Cloruro de vinilo

Cloruro de vinilo

El cloruro de vinilo (VC) (monocloroetileno) es un gas incoloro con un olor dulce y suave. La exposición laboral al VC se ha asociado con enfermedades hepáticas tanto malignas como benignas. Sin embargo, el reconocimiento del hemangiosarcoma relacionado con el VC es quizás el evento centinela más importante en la hepatología ocupacional. Este informe inicial se produjo en 1974, cuando Creech y Johnson describieron la aparición del inusual tumor hepático hemangiosarcoma en tres trabajadores de una única planta química de B.F. Goodrich en Louisville, Kentucky.9 Sin embargo, el CV sigue siendo un hepatotóxico relevante, y los datos emergentes sugieren que este problema podría representar algo más que una curiosidad histórica. La producción de CV se estimó recientemente en 27 millones de toneladas métricas anuales, valoradas en 19.000 millones de dólares estadounidenses. El CV se polimeriza con mayor frecuencia en el omnipresente plástico policloruro de vinilo (PVC). Hasta la fecha, más de 80.000 trabajadores químicos estadounidenses han estado expuestos al VC. Además de su uso en el PVC, el VC se utiliza actualmente para sintetizar disolventes clorados. Antes de que fuera prohibido por la Comisión de Seguridad de los Productos de Consumo, el VC se utilizaba como propulsor en aerosol en productos de consumo doméstico, como la laca para el pelo, desde aproximadamente 1962 hasta 1974.10 Además, el VC se ha identificado como un producto de degradación de los disolventes, y está presente en los lixiviados de los vertederos, donde puede poner en riesgo a las poblaciones circundantes. La exposición suele producirse por vía dérmica y por inhalación.

El VC está clasificado como carcinógeno humano de clase 1 (definido) por la IARC. De las enfermedades hepáticas malignas asociadas a la exposición al CV, se ha descrito clásicamente el hemangiosarcoma (Fig. 27-1), un tumor vascular que se cree que se origina en las células endoteliales sinusoidales (SEC).

Sin embargo, el carcinoma hepatocelular se ha convertido en una preocupación más reciente.6 Es importante destacar que el etanol parece ser un factor de riesgo fuertemente sinérgico tanto para la cirrosis como para el carcinoma hepatocelular en trabajadores altamente expuestos al CV.6 Aunque el hemangiosarcoma puede producirse espontáneamente con cierta frecuencia en otras especies de mamíferos, es excepcionalmente raro en los seres humanos.11 Hasta la fecha, el hemangiosarcoma hepático se ha desarrollado en 25 trabajadores de B.F. Goodrich de la planta de Louisville, y éste es probablemente el mayor grupo de un solo sitio en todo el mundo.12 Todos los casos de Louisville hasta la fecha proceden de un grupo de aproximadamente 100 trabajadores químicos altamente expuestos y ayudantes que entraron y limpiaron manualmente los recipientes de reactores por lotes de PVC (polis o autoclaves). Estos trabajadores estuvieron expuestos a concentraciones excepcionalmente altas de VC y a concentraciones menores de aproximadamente otras 30 sustancias químicas. Estas exposiciones al VC pueden haber sido superiores a 1.000 ppm y se produjeron durante el raspado y desmenuzado manual de las resinas de las paredes del reactor desde el inicio de las operaciones de la planta en 1942 hasta la aplicación del límite moderno de exposición al VC ponderado en el tiempo de 1 ppm en 1975. Es importante destacar que el hemangiosarcoma hepático sólo se produjo en trabajadores con una alta exposición acumulada al CV. Aunque el cáncer no se desarrolló en la mayoría de los trabajadores más expuestos, su riesgo sigue siendo alto debido a un largo periodo de latencia. En la experiencia de Louisville, el hemangiosarcoma se diagnosticó en una media de 30,7 ± 12,2 años después de la primera exposición al CV.12 Grandes estudios epidemiológicos de más de 10.000 trabajadores norteamericanos y 12.000 europeos del CV han confirmado un exceso de mortalidad por hemangiosarcoma en los trabajadores del CV.13,14 De acuerdo con los datos de Louisville, la duración de la exposición, la exposición acumulada y el empleo como limpiador de autoclaves fueron factores de riesgo de mortalidad por hemangiosarcoma. Con exposiciones acumuladas inferiores a 1.500 ppm/año, la mortalidad por hemangiosarcoma se acercó a la de toda la cohorte, demostrando de nuevo la dependencia de la dosis de este cáncer.14 Recientemente, una serie de casos documentó la aparición de hemangiosarcoma hepático en un peluquero y cosmetólogo con exposiciones al VC relacionadas con la laca para el cabello superiores a 1.000 ppm.10 El hemangiosarcoma se produjo en estos peluqueros tras un prolongado período de latencia de más de 30 años, lo que coincide con los casos de trabajadores químicos.

