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A grandes rasgos, el sexo puede considerarse en términos de tres categorías: sexo genotípico, sexo fenotípico y género. El sexo genotípico se refiere específicamente a los dos cromosomas sexuales de un individuo. La mayoría de las personas tienen dos cromosomas X (genotípico femenino) o un cromosoma X y un cromosoma Y (genotípico masculino). El sexo fenotípico se refiere al sexo de un individuo determinado por sus genitales internos y externos, la expresión de los caracteres sexuales secundarios y el comportamiento. Si todo transcurre según lo previsto durante el desarrollo (recuadro A), el genotipo XX da lugar a una persona con ovarios, oviductos, útero, cuello uterino, clítoris, labios y vagina, es decir, un fenotipo femenino. Del mismo modo, el genotipo XY da lugar a una persona con testículos, epidídimo, conductos deferentes, vesículas seminales, pene y escroto, es decir, un macho fenotípico. El género se refiere más ampliamente a la percepción subjetiva de un individuo sobre su sexo y su orientación sexual, y por lo tanto es más difícil de definir que el sexo genotípico o fenotípico. En general, la identidad de género implica una autoevaluación según los rasgos más frecuentemente asociados a uno u otro sexo (denominados rasgos de género), y éstos pueden estar influidos en cierta medida por las normas culturales. La orientación sexual también implica una autoevaluación en el contexto de la cultura. Para entender la neurobiología del sexo, es útil pensar que el sexo genotípico es en gran medida inmutable, el sexo fenotípico es modificable (por procesos de desarrollo, tratamiento hormonal y/o cirugía), y el género es una construcción más compleja que se determina tanto cultural como biológicamente.

Caja A

El desarrollo de los fenotipos masculino y femenino.

Claramente, entonces, el sexo genotípico, el sexo fenotípico y el género no siempre están alineados. Las variaciones en la alineación pueden ser menores, o pueden desafiar las definiciones habituales de femenino y masculino y conducir a conflictos psicosociales y disfunciones sexuales (ver Cuadro B). Las variaciones genéticas incluyen individuos que son XO (síndrome de Turner), XXY (síndrome de Klinefelter) o XYY. Cada uno de estos genotipos tiene su propio fenotipo particular. Otras variaciones genéticas surgen de mutaciones en los genes que codifican los receptores hormonales o las propias hormonas. Por ejemplo, un trastorno metabólico que provoca la hiperactividad de las glándulas suprarrenales durante la maduración, denominado hiperplasia suprarrenal congénita (HSC), provoca niveles anormalmente altos de andrógenos circulantes y, por tanto, junto con un grave desequilibrio salino, un fenotipo sexual ambiguo. Además de tener un clítoris grande y los labios fusionados al nacer, las mujeres con HAC suelen mostrar un comportamiento «marimacho» cuando son niñas y tienden a establecer relaciones homosexuales cuando son adultas. Los altos niveles de andrógenos circulantes procedentes de las glándulas suprarrenales pueden hacer que los circuitos cerebrales con dimorfismo sexual tengan una organización más masculina que femenina, lo que lleva a un juego más agresivo y a la eventual elección de una pareja sexual femenina.

Caja B

El caso de John/Joan.

Un ejemplo de mutación en un gen responsable de los receptores hormonales es el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS), también llamado feminización testicular. La deficiencia de receptores conduce al desarrollo de los genitales internos de un varón y los externos de una mujer en un individuo que es genotípicamente XY. Por lo tanto, las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos parecen mujeres y se autoidentifican como tales, aunque tengan un cromosoma Y. Como generalmente no son conscientes de su condición hasta la pubertad, cuando no menstrúan, se ven a sí mismas y son experimentadas por los demás como mujeres. Así, su identidad de género coincide con el fenotipo sexual externo, pero no con el genotipo. Aunque este síndrome es relativamente infrecuente (aproximadamente 1 de cada 4.000 nacimientos), hay algunos ejemplos conocidos de personas que se cree o se sabe que han tenido AIS (por ejemplo, Juana de Arco y Wallis Simpson, la mujer por la que el rey Eduardo de Inglaterra renunció a su trono).

Otra variación en la alineación del genotipo, el fenotipo y el género son los varones genotípicos que son mujeres fenotípicas al principio de la vida, pero cuyo fenotipo sexual cambia en la pubertad. Cuando son bebés y niños, estos individuos son fenotípicamente femeninos porque carecen de una enzima, la 5-α-reductasa, que promueve el desarrollo temprano de los genitales masculinos (ver Cuadro A). Estos niños tienen unos genitales algo ambiguos, pero generalmente de apariencia femenina (tienen labios con un clítoris agrandado y testículos no descendidos). Por ello, suelen ser criados como mujeres. Sin embargo, en la pubertad, cuando la secreción testicular de andrógenos es elevada, el clítoris se convierte en un pene y los testículos descienden, convirtiendo a estos individuos en machos fenotípicos. En la República Dominicana y Haití, donde este síndrome congénito se ha estudiado a fondo en un pedigrí particular, la condición se conoce coloquialmente como «testículos a los doce». Estos individuos suelen mostrar un comportamiento de género masculino en la pubertad, y la mayoría acaba viviendo como varones.

El término utilizado para describir todas estas variaciones es «intersexualidad». En conjunto, estos individuos representan aproximadamente el 1-2% de todos los nacidos vivos. Además de las categorías más claramente definidas del síndrome de Klinefelter, el síndrome de Turner, el CAH, el AIS y la deficiencia de 5-α-reductasa, las permutaciones y combinaciones sutiles de genes, hormonas y entorno dan lugar a un gran número de posibilidades biológicas y de comportamiento. En todas estas permutaciones y combinaciones, los circuitos cerebrales pertinentes establecidos en una fase temprana del desarrollo suelen determinar el comportamiento y la identidad sexual (Cuadro B).