Atropina más difenoxilato

LOPERAMIDA

Los consumidores pueden adquirir una amplia variedad de agentes para atenuar la diarrea, incluyendo, atapulgita, policarbofilo, subsalicilato de bismuto, caolín y pectina, loperamida y difenoxilato más atropina. El difenoxilato más atropina tiene una reputación bien fundada de causar graves intoxicaciones en pacientes pediátricos, pero todavía no está disponible sin receta en muchos países, incluido Estados Unidos (véase el capítulo 9).

La loperamida, un antidiarreico de venta libre, está disponible en todo el mundo y se vende bajo varios nombres comerciales, por ejemplo Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl®, etc. Está disponible en cápsulas de 2 mg, en cápsulas de 2 mg y en líquido con sabor a cereza (1 mg/5 ml). La loperamida está indicada actualmente en Estados Unidos para el control de los síntomas asociados a la diarrea aguda inespecífica; sin embargo, también se ha utilizado para el control de los síntomas durante la diarrea crónica secundaria a la enfermedad inflamatoria intestinal y a la cirugía gástrica.

La loperamida tiene una serie de ventajas en comparación con los antidiarreicos convencionales. Los ensayos clínicos controlados en adultos han demostrado que la loperamida tiene un inicio de efecto más rápido, una duración de acción más prolongada y proporciona un control de las heces superior en comparación con el difenoxilato, la attupulgita, el subsalicilato de bismuto, el clioquinol y el caolín. Aunque la loperamida es de 2 a 3 veces más potente que el difenoxilato, miligramo por miligramo, no tiene efectos opiáceos aparentes en el sistema nervioso central de los pacientes adultos y, en consecuencia, tiene un menor potencial de abuso psicológico que el difenoxilato. La loperamida rara vez produce efectos secundarios y los que se producen suelen ser menores (erupciones cutáneas, molestias gastrointestinales que pueden haber sido causadas por la enfermedad preexistente). Por último, muchos pacientes prefieren la loperamida porque puede tomarse en dosis de una o dos veces al día y está convenientemente envasada.

La loperamida es un congénere de la meperidina. Actúa potenciando la contracción del músculo circular del yeyuno a través de los receptores opioides, inhibiendo así la actividad peristáltica. También puede tener actividad antisecretoria y puede interactuar directamente con los nervios colinérgicos y no colinérgicos que recubren la pared gastrointestinal.

La dosis recomendada para adultos es de 4 mg seguidos de 2 mg después de cada deposición no formada, sin exceder de 16 mg al día. Los regímenes de dosificación aprobados en la población pediátrica han variado de un país a otro. En Estados Unidos no se recomienda la loperamida en niños menores de dos años, mientras que en el Reino Unido no está aprobado su uso en niños menores de 4 años. En los países en desarrollo, el límite de edad inferior se reduce a un año. Normalmente, los pacientes pediátricos reciben una dosis de entre 0,08 y 0,24 mg/kg/día dividida en dos o tres dosis.

En dosis terapéuticas es probable que sólo una pequeña parte de la loperamida se absorba sistémicamente. Los estudios de radiomarcación en ratas muestran que la mayor parte del fármaco se une a la luz intestinal (85%), presumiblemente a los receptores opioides . En los seres humanos, los niveles plasmáticos máximos se producen a las cuatro horas de la ingesta y sólo representan el 0,3% de la dosis administrada. La pequeña cantidad de droga que se absorbe está casi completamente unida a las proteínas plasmáticas (97%). Además, existe un importante metabolismo de primer paso del fármaco libre a un conjugado glucurónido. La mayor parte del fármaco eliminado se recupera en las heces (40%) y en la orina (10%). La vida media de eliminación oscila entre 7 y 15 horas. Durante una sobredosis de loperamida es probable que la fase de absorción se prolongue debido a la disminución de la actividad peristáltica.

Aunque la loperamida se ha utilizado con éxito en la población pediátrica , cada vez hay más pruebas que apoyan una mayor susceptibilidad a la toxicidad de la loperamida en niños menores de tres años. Se han observado intoxicaciones por loperamida tras el uso agudo y crónico del fármaco.

Se han publicado al menos nueve informes en la literatura médica sobre intoxicaciones pediátricas por loperamida en una población total de treinta niños. Todos los casos han afectado a niños menores de cuatro años. Dos tercios de las intoxicaciones se debieron al mal uso terapéutico de la loperamida de venta libre por parte de los padres, especialmente en los países en desarrollo. El resto de las intoxicaciones se debieron a la loperamida de prescripción.

La intoxicación pediátrica por loperamida se ha producido tanto por dosis agudas como crónicas. Una dosis única de 0,045 mg/kg de loperamida produjo un íleo paralítico en un niño de un año que duró siete días. A una niña de 15 meses se le administró una única dosis de 0,125 mg/kg de loperamida para el tratamiento de la diarrea secundaria al estrés provocado por las quemaduras en el 35% de su cuerpo. Se desplomó, se puso bradipneica, pálida y no respondió a los 50 minutos de la administración de la dosis . La paciente fue reanimada y se le administró naloxona y se recuperó en las siguientes 24 horas. La hipoalbuminemia, el deterioro leve de la función hepática y el daño previo a la pared intestinal pueden haber aumentado la biodisponibilidad de la loperamida en este paciente. En otro paciente de 4 meses sin estas condiciones médicas previas, una dosis única de 2 mg/kg produjo coma, bradipnea, miosis, rigidez muscular y color ceniciento varias horas después de la administración de la dosis. Este paciente también fue tratado con múltiples dosis de naloxona y se recuperó en las siguientes 24 horas.

También se ha asociado una toxicidad significativa con la dosificación crónica de loperamida en niños menores de cuatro años. La mayoría de los pacientes desarrollaron depresión del sistema nervioso central, bradipnea, miosis cuando se administraron dosis de 0,2 mg/kg/día o superiores . Por lo general, el fármaco se administraba cada cuatro u ocho horas para el tratamiento de la diarrea del niño pequeño en pacientes sin historia previa de alteración hepática. Los pacientes se volvían progresivamente más obtusos en la segunda y tercera dosis y se recuperaban gradualmente con cuidados de apoyo durante los 3 o 4 días siguientes. La dosis crónica más pequeña que produjo una toxicidad notable fue de 0,1-0,12 m/kg/día. En esta serie, un niño de 23 meses y dos de 34 meses desarrollaron irritabilidad, somnolencia, cambios de personalidad y un «comportamiento inaceptable» en los días 3-5 de la terapia. Los síntomas remitieron a las 48 horas de suspender la loperamida. La mayor dosis tolerada correspondió a un niño con síndrome de intestino corto al que se le aumentó gradualmente de 6 mg/día de loperamida a las 6 semanas de edad a 18 mg/día a los 4 meses de edad. Al paciente se le administraron 18 mg/día (4 mg/kg/día) durante una semana cuando desarrolló una mala perfusión periférica, miosis, hipotermia y sufrió una convulsión generalizada. Se recuperó completamente con cuidados de apoyo.

La muerte de seis niños pakistaníes se ha atribuido al mal uso terapéutico de la loperamida por parte del público. Se trata de la mayor serie comunicada hasta la fecha y comprende 19 niños con edades comprendidas entre 1,5 y 6,5 meses, más un niño de 2 años. Todos los pacientes presentaban distensión abdominal e íleo paralítico y habían sido dosificados con 0,4-2 mg/día. La desnutrición puede haber aumentado la susceptibilidad a la toxicidad de la loperamida en esta población al aumentar la biodisponibilidad del fármaco.

Sólo se ha notificado un caso de sobredosis de loperamida en adultos y es poco probable que la loperamida haya desempeñado un papel importante en el curso clínico de este paciente. El caso involucró a una mujer de 28 años que ingirió 20 mg de loperamida, 3800 mg de acetato de flecainida, 50 mg de diazepam y 100 g de etanol. Desarrolló una taquicardia ventricular polimorfa aproximadamente dos horas después de la ingestión. Tuvo intervalos de tiempo electrocardiográficos prolongados que disminuyeron con la normalización de las concentraciones séricas de flecainida.

De estos informes se desprende que la loperamida puede producir una toxicidad significativa (depresión respiratoria) en dosis únicas tan bajas como 0.1 mg/kg y en dosis crónicas de 0,1 mg/kg/día o superiores en niños menores de cuatro años.

Debe sospecharse una intoxicación por loperamida en cualquier paciente que presente miosis, depresión del sistema nervioso central incluyendo bradipnea, y/o íleo paralítico. No se dispone fácilmente de análisis de loperamida en suero y orina, por lo que el diagnóstico suele depender de la impresión clínica, los antecedentes y la reversión de los síntomas con naloxona.

El tratamiento de la intoxicación por loperamida consiste inicialmente en estabilizar las constantes vitales del paciente. Esto puede lograrse proporcionando asistencia respiratoria o revirtiendo la depresión respiratoria con naloxona (niños: 0,01-0,1 mg/kg iv; adultos: 0,4-1 mg iv). Dado que la loperamida tiene una duración de acción más larga que la naloxona, puede ser necesaria una dosificación intermitente. No se han utilizado infusiones continuas de naloxona con sobredosis de loperamida, pero sería digno de consideración. Los antagonistas opiáceos de acción más prolongada, como el nalmefeno, también pueden ser beneficiosos una vez que haya más experiencia con ellos y estén disponibles.

Una vez que el paciente esté estabilizado deben administrarse dosis únicas de carbón activado para evitar una mayor absorción de loperamida. En caso de grandes ingestas recientes también puede estar indicado el lavado con una sonda orogástrica de gran calibre. Las pequeñas ingestas recientes (0,05 mg/kg) pueden tratarse en casa con jarabe de ipecacuana y un seguimiento estrecho. Los esfuerzos para mejorar la eliminación de loperamida mediante técnicas invasivas como la diálisis, la hemoperfusión y la diuresis forzada no serán útiles, ya que la mayor parte del fármaco que se absorbe está altamente ligado a las proteínas. Tampoco se recomienda la mejora de la loperamida mediante estrategias no invasivas (dosis múltiples de carbón vegetal), ya que no hay pruebas de que la loperamida se recicle por vía enterohepática o enteroentérica en los seres humanos y porque existe una alta probabilidad de que las dosis múltiples de carbón vegetal en este entorno puedan causar impactación.