se consideraron situaciones clínicas similares a las de los estudios mencionados anteriormente, con una probabilidad superior al 90% de que la rentabilidad del anastrozol fuera inferior a 30.000 libras por AVAC ganado (el umbral del Reino Unido). Los resultados de ese estudio fueron robustos para todos los parámetros probados en el análisis de sensibilidad37.

La rentabilidad del tratamiento del cáncer varía claramente a lo largo del espectro epidemiológico y económico globalmente diverso38. A pesar de que las nuevas terapias suelen ser más caras que las alternativas existentes, sus precios tienden a disminuir a lo largo de los años. Además, la disponibilidad de medicamentos genéricos puede reducir aún más los costes del tratamiento. Los modelos como el utilizado en este estudio son bastante sensibles a los aumentos del precio de los medicamentos30. Como corolario de esto, las disminuciones en la relación de precios entre el anastrozol y el tamoxifeno probablemente disminuirán la rentabilidad incremental del anastrozol. Además, la rentabilidad de cualquier tratamiento contra el cáncer variará en función de la esperanza de vida de las pacientes. En Brasil, la esperanza de vida de las mujeres de 64 años es actualmente de 19,3 años39.

CONCLUSIÓN

Dada la superioridad clínica del anastrozol sobre el tamoxifeno10,11,27, y la aceptable relación coste-eficacia incremental de esta estrategia -mostrada en varios estudios30, 32-35 y confirmada en éste-, nuestro análisis sugiere que el tratamiento inicial con anastrozol durante 5 años puede ser la estrategia adyuvante preferida para las mujeres brasileñas posmenopáusicas con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos.

APOYO FINANCIERO:

AstraZeneca do Brasil

Conflicto de intereses: ninguno

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