El hemangiosarcoma hepático en trabajadores del CV sigue siendo un dilema diagnóstico. Las enzimas hepáticas son insensibles para el diagnóstico del hemangiosarcoma, e incluso las modernas técnicas de imagen transversal, como la resonancia magnética, no distinguen de forma fiable el hemangioma cavernoso (benigno) del hemangiosarcoma (maligno), a menos que se haya producido una metástasis (Fig. 27-2). Se han producido hemorragias mortales tras la biopsia de un hemangiosarcoma inducido por la CV, similares a los casos de hemangioma cavernoso hepático esporádico. Una vez hecho el diagnóstico, no hay terapias eficaces estandarizadas para este tumor, que ha sido uniformemente mortal en la experiencia de Louisville. Excluyendo a un sujeto que tuvo una supervivencia prolongada tras la resección, la supervivencia media fue de 1,24 años tras el diagnóstico.12 Otros autores también han informado de una supervivencia prolongada tras la resección quirúrgica completa en algunos casos tempranos.15 Es importante destacar que, debido a la elevada tasa de recurrencia temprana, el trasplante de hígado está contraindicado en pacientes con hemangiosarcoma hepático.16 La quimioterapia con regímenes basados en la doxorrubicina ha tenido un éxito limitado en el tratamiento de la enfermedad avanzada.17

El modo de acción del hemangiosarcoma relacionado con el CV se ha atribuido a la genotoxicidad de varios metabolitos del CV. El VC se metaboliza de forma sorprendentemente similar al etanol. En concentraciones de hasta aproximadamente 220 ppm, el VC es metabolizado por el CYP2E1 al epóxido genotóxico altamente reactivo óxido de cloroetileno. Los polimorfismos del CYP2E1 se asociaron con la fibrosis en trabajadores del CV de Taiwán y posiblemente con el hemangiosarcoma en la planta de Louisville.7 El óxido de cloroetileno se convierte espontánea o enzimáticamente en cloroacetaldehído. Otras afecciones hepáticas, como la hepatitis vírica, la aflatoxina y el etanol, pueden potenciar las enfermedades hepáticas malignas -y posiblemente benignas- relacionadas con el CV.6,18

El informe inicial del hemangiosarcoma relacionado con el CV desencadenó el rápido desarrollo de la vigilancia médica por parte de la planta química en asociación con la Universidad de Louisville y varias agencias gubernamentales. Es importante destacar que en 1975 la OSHA implementó un límite de exposición al CV ponderado en el tiempo de 1 ppm y ordenó la vigilancia médica de los trabajadores del CV. Aunque esto ha eliminado prácticamente el desarrollo de hemangiosarcoma en los empleados contratados después de 1975, todavía se producen algunos casos de hemangiosarcoma relacionados con el CV en la población de trabajadores del CV contratados antes de 1975. Es potencialmente importante señalar que, en la experiencia de Louisville, las enzimas hepáticas rutinarias solían ser normales en el momento del diagnóstico del hemangiosarcoma, y el desarrollo de biomarcadores serológicos está en curso.12

Múltiples lesiones hepáticas benignas se han asociado con la exposición laboral al CV. El CV o sus metabolitos parecen ser tóxicos para las SEC, y se cree que las SEC son las células progenitoras del hemangiosarcoma. La dilatación sinusoidal, que va desde la hepatitis leve hasta la peliosis, es un hallazgo relativamente común en los trabajadores del CV. También se han observado múltiples cambios en los hepatocitos, como focos de hepatocitos agrandados con mayor cantidad de citoplasma y núcleos grandes e hipercromáticos. Estos cambios se describieron como hiperplasia hepatocítica focal (HF).19 Cuando estos cambios en los hepatocitos se observaron en asociación con cambios sinusoidales, se utilizó históricamente el término hiperplasia mixta focal (HMF).19 Sin embargo, cada vez está más claro que la esteatohepatitis puede ser la lesión hepática benigna más característica en los trabajadores de la CV. Ya en 1975 se reconoció que los «cambios grasos» similares a los observados en la enfermedad hepática alcohólica estaban presentes en aproximadamente la mitad de las muestras de biopsia de los trabajadores químicos con alta exposición acumulada.20 De hecho, en su último artículo sobre la FHH y la FMH, Hans Popper señaló que la FHH y la FMH a menudo estaban ocultas por «infiltración grasa y/o enfermedad crónica (hepatitis/granuloma)».19 Nuestro grupo se interesó por este tema tras la publicación de un informe que documentaba la esteatohepatitis no alcohólica en trabajadores petroquímicos brasileños delgados expuestos a una multitud de sustancias químicas, incluido el CV.21 Posteriormente, se revisaron 25 biopsias hepáticas de la planta de Louisville y se reveló una prevalencia del 80% de esteatohepatitis probada por biopsia en trabajadores altamente expuestos al CV (Fig. 27-3).2 Posteriormente, acuñamos el término esteatohepatitis asociada a tóxicos (TASH) para describir esta afección, que se producía en ausencia de obesidad o consumo de alcohol. La fibrosis estaba presente en el 55% de los casos de EATS. Sorprendentemente, los niveles de transaminasas séricas eran normales en la mayoría de los casos. El TASH se asoció con la resistencia a la insulina, la reducción de los niveles de adiponectina sérica, la marcada elevación de las citoquinas proinflamatorias y la reducción de los antioxidantes séricos. Aunque estos casos son de interés histórico, varios estudios ecográficos publicados en la última década han observado una alta incidencia de hepatomegalia, esteatosis y fibrosis en los trabajadores de la CV de hoy en día.22,23 Lamentablemente, estos estudios no fueron controlados y no se proporcionó confirmación histológica. Evidentemente, es necesario realizar más trabajos para determinar si el TASH sigue siendo un problema para los trabajadores modernos de la CV con menor exposición laboral